Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения замещенных пирролов общей формулы I
н
R °ГЫГ° 23SU
Т.
Ч
CH2R,
где Ri - водород или низший алкил, который может быть замещен гидроксильной группой;.
R2 и Ra - независимо водород, галоген, низший алкил, низшая алкилтиогруппа или аминогруппа; R4 - водород или метил; R - фенил при условии, что Ri,R2,R3 и R-i - водород. или метил, или линейную метиленовую цепочку -(СН2)п-Х, в которой п принимает значения 2-6; X - водород, гидроксильная группа, азидогруппа, галоген, аминокарбо- нильная группа, карбоксильная группа, ни- зшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкилсульфонилоксигруппа, цианогруппа, и зотиоцманато труп па, 1 -пиридин иевая группа, амидиногруппа, низшая алкилсуль- финйльная группа, низшая алкилсульфо- пильная Tpyrtna, мёр каптогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом, ок- синизшим алкилом, низшей алкилкарбо- нильной группой, имидазол-2-ильной группой, имидазолин-2-ильной группой, 1- метилтетразол-5-ильной группой, пиридин- 1 -оксид-2-ильной группой или амидиногруппой, или означает аминогруппу, которая может быть замещена до трех раз низшим алкилом или однократно заме- щена низшей аминоалкильной группой, нитропиридин-2-ильной группой, пирими- дин-2-ильной группой, фенилсульфогруп- пой, низшей ал килсульфогруппой, фенилкарбонильной группой, имидазол-1- илкарбонильной группой, низшей алкилкар- бонильной группой, аминокарбонильной группой, амидиногруппой, (4-безилоксифе- нил)иминокарбонильной группой, (4-окси- фенил)иминокарбонильной группой, аминонитрриминокарбонильной группой, аминотиокарбонильной группой, аминоци- аниминокарбонильной группой, метилами- ноцианиминокарбонильной группой, диметиламиноцианиминокарбонильной группой, метйлтиоцианиминокарбониль- ной группой, 1-амино-2-нитровинильной группой или 1-метилтио-2-нитровинильной группой, а также их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают способ- ностью ингибировать протеин-киназу и могут быть использованы в медицине.
Известно использование 3,4-бис(3-ин- долил)-1Н-пиррол-2,5-диона (1) для ингиби- рования протеин-кин.азы, однако, активность его недостаточна высока.
Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений I, который заключается в том, что
an,
OJ
4Ri
где R,Ri,R2,R3 и R принимают указанные значения, а X в составе R - водород, гидроксильная группа, карбоксильная группа, азидогруппа, алкоксикарбонильная группа
5 10 15 20 25 30 35 40
45
50
55
или (трет.-бутилоксикарбонил)алкиламиног.руппа, обрабатывают аммиаком под давлением в среде диметилформамид-вода или гексаметилдисалазаном и метанолом в толуоле или хлороформе, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли или, при необходимости, проводят функциональное модифицирование заместителя X в пределах указанных значений и при условии, что RI не содержит гидроксигруппы, а R2 и Рз не аминогруппа, путем алкилирова- ния карбоксильной группы, восстановления азидогруппы, сульфрнилирования гидроксигруппы или ее обмена на галоид, пириди- ний или на аминоалкиламиногруппу с выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей, или, при необходимости, дальнейшим модифицированием заместителя X в пределах вышеуказанных значений путем, обмена сульфонилоксигруппы на диалкиламиног- руппу, триалкиламмониевую группу, циа- ногруппу, имидазол-2-илтиогруппу, 1-метилтетразол-5-илтиогруппу, пиридин-1- оксид-2-илтиогруппу, амидинтиогруппу, ал- килтиогруппу или ацйлтиогруппу, или путем ацилирования аминогруппы, сульфонилиро- вания аминогруппы, или путем превращения ее .в изотиоцианатогруппу, или путём замещения атома водорода аминогруппы амидиногруппой, аминонитроиминокарбо- нильной группой, 1-метилтио-2-нитрови- нильной группой, нитропиридин-2-ильной группой, пирймидин-2-ильной группой, (4- бензилоксифенил)иминокарбонильной группой или метилтиоцианимйногруппой с выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей, или при необходимости, дальнейшем модифицированием
. заместителя X в пределах вышеуказанных значений путем окисления алкилтиогруппы до алкилсульфинильной или алкилсульфо- нильной группы, аминирования цианйгруппы, формилирования йзотиоцианатогруппы, гидро. лиза (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной группы, аммонолиза имидазол-1-илкарбониль- ной группы, 1-метилтио-2-нитровинильной группы или метилтиоцианиминогруппы аммиаком или соответствующим амином и выделени. ем полученных соединений в свободном виде или в виде солей,
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 0,4 гЗ-(1-метил-3-индолил)- 4-( 1-мети л-5-нитро-З-ин доли л)-фу ран-2,5- диона обрабатывают 3 мл ДМФ и 20 мл 33% водного раствора аммиака и смесь нагревают в течение 3,5 ч при 140°С в закрытом сосуде. Охлажденную смесь фильтруют и остаток промывают водой и сушат с обрлзованием 0,29 г 3-(1-метил-3-индолил)-4-{1-ме- тил-5-нитро-3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5- дио- нэ. т.пл. 282-284°С.
Фурандионовое исходное вещество получают следующим образом: ,...
0,7 г 1-метил-5-нитроиндол-3-глиокси- лил хлорида в 20 мл дихлорметана обрабатывают 0,85 мл триэтиламина и 0,5 г 1-метил-индол-З-ил-уксусной кислоты. Смеси дают выстаиваться при комнатной темпе- ратуре в течение 16 ч и затем концентрируют,Остаток подвергают хрома- тографической очистке на силйкагеле, проводя элюирование 50% этилацетата в петролейном эфире с получением 0,42 г фу- рандиона, т.пл. 220-221 °С.
П р и м е р 2. 3-(1-Метил-3-индолил)-4- (1-нафтил)фуран-2,5-дион (56 мг) обрабатывают 5 мл ДМФ и 5 мл 33% водного раствора аммиака и полученную смесь на- гревают в течение 5 ч при 130°С в закрытом сосуде. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 53 гЗ-(1-метил-3-индолил)-4--(1-нафтил}-1Н-пир- рол-2,5-диона,т.пл. 258-26(fC.
Фурандионовый исходный материал получают следующим образом.
К 1,1 г 1-метилиндол-З-глиоксилилхло- рида в 30 мл дихлорметана добавляют 1.65 мл триэтиламина и после этого добавляют раствор 0,93 г 1-нафтилуксусной кислоты в 20мл дихлорметана. После перемешивания в течение 16 ч смесь концентрируют и остаток очищают на силикагеле дихлорметаном с получением 295 мг фурандиона, т.пл. 217- 219°С.
Пример 3.0,3 г 3-(1-метил-3-индолил)- 4-(3-метйлфенил)фуран-2,5-диона обрабатывают 8 мл ДМФ и 60 мл 33% водного раствора аммиака и после этого нагревают при 150°С в течение 5 ч, после чего смеси дают охлаждаться. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с образованием 162 мг 3-(1-метил-3-ин- долил)-4-(3-метилфенил)-1 Н-пиррол-2,5-дио- на, т.пл. 243°С.
Фурандионовое исходное соединение получают следующим образом.
1,5 г 1-метилиндрл-З-глиоксилил хлорида в 30 мл дихлорметана при 0°С обрабатывав ют 2,17 мл триэтиламина и 1,02 г 3-метил- фенил-уксусной кислоты. Смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют оксид кремния и растворитель выпаривают. Оксид кремния и адсорбированные продукты очищают на силикагеле с помощью системы 20% этилацетата - в петролейном эфире с образованием 307 мг фурандиона, т.пл. 158-160°С.
Прим е р 4. 160 мг 3-0 бензотиофен- 3-ил)-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона обрабатывают 2 мл ДМФ и 20 мл 33% водного раствора аммиака и полученную смесь нагревают в течение 5 ч при 40°С. Охлажденную смесь отфильтровывают и остаток промывают водой и сушат. Твердое вещество очищают на силикагеле смесью 50% этил ацетата в петролейном эфире с получением 20 мг 3-(1-бензотиофен-3-ил}-4-{1-метил-3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона, т.пл. 250- 255°С.
Фурандионовое исходное соединение получают следующим образом.
1 г 1-метилиндол-З-глиоксилил хлорида в 20 мл дихлорметана обрабатывают 1,6 мл триэтиламина и раствором 0,87 г 1-бензоти- офен-3-ил-уксусной кислоты в дихлормета- не. После выстаивания при комнатной температуре в течение 16 ч смесь концентрируют и остаток подвергают хроматогра- фической очистке на силикагеле смесью 50% этилацетата в гексане с получением 0,33 г фурандиона, т.пл. 165°С.
П р и м е р 5. 0,28 г 3-{1-метил-3-индо- л и л 4-{3-тиен и л)фу ра н-2,5-д ион а об ра баты- вают 10 мл ДМФ и 40 мл 33% водного раствора аммиака. Смесь нагревают в течение 4ч при 140РС. Охлажденный раствор переливают в 150 мл воды и полученный в результате осадок отфильтровывают и сушат с образованием 0,15 г 3-(1-метил-3-ин- долил}-4-(3-тиенил)-1Н-пиррол-2,5-диона, т.пл. 211-212°С.
Исходный фурандион получают следующим образом.
1,1 г 1-мётилиндол-З-глиоксилил хлорида в 10 мл дихлорметана обрабатывают 1,65 мл триэтиламина и раствором 0,71 г 3-тио- фенкусусной кислоты в дихлорметане. После перемешивания в течение 2ч при комнатной температуре смесь концентрируют и остаток очищают на силикагеле с помощью дихлорметана с получением 0,42 г фурандиона, т.пл. 162-164°С.
П р им е р 6, 0,17 г 3-(5-амйно-1 -метил- 3-индолил)-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5- диона обрабатывают 4 мл ДМФ и 30 мл 33% водного раствора аммиака и полученную смесь нагревают в течение 4 ч при 140°С. Охлажденный раствор отфильтровывают и остаток промывают водой с образованием 0,08 г ЗЧ5-амино-1-метил-3-индолил)-4-(1- метил-3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5- диона, т.пл. 254-256°С.
Исходный фурандион получают следующим образом.
0,2 г 3-(1 -метил-3-индолил)-4-(1 -метил-5- нитро-3-индолил)фуран-2,5-диона в 50 мл ТГФ гидрируют над 0,2 г 10% Pd/C о течение 23 часов. Полученную смесь фильтруют и растворитель выпаривают с получением 0,17 г фурандиона, т.пл. 130-134°С.
Пример 7.0,05 г продукта из примера 6 обрабатывают 10 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 1 ч. Избыток уксусного ангидрида выпаривают с получением 0,039 г 3-(5-ацетамидо-1-ме- тил-3-индолил)-4-0-метйл-3-индолилУ-1 Н- пиррол.б-диона, т.пл.276-279°С. г Примере. 0,058 г 3-{5-гидрокси-1-ме- тил-3-индрлил)-4-{1-метил-3-индолил)фураМ- .-2.5- диона обрабатывают 1,5 мл ДМФ в 20 мл 33% водного раствора аммиака и полученную смесь нагревают в течение 3 ч при 140°С в закрытом сосуде. Растворитель удаляют из охлажденного раствора и остаток обрабатывают водой. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением 0,018 г 3-(5-гидрокси-1-метил-3-ин- долил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-диона, т.пл, 284-287°С.
Исходный фурандион готовят следующим образом.
7,85 г 5-метокСи-1-метилиндол-3-глиок- силил хлорида в 100 мл дихлорметана обрабатывают 10,8 г триэтиламина, после чего обрабатывают 5,86 г 1-метилиндол-З-ил-ук- сусной кислоты. Через 16 ч смесь концентрируют и остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с помощью смеси 1 % метанола в дихлорме- тане. .-.-.. .. 0,1 г полученного 3-(5-метокси-1-метил- 3-индолил)-4-(1-мётил-3-индолил)фуран-2.5- диона (т.пл. 234-237°С) обрабатывают 3 мл пиридина и 0,4 г гидрохлорида пиридина и полученную смесь нагревают при 220°С 3 ч. Смесь распределяют между дихлорметаном и водой, и органическую фазу промывают водой и затем 0,5 М раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток подвергают хром.атогрэфической очистке на силикагеле с помощью 1 % метанола в дихлорметане. В результате получают 0,058 г фурандиона, т.пл. 128-132°С.
Пример 9. Раствор 800мг 3-(1-метил- 3-индолил)-4-(1-метил-2-пирролил)фуран-2Д - диона в 6 мл ДМФ и 50 мл 33% водного раствора аммиака нагревают в течение 3 ч при 130°С в закрытом сосуде. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 400 мг 3-(1-метил-3-индолил)-4-(1-метил-2-пир- ролил)-1 Н-пиррол-2,5-диона, т.пл. 248- 250°С.
Исходный фурандион готовят следующим образом.
К 6,4 г 1-метилиндол-З-глиоксилил хлорида в 120 мл дихлорметана и 8,0 мл триэтилзмина добавляют 4 г 1-метилпиррол-2- уксусной кислоты в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1,6 ч растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле с помощью смеси этилацетат пётролей- ный эфир (1:2) с получением 800 мг фурандиона, т.пл. 163-165°С.
Пример 10. 1,4 мл дйметилацетата ацетальдегида и 10мг п-толуолсульфокисло0 ты добавляют к раствору 250 мг 3,4-бис(3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона в 40 мл хлороформа. Полученную в результате смесь нагревают до дефлегмаций в течение 18ч в атмосфере азота. Полученный раствор
5 выпаривают и остаток очищают на силикагеле системой этилацетат/петролейный эфир (1:2). Перекристаллизацией из системы хлороформ/гексан получают 165 мг 3,4- бис/1-(1-метоксиэтил)-3-индолил/-1Н-пир
0 рол-2,5-диона, т.пл. 222-224°С.
Пример 11. 220 мг тиофенола и 1 .каплю концентрированной хлористоводородной кислоты добавляют в раствор 150 мл продукта примера 10 и в 40 мл дихлормета5 на. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовы- вают из смеси диэтиловый эфир/гексан с получением 190 мг 3,4-бис/1-(1-фенилтиоэ0 тил)-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-диона, т.пл. 102Н05°С.
П р и м е р 12. 20 мл 1 М раствора ЦА1Нд в диэтиловом эфире добавляли к раствору 1 г 3,4-бис(3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5-диона в
5 140 мл ТТФ. Полученную смесь перемешивали 18 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли 50 мл воды, затем подкисляли до рН 2 хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом.
0 Органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили и -выпаривали. Остаток очищали на силикагеле 5-10% метанола в дихлорметане. Первый элюированный продукт обраба5 тывали смесью этилацетат /гексан с образованием 175 мг 3,4-бис(3-индолил)-3- пирролин-2-она, т.пл. 290-293°С (разложение). Второй элюированный продукт перекристаллизовывали из смеси этилаце0 тат/гексан с получением 490 мг5-гидрокси- 3,4-бис(3-индолил)-3-пирролин-2-она, т.пл. выше 250°С (разложение).
Исходный пирролидон получали следующим образом.
5 Раствор 18,72 г индола в 240 мл бензола обрабатывали 48 мл 3 М раствора йодистого метилмагния в диэтиловом эфире и перемешивали в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Добавляли 10,2 г диброммалеимида и пол- уценную смесь нагревали в течение 65 ч с
обратным холодильником, охлаждали и за- тем выпаривали. .Остаток распределяли между дихлорметаном и 2 М раствором хло- ристо-водородной кислоты и нерастворим мое вещество отфильтровывали. Дихлорметановый экстракт отделяли и сушили и растворитель выпаривали. Продукт очищали на силикагеле с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир с получением 6,0 г пирролидона, т.пл. 252-253°С после осаждения из смеси метанол/вода.
Пример 13. 820 мг реагента Лзвессо- на добавляют в раствор 330 мг 3,4-бис(3-ин- долил)-1 Н-пиррол-2,5-диона в 50 мл диметоксиэтана и полученную смесь нагре- вают в течение 1 ч с обратным холодильником. Затем добавляют 410 мг реагента Лавессона и смесь нагревают до дефлегмации еще в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле смесью этилацетат/гексан (1:4). Перекристаллизацией из смеси диэтиловый эфир/гексан получают 30 мг 5-тиоксо-3,4- бис(3-индолил)3-пирролин-2-он, т.пл. 254- 257°С.
Пример 14. Раствор 804 мг 3-(1-ме- тил-3-индолил)-4-/1 -метил-2-(метилтио)-3- индолилфуран-2,5-диона в 12 мл ДМФ и 5-0 мл 33% водного раствора аммиака нагревают в течение 2 ч при 130°С. Продукт отфиль- тровывают и сушат с получением 675 мг 3-(1-метил-3-индолил)-4-/1-метил-2-(-метил тио)-3-индолил/-1 Н- пиррол-2,5-диона, т.пл. 281-283°С.
Исходный фурандион получают следую- щим образом. .
1,4 г хлористого оксалила добавляют к раствору 1,77 г 1-метил-2-метилтиоиндола в 45 мл дихлорметана при 0°С. Полученный раствор нагревают до комнатной темпера- туры и растворитель выпаривают. К раствору продукта в дихлорметане добавляют2,02 г триэтиламина и 1,89 г 1-метилиндол-З- илуксусной кислоты в атмосфере азота. После перемешивания в течение 18 часов растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле с помощью смеси этил ацетат/гексан с получением 1,32 г фуран- 2,5-диона, т.пл. 230-232°С, после перекристаллизации из смеси дихлорметан/гексан.
Пример 15. 270 мг м-хлорпербензой- ной кислоты добавляют к перемешиваемому раствору 500 мг продукта из примера 14 в 250 мл дихлорметана при 0°С. Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде. Полученный раствор сушат. Остаток обрабатывают метанолом с получением 505 мг 3-(1-метил-3-индолил)4/1-метил-2-(метил-сульфинил)-3-индолил/ -1 Н- пиррол-2,5-диона, т.пл. 300°С.
Пример 1б Раствор 200 мг 3-/ЦЗ- ацетоксипропил)-3-индолил/-4-(1-метил-3- индолил)фуран-2,5-диона в 1 мл ДМФ и 2 мл 3.3% водного раствора аммиака нагревают в течение 2 ч при 100°С. Добавляют 50 мл воды и полученное в результате твердое вещество отфильтровывают, сушат и перекри- сталлизовывают из этилацетата с получением 85 мг 3-/1-(3-гидроксипропйл)- 3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пир рол-2,5-диона, т.пл. 185-187°С.
Исходный фурандион получают следующим образом.
367 мкл хлористого оксалила добавляют к раствору 868 мг 1-(3-ацетоксипропил)ин- дола в 10 мл дихлорметана при ОоС. Полученный раствор перемешивают 3 ч и затем растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и в атмосфере азота добавляют триэтиламин и 756 мг 1-метилин- дол-3-илуксусной кислоты. После перемешивания в течение 18 ч растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле с помощью системы этилацетат/петролейный эфир. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 290 мг фурандиона, т.пл. 94-96°С.
Пример 17. Раствор 200 мг 3-/1-{2- метоксикарбонилэтил)-3-индолил/-4(1-мет ил-3-индолил)фуран- 2,5-диона в 1 мл ДМФ и.2 мл 33% водного раствора аммиака нагревают в течение 0,75 ч при 100°С. К охлажденному раствору добавляют 30 мл этилацетата и органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/петролейный эфир получают 40 мг 3-/1-(2-карбамоилэтил)-3-индо- лил/-4-(1-метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-диона, т.пл. 243-247°С.
Исходный фурандион получают следующим образом.
Раствор 622 мкл хлористого оксзлила и 1,5 г 1-/2-(метоксикарбонил)этил/индола в 20 мл дихлорметана перемешивают в течение 10 мин при 0°С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и в атмосфере азота добавляют 2,03 мл триэтиламина и 1,4 г 1-метилин- дол-3-илуксусной кислоты. После перемешивания в течение 18ч растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле с помощью дихлорметана и затем системой этилацетат/петролейный эфир. Перекристаллизацией из смеси эгилэце
тат/петролейный эфир получают 590 мг фу- пературе в течение 2 ч и затем растворитель рандиона, т.пл. 150-152°С.выпаривают. Остаток растворяют в дихлорП р и м е р 18. Раствор 150 мг 3-/1-{2- метане и обрабатывают 17,4мл диизопропи- карбрксиэтил)-3-индолил/-4-(1-метил-3-ин - лэтиламинаи 9,45 г долил)фуран-2,5- диона в 1 мл ДМФ и 2 мл 5 1-метилиндол-З-илуксусной кислоты, в ат- 33% водного раствора аммиака нагревают в мосфёре азота. После перемешивания в те- течение 1 ч при 100°С. Охлажденный раствор чение 3 дней растворитель выпаривают и выпаривают и остаток перекристаллизовы- остаток очищают на силикагеле с помощью вают из смеси этилацетат/петролейный дихлорметана. Перекристаллизацией из эфир с получением 90 мг 3-/1-(2-карбоксиэ- ю смеси этилацетат/петролейный .эфир пол- тил)-3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил)-1 Н- учают5,09 гЗ-/1-(3-бромпропил)-3-индолил/- пиррол- 2,5-диона, т.пл, 256 258°С. 4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона, т.пл,
Исходный фурандион получают следую- 168-170°С. щим образом.с) Раствор 2,8 г продукта со стадии Ь) в
Раствор 200 мг 3-/1-(2-метоксикарбони- 15 50мл ДМФ перемешивают в течение 2 ч лэтил)-3-индолил-4-(1-метил-3-индолил)фур- при комнатной температуре и затем в тече- ан- 2,5-диона в .4. мл этанола нагревают в ние 2 ч при 60°С в присутствии 1,2.5 г азида течение 1ч с обратным холодильником в натрия. Растворитель выпаривают и остаток присутствии 180 мг КОН. Растворитель вы- распределяют между дихлорметаном и во- паривают и остаток подкисляют 2 М раство- 20 дои. Органическую фаЗу промывают водой, ром хлористоводородной, кислоты и сушат и выпаривают. Перекристаллизацией экстрагируют дихлорметаном. Органиче- из этилацетата получают 2,5 г желаемого скую фазу отделяют, сушат и выпаривают. фурандиона, т.пл. 154-156°С. Остаток обрабатывают этилацетатом с пил-При м е р 21. а) Раствор 1,9 г продукта учением 170 мгфурандиона.т.пл. 222-224°С. 25 из примера 20 в 300 мл этилацетата гидриПример 19. Раствор 40 мг продукта руют над 190 мг 10% Pd/C втечение 3 дней, примера 18 в 5 мл метанола нагревают в Полученный раствор отфильтровывают и течение 4 ч с обратным холодильником в при- фильтрат концентрируют выпариванием, сутствии 10 мг п-толуолсульфокислоты. Рас- Полученный в результате осадок отфильтро- творитель выпаривают и остаток 30 вывают и сушат с образованием 1,57 г 3-/1- перекристаллизовывают из этилацетата с (3-аминопропил)-3-индолил/4-(1-метил-3-ин получением 25 мгЗ-/1-(2-метоксикарбони- долил)-1Н-пиррол- 2.5-диона, т.пл. 195- лэтил)-3-индЬлил/4-(1-метил-3-ин долил)-197°С. 1Н- пиррол-2,5-диона, т.пл. 209-211°С. Ь) 1,3 г продукта со стадии а) переносят
П р и ме р 20. Раствор2,50г3-/1-(3-ази- 35 в 500 мл ацетата и обрабатывают насыщен- допропил)-3-индолил/4-(1-метил-3-индолил) ным раствором хлористого водорода в эти- фуран-2,5-диона в 13 мл ДМФ и 18 мл 33% лацетате до прекращения выделения водного раствора аммиака нагревают втече- осадка. Эту смесь перемешивают в течение ние 4 ч при 140°С. Продукт отфильтровывают 2 ч и .затем фильтруют с получением 1,5 г от охлажденной смеси с получением 2,27 г 40 3-/1-(3-аминопропил)-3-индолил/4-(1-метил- 3-/1-(3-азидопропил)-3-индолил/-4-{1-метил- 3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион гидрохло-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-диона, т.пл. рида, т.пл. 215-220°С. 222-224°С. ...... П р и м е р 22. 40 мг 60% суспензии
Исходный фурандион получают следую- гидрида натрия в минеральном масле добав- щим образом.. . 45 ляют к раствору 327 мг 3,4-бис-(3-индолил)a) К раствору 23,4 г индола в 200 мл 1Н-пиррол-2,5-диона в 5 мл ДМФ при 0°С в ДМФ, охлажденному до 10°С, добавляют атмосфере азота. Через 0,5 ч смесь охлажда- 22,4 г гидроксида калия и 101 г 1,3-дибромп- ют до -20°С и добавляют 108 мг хлористого ропана. Полученную смесь перемешивают в триметилсилила. Смеси дают нагреваться до течение 3 дней в атмосфере азота, Образо- 50 комнатной температуры, затем охлаждают вавшееся твердое вещество отфильтровыва- до 0°С, затем добавляют еще 80 мг гидрида ют и фильтрат выпаривают. Остаток натрия.
подвергают хроматографической очистке наЧерез 0.5 ч при 0°С добавляют 116 мг силикагеле в присутствии 5% диэтилового оксида пропилена и полученную смесь переэфира в петролейном эфире с получением 55 мешивают в течение ночи. Добавляют 5 мл 14,7 г 1-(3-бромпропил)индола. воды и смесь экстрагируют дихлорметаном.
b)4.2 мл хлористого оксалила добавляют Органическую фазу сушат и выпаривают, к раствору 11,75 г 1-(3-бромпропил)индола в Остаток очищают на силикагеле системой 125 мл дихлорметана при 0°С. Полученный этилацетат/петролейный эфир. Перекри- раствор перемешивают при комнатной тем- сталлизацией из смеси диэтиловый
эфир/петролейный эфир получают.ЗО мг 3,4- бис/1-(2 гидроксипропил)3-индолил/-1Н- пиррол-2,5-диона, т.пл. 133-135°С.
Пример 23. 3,4-бис(1-метоксиметил- 3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 172- получают методом, аналогичным описанному в примере 10Пример 24. Согласно способу, описанному в примере I или II получают следующие соединения:
3,4-бис/1-/1-(1-гидроксиэтилтио)этил/
-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл. 191- 194°С, 3,4-бис/1-/1-(2-меркэптоэтилтио)этил/
-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 97- 99°С. и 3,4-6ис/1-/1-(карбоксиметилтио)этил/
-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 111- 114°С.
Пример 25. Согласно способу, опи- санному в примере 14 получают следующие соединения: .
3,4-бис(1-метил-Зшндолил)-1 Н-пиррол
-2,5-дион, т.пл. 355°С,
3-{4-метокси-1-метил-3-индолйл}-4-(1- метил-3-индолил)-1 Н-пирролт 2,5-дион,
т.пл. 288-290°С,
3-(1-метил-5-мётилтио-3-индолил)-4-(1- метил-3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5-дион, т.пл.
260°С,
З-Сб-метокси-Ьметил-З-индолил)- метил-3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5- дион, т.пл.267°С,
3-(7-метокси-1-метил-3-индолил)-4-(1- метил-3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5- дион, 35 т.пл.255°С,
3,4-бис(1-бензил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 108°С, 3-(5-хлор-1 -метил-3-индол ил}-4-(1 -метил- 3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5- дион, т.пл. 270-40
271°с..;.- -
П р и м е р 26. 3-(1-метил-5-метилсуль- финил-3-индолил)-4-(1-метил-3-индолил)-1 Й- пиррол-2,5-дион, т.пл. 292°С получают по способу, аналогичному описанному в при- 45 мере 15.
П р и м е р 27, Согласно способу, аналогичному описанному в примере 16 получают следующие вещества:
3-/1-(4-гидроксибутил)-3-индолил/-4-(1 50 -метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 185-188°С,
3-(1-альфа-0-глюкопиранозил-3-индол- ил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол-2,5- дион, т.пл. 210-215°С,55
3,4-бис/1-(4-гидроксибутил-3-индолил) /-1 Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 192-193°С, и
3-/1-(5-гидроксипентил)-3-индолил/-4- (1-метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 179-181°С.
5
10
15 ,
0
5
0
5
0
5
0
5
Пример 28. 3-/1-{4-карбамоилбутил)- 3-индолил/-4- 1-метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 247-249°С получают согласно методу, аналогичному описанному в примере 17.
Пример 29. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 18, получают следующие соединения:
3-/1-(3-карбоксипропил)-3-индолил-4- (1-метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 238-240°С, и
3-/1-(4-карбоксибутил}-3-индолил/-4-(1 -метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 234-238°С.
Пример 30. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 19, получают следующие соединения:
3-/ 1-3(метоксикарбрнил)пропил /-3-ин долил /-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол- 2,5-дион, т.пл. 208-210РС, и
3-/1-/4-(метоксикарбонил)бутил/-3-ин- долил-/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол- 2,5-дион, т.пл. 138-140°С.
Пример 31. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 20 получают следующие соединения:
3-/ 1-(4-Азидобутил)-3-индолил/-4-{1-ме- тил-3-индолил)-1Н-пиррол-2.5- дион, т.пл. 196-198°С,и
3-/1-(5-азидопентил)-3-индолил/-4-(1- метил-3-индолил)-1 Н-пиррол-2.5- дион, т.пл. 170-172°С.
Пример 32. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 1 получают следующие соединения:
а) 3-(1-бензил-3-индолил}-4-(1-метил-3:- индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл, 261- 262°С,
б) 3-(5-метокси-1-метил-3-индолил)-4-{1- метил-3-индолил}-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 240-245°С,
в) 3-(5-бензоилокси-1-метил-3-индолил}- 4-{1--метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 215-218°С,
г) 3-(1-метил-3-индолил)-4-(1-метил-7- нйтро-3-индолил}-1 Н-пиррол-2,5- дион, т.пл. 264-266°С,
д) 3-(1-мётил-3-индолил)-4-(1-метил-6- нитро-3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5- дион, т.пл. 285-287°С1
е) 3-{1-метил-3-индолил)-4-(1,5-диметил- 3-индрлил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 283- 285°С,.
ж)3-(1,7-диметил-3-индолил)-4;(1-метил- 3-индояил)-1Н-пиррол-2,5-дион. т.пл. 300°С.
з) 3-(6-хлор-1-метил-3-индолил)-4-(1-ме- тил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 280-282°С,
и) 3-{1-метил-3-имдолил)-4-(1-метил-4- нитро-3-индолил}-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл.
315-316Х и
к) 3-(Т,4-диметил-3-индолил)-4-(1-метил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 292- 293°С.. ... . . .:..
Приведенные выше пирролдионы з) и д) также могут быть получены как описано в нижеследующих ссылочных примерах 41 и 49 путем взаимодействия соответствующих фу- рандионов гексаметилдисилазаном и метанолом в толуоле или хлороформе.
При м е р 33 В соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 3 получают следующие соединения:
3-(1-метил-3-индолил)4-фенил-1Н-пирр- ол-2,5-дион, т.пл. 243°С (разложение),
3 4-метоксифенил)-4-(1-метил-3-ин долил)- Н-пиррол-2,5-дйон, т.пл. 262°С,
3-(4-хлорфенил)-4-(1-метил-3-индолил}- 1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 2б8-270°С.
3-(1 -метил-3-индолил)-4-/4-(метилтио)фе- нил/-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 266-2б7°С,
3-(1-метил-3-индолил)-4-(2-нитрофенил)
-т-пиррол-2;5-дион, т.пл. 230-231 °С,
3-(4-аминофенил)-4-(1-метил-3-индолил)
-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 297°С,
3-(1 -метил-3-индолил)-4-(3-нитрофенил)
-1Н-пиррол-2,5-дион,;г.пл. 248°С,
3-(3-хлорфенил)-4-(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл, 224-225°С,
3-(1-метил-3-индолил)-4-(2-метилфенил)
-1Н-пиррол-2,5-дион,т.пл. 245-247°С,
3-(3-бромфенил)-4-{1-метил-3-индолил)- 1Н-пиррол-2,5-диой. т.пл. 219-220°С,
3-(2,5-диметилфенил)-4-(1-метил-3-индо- лил)-1 Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 2б2-2бЗ°С,
3-(2-хлорфенил)-4-(1-метил-3-индолил)- 1Н-пирррл-2,5-дион, т.пл, 238-239°С,
3-(1-метил-3-индолил)-4-(2-трифтормети- лфенил)-1 Н-пиррол-2.5-дион, т.пл, 237- 238°С,:И
3-(1-метил-3-индолил)-4-(3-трифтормети- лфенил)-1 Н-пиррол-2,5-дибн, т.пл. 187- 188°С.. .
Пример 34. 3-(1-метил-3-индолил)-4-{2- нафтил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 289 С (разложение) получают согласно способу, аналогичному описанному в примере 2.
П р и м е р 35.3-(1-метил-3-индолил)-4Н(2- тиения)-1Н-пиррол-2.5-дион, т.пл, 244-246°С получают согласно способу, аналогичному описанному в примере 5.
П р и мер 36. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 6, получают 3-(7-аминр-1-метил-3-индолил)--4-(1-метил-3
-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 300°С, 3-(б-амино-1-метил-3-индолил)-4-(1-мет- ил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2.5-дион, т.пл. 264-2б7°С,и
3-(3-аминофенил)-4-(1-метил-3-индолил)
-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл, 2590С.
Приме р 37. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 7, получа- ют следующие соединения:
3-(7-ацетамидо-1-метил-3-индолил)-4-(1
-мётил-3-индолил)-1Й-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 300°С, и
3-{6-ацетамидо-1-метил-3-индолил)-4-(1 0 -метил-3 индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл.300°С.
П р и м е р 38. Согласно способу, аналогично описанному в примере 15 получают следующие соединения:
5 3-(1-метил-3-индолил)-4-/4-(метилсуль- фонил)фенил-/-1Н-пиррол-2,5- дион, т.пл. 265°С,и
3-(1-метил-3-индолил)-4-/4-(метилсуль- финил )фенил-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 0 256-258°С;
Пример 39. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 1, получают следующие соединения:
3-(1-метил-З-ин долил)-4-(1 -диметил-З 5 -индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 305- 306°С,и
3-(1-метил-2-индолил)-4-(1-метил-3-ин долил)-1Н-пирррл-2,5-дион, т.пл. 300°С.
П р им ер 40, Согласно способу, ана- 0 логичному описанному в примере 3, получают следующие соединения:
3-(1-метил-3-индолил)-4-(2,3-диметил- )-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 275-276°С. 3-(3,5-дихлорфенил)-4-(1-метил-3-индо- 5 лил)-1 Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 197-200°С,
3-(2,3,6-трихло рфе ни л)-4-( 1-метил-3-и н- долил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 306- 309°С,и.
3-(2,6-дихлорфенил)-4-(1-метил-3-индо-( 0 лил)-1 Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 285-286°С.
Прим е р 41. Смесь 163 мг 3-(1-индо- лил)-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона, 2,6 г гексаметилдисилазана, 0,6 г метанола и 50 мл толуола перемешивают в течение 1 5 ч при 40°С и затем в течение 1 ч при 110°С, Полученную смесь выпаривают и остаток подвергают хроматрграфической очистке на силикагеле, проводя элюирование 10% раствором метанола в дихлорметане с получением 0 75 мг 3-(1-индолил)--4-{1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол-2,5-диона, т.пл. 235-2360С.
Исходный фурандибн получают следующим образом.
876 мгизДОЛ Ч-иЛуксусной кислоты в 50 5 мл дихлорметана обрабатывают вначале 1,65 мл диизопропилэтиламина и затем раствором 1,10 г 1-метилиндол-З-глиоксилил хлорида в 50 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч и затем концентрируют, Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с помощью дихлорметана, с образованием 430 мг фурандиона, т.пл. 164-166°С.
Пример 42. 3-(3-бензофуранил}-4-{1- метил-3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 183-185°С получали по способу, аналогичному описанному в примере 41 .
Пример 43. 200 мг продукта примера 21 Ь) в 10 мл диметилформэмида обрабатывают раствором 85 мг 1,1 -тиокарбрнилдии- мидазола в 2 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 16ч. Затем растворители выпаривают и остаток хроматогра- фируют на силикагеле с 10% метанолом в дихлорметане с получением 129 мг 3-{1-/3- изотиоцианатопропил/-3-индолил -4-/1-ме- тил-3-индолил/- 1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 219-221°С.
Пример 44. Раствор 100 мг продукта примера 21 Ь) в 10 мл диметилформамида обрабатывают раствором 40 мг 1,1 -карбо- нилдиимидазола в 2 мг тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 16 ч. Растворители выпаривают и остаток хроматог- рафируют на силикагеле со смесью хлороформ/метанол/уксусная кислота/вода 60:18:2:3/ с получением 90 мг 3- 1- 3-/1- имида золил карбоксамидо/п ропил -3-индо- лил -4-/1-метил-3-индолил/-1Н-пирррл-2,5- диона,температура плавления 145-148°С.
П р и м е р 45. Суспензию 500 мг продукта примера 21 Ь) в 100 мл этанола добавляют к смеси 116 мг карбоната натрия и 177 мг диметилцианодитиоиминокарбоната. Через 16ч добавляют 160 мг диметил-М-ци- анодитиоиминокарбоната и перемешивание продолжают дополнительно 2 сут, Растворитель выпаривают и остаток хрома- тографируют на силикагеле сначала дихлор- метаном и затем этилацетатом с получением 120 мг 3- 1- /3-циано-2-метили зотиоуреидо/-пропил -3-инд6лил/-4-/1- ме- тил-3-индолил /-1 Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 236-238°С.
Пример 46, Раствор 200 мг продукта примера 21 Ь) в 10 мл диметилформамида обрабатывают раствором 83 мг 1,1-бис/ме- тилтио/-2-нитроэтилена в 10 мл ацетонит- рила и смесь нагревают при 85°С в течение 3 дней. Выпаривание растворителя и хрома- тографировэние остатка на силикагеле с 10% метанолом в дихлорметане приводит к получению 154 мг 3-(1-метил-3-индолил/-4- 1- 3- 1-/метилтио/т2-)нитровинил -амино пропил -3-индолил -1 Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 144-146°С.
Пример 47, Раствор 175 мг продукта примера 44 в 10 мл диметилформамида обрабатывают 10 мл этанольного аммиака.
Смесь перемешивают 3 ч и затем растворители выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола с получением твердого вещества, которое очищают на силикагеле с 1-20%
метанолом в дихлорметане с получением 43 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-{1-/3-уреидоп- ропил/-3-индолил -1Н-пиррол- 2,5-диона, температура плавления 248-250°С.
При м е р 48. Раствор 150 мг 3,5-диме0 тилпиразол-1-карбоксамидин нитрата в 10 мл этанола обрабатывают 200 мг продукта примера 21 Ь) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Растворитель выпаривают и остаток хроматографиру5 ют на силикагеле с применением смеси дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода/ 60:18:2:3/ с получением 53 мг 3-{1- /3-гуанидинопропил/-3-индолил -4-/1-мет- . ИЛ-3-ИНДОЛИЛ/-1Н- пиррол-2,5-диона нитра0 та, температура плавления 179-181°С.
При мер 49. Раствор 0,4111 гЗ- 1-3/ацетоксипропил/-3-индолил -4-/2-нитрофе-нил/фуран-2,5-диона в 50 мл хлороформа обрабатывают смесью 1,53 г 1,1,1,3,3,3-гек5 саметилдисилазана и 0,3 г метанола и смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч. Добавляют дополнительно 1,53 г гексаметилдисила- зана и 0,3 г метанола и продолжают нагревание в течение ночи, после чего снова
0 добавляют 1,53 г гексаметилдисилззана и 0,3 г метанола, Смесь дополнительно нагревают в течение 1 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток хрома- тографируют на силикагеле с применением
5 5% метанола в дихлорметане с получением 130 мг 3- 1-/3-ацетоксипропил/-3-индолил - 4-/2-нитрофенил/-1Н-пиррол-2,5- диона, температура плавления 77-78°С.
Исходное вещество фурандиона получа0 ют следующим образом.
3,2 г оксалилхлорида добавляют к раствору 5,0 г 1-/3-ацетоксмпропил/индола в 100 мл дихлорметана при 0°С. Смесь доводят до комнатной температуры и перемеши5 вают в течение 3 ч перед выпариванием. Полученное твердое вещество обрабатывают дихлорметаном и 5,5 г триэтиламина, по- сле чего 3,9 г 2-нитрофенилуксусной кислоты. Смесь перемешивают 16 ч и рас0 творители выпаривают. Остаток хроматог- рафируют на силикагеле с применением этилацетата с получением целевого фурандиона.
П р и мер 50. Раствор 40 мг гидроокиси
5 натрия в 5 мл этанола добавляют к раствору 400мг продукта примера 49 в 10мл этанола. После перемешивания в течение 3 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с применением 10% метанола в дихлорме191799382 20
тане с получением 190-мл 3- 1-/3-гидроксип- тио/пропил -3- индолил}-1Н-пиррол-2,5-ди- ропил/-3-индолил -4-/2-нитрофенил/-1Н-она, температура плавления 170-173°С. .пиррол-2,5- диона, температура плавления При мер 56, По способу примера 53, 193-195°С. исходя из 25 мг 2-меркаптопиримидина и
Пример 51. Раствор 128 мг продукта 5 100 мг продукта примера 52 получают 45 мг примера 46 в 30 мл этанола обрабатывают 10 3-/1-метил-3-индолил/-4- 1-{3-/2-пиримид- мл насыщенного раствора аммиака в этано- инилтио/пропил -3-индолил - 1Н-пиррол- ле и смесь нагревают при 80°С в течение Зч. 2,5-диона, температура плавления 125- Растворитель выпаривают при пониженном 127°С.
давлении и остаток хроматографируют на си- 10 П р и м е р 57. К раствору метоксида ликагеле с применением 10% метанола в натрия, полученному из 51 мг натрия и 20 дихлорметане с получением 39 мг 3-{1- 3-/1- мл метанола, добавляют 315 мг 2-меркапто- амино-2-нитровиниламино/пропил}-3-индо- пиридин-М-оксида и 200 мг продукта примели л -4-/1 -метил- 3-индолил/-1Н-пиррол-2,5- ра 52. Смесь нагревают при 55°С в течение диона, температура плавления 206 209°С 15 16 ч. Растворитель удаляют при понижен- (разложение).ном давлении и остаток перетирают с этиПример 52. Суспензию ЮОмгпродук- лацетатом. Полученное твердое вещество та примера 43 в 10 мл этанола обрабатывают промывают 2 нормальной гидроокисью на- 4 мл диметилформамида и затем 10 мл насы- трия и затем водой. Хроматография на сили- щенного раствора аммиака в этаноле. Смесь 20 кагеле с применением 1% метанола в отстаивают при комнатной температуре в те- дихлорметане приводит к получению 49 мг чение 1 ч и затем растворитель выпаривают. 2- 3- 3-{3-/1-метил-3-индолил/-2,5-диоксо- Остаток кристаллизуют из этанола с получе- 1Н-пиррол-4-ил -1- индолил пропилтио пи- нием 18 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4- 1-/3- ридин 1-оксида, температура плавления тиоуреидопропил/-3-индолил -1Н-пиррол- 25 165-167°С.
2,5-диона, температура плавления 166-П р им е р 58. ЮОмгпродукта примера 168°С (разложение). 45 нагревают с 30 мл этанола, 2 мл диметилП ри м е р 53.190 мг метансульфонового формамида и 40 мл насыщенного раствора ангидрида добавили к раствору 399 мг про- аммиака в этаноле при 100°С в течение 16 дукта примера 16 и 1 мл пиридина в 40 мл 30 ч. Растворители удаляют при пониженном дихлорметана. Через 2 ч дополнительно до- давлении и остаток хроматографируют на бавили 40 мг метансульфонового ангидрида силикагеле с применением 1% метанола в и 1 мл пиридина и перемешивание продол- дихлорметане с получением 10 мгЗ- 1- 3-/2- жали в течение 16ч. Смесь промыли водой, цианогуанидино/пропил -3-индолил -4-/1 - сушили и выпаривали. Кристаллизация из 35 -метил-3-индолил/- 1Н-пиррол-2,5-диона, смеси этилацетат/гексан приводила к пол- температура плавления 168-170°С. учению 350 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4- 1-П р и м е р 59. Раствор 100 мгЗ- 1-/3- 3-/метилсульфонилокси/пропил -3- аминопропил/3-индолил -4-{1-метил-3-ин - / индолил -1 Н-пиррол-2,5-диона, температура долил)- Н-пиррол-2,5- дион-ацетата, содер- плавления 202-204°С. 40 жащего сверхэквивалентное количество укП р и м е р 54. 7 мг 80% дисперсии сусной кислоты, в 10 мл гидрида натрия в минеральном масле добав- диметилсульфоксида (ДМСО) обрабатыва- ляют к охлажденному раствору 23 мг 2-мер- ют 35 мг бикарбоната натрия и 36 мг 2-хлор- каптоимидазола в 10мл диметилформамида. 3-нитропиридина. Смесь нагревают при Смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 45 60°С в течение 1 ч и при 100°С в течение 2 охлаждении 100 мг продукта примера 52 до- ч. Раствору позволяют охладиться, добавля- бавляют и смесь перемешивают при охлаж- ют воду и осадок отфильтровывают и хрома- дении дополнительно 2 ч. Затем смесь тографируют на силикагеле .с применением доводят до комнатной температуры и пере- 1-5% метанола в дихлорметане. Продукт мешивают в течение ночи. Растворители уда- 50 очищают дополнительно кристаллизацией ляют при пониженном давлении и остаток из смеси гексан/этилацетат с получением хроматографируют на силикагеле с применени- 60 мг 3-/1-метил З Индолил/-4-{1- 3-/3-нит- ем 10% метанола в дихлорметане с получением ро-2 пиридиламино/ пропил -3 -индолил - 20 мг 3-{1-{3-/2-имидазолилтио/пропил}-3-ин- 1 Н-пиррол-2,5-диона, температура долилН;/1 метил-3-индолил/-1 Н-пиррол-2,5- 55 плавления 218-220°С. диона, температура плавления 130-132°С.
Пример 55. По способу примера 53,Пример 60. По способу примера 56, исходя из 27 мг 2-меркаптотиазолина и. 100 исходя из 100 мг продукта примера 26 а) и мг продукта примера 52 получают 18мгЗ-/1- 36 мг 2-хлор-5-нитропиридина получают 45 метил-3-индолил/-4-{1-{3-/2-тиазолил-2-ил - 3-/1-метил-3-индолил-/4- 1- 3-/5-нитро2-пиридиламино/пропил -3- индолил -1 Н- пиррол-2,5-диона, температура плавления 245-247°С.
П ри м е р 61. Смесь 100 мг 3- 1-/3-ами- нопропил/-3-индолил -4-/1-метил-3-индол- ил/-ТН-пиррол- 2,5-дион ацетата, содержащего сверхэквивалентное количество уксусной кислоты, 75 мг 2-хлорпиримидина и 100 мг карбоната натрия в ТОО мл ДМСО нагревают при 80°С в течение 2 ч. К охлажденному раствору добавляют 50 мл воды и осадок отфильтровывают и хроматографируют на силикагеле с применением 5% метанола в дихлорметэне с получением 60 мг 3-/1-ме- тил-3-индолил/-4- 1- 3-/2-пиримидинилами- но/пропил -3- индолил -1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 214-215°С.
П р и м е р 62. Раствор 560 мг продукта примера 21 а), содержащего два эквивалента уксусной кислоты, в 20 мл диметилформами- да, обрабатывают 180 мг бикарбоната натрия и300 мг метил 4-бензилок.сибензимидат гидрохлорида при комнатной температуре в течение 24 ч, Растворитель выпаривают и осадок хроматогра- фируют на силикагеле с применением 1-10% метанола в дихлорметане с получением 275 мг
3- 1- 3-/4-бензилокси-а -иминобензилами- но/пропил -3-индолил -4-/1-метил-3-индолил/ -1Н- п.иррол-2,5-диона гидрохлорида, темпера- тура плавления 254-256°С.
Метил 4-бензилоксибензимидат гидрохлорид, использованный выше, получают Следующим образом:
Рартвор 560 мг 4-бензилоксибензонит- рила в 16 мл тетрагидрофурана-и 0,2 мл метанола, охлажденный до 0°С, насыщают хлористым водородом и поддерживают при температуре 4°С в течение 16ч. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат с получением 357 мг метил
4-бензилоксибензимидат гидрохлорида, .температура плавления 179-180°С.
Прим е р 63. 93 мг метЭнсульфонового ангидрида добавляют к раствору 0,46 ммоль продукта примера 50 в 25 мл дихлорметана. Добавляют 0,5 мл пиридина и смесь перемешивают в течение 0,5 ч, затем промывают водой, сушат и концентрируют. Хроматогра- фирование остатка на силикагеле с примене- ни ем 10% метанола в дихлорметане приводит к получению 160 мгЗ- 1- 3-/метил- еуль фонилокси/пропил -3-индолил -4-/ 2-нитрофенил/- 1 Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 177-178°С.
П р им е р 64. 50 мг тиомочевины добавляют к раствору, кипящему с обратным холодильником, из 150мг продукта примера 60 в 15 мл этанола. Смесь нагревают в течение 1 ч и затем растворитель выпаривают. Остаток
хроматографируют на силикагеле с применением 20% метанола в дихлорметане с получением 10 мг 3-{1-{3-/амидинотио/-пропил -3 Индолил}- 4-/2-нитрофенил/-1Н-пиррол- 2,5-диона мета- нсульфоната, температура плавления 164-165°С.:
Пример 65. 150 мг 3-/1-метил-3-ин- долил/-4-/1-фенил-3-индолил/фуран-2,5- диона обрабатывают 3 мл диметилфо рма- мидаи 10 мл 33% водного аммиака при80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают и экстрагируют этилацетэтом. Экстракт этилацетата сушат и концентрируют, остаток кристаллизуют бт гексана с получением 120 мг /3-/1- метил-3-ин долил /-4-/1 -фенил-3-индолил /- 1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 135-Т37°С.
Исходный фурандион получают следующим образом.
0,7. г оксалилхлорида добавляют к раствору 1 г.1-фенилиндола в 50 мл дихлорметана при 0°С. После прогревания до комнзтнойТемпературы и перемешивания в течение 16ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученную смолу обрабатывают 50 мл дихлорметана, 1,4 г триэтиламина и 1,0 г 1-метилиндол-З-илук- сусной кислоты и смесь перемешивают в течение 4 ч. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с применением смеси зтилацетат/гексан с получением 190 мг фурандиона, температура плавления 94-96°С,
П р и м е р 66. Раствор 50 мг продукта примера 45 в 10 мл диметилформамида обрабатывают 4 мл 33% раствора метиламина в этаноле. Смесь перемешивают в течение 16ч и растворители затем удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на-силикзгеле с применением этилацетата с получением 46 мг .3-/2- циано-3-метилгуанидино/пропил -3-индол- ил -4/1-метил-3- индолил/-1 Н-пиррол-2,5- диона, температура плавления 190-193°С.
Пример 67, 100 мг продукта примера 45 обрабатывают 10 мл этанола, 10 мл диме- тилформамида и 20 мл 40%-ного водного диэтиламйна в течение 16 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с применением 10%-ного метанола в дихлорметане с получением 53 мг 3: 1- 3-/2- циано-3,3-диметилгуанидйно/пропил -3-ин- долйл -4-/1- метйл-3-индолил/-1 Н-пиррол- 2,5-диона, температура плавления 150- 153°С.
П р и м е р 68. Раствор 107 мг продукта примера 59 в 30 мл этанола обрабатывают 10 мг 10% палладия на угле и встряхивают
при 1 атм водорода в течение 16 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток хромэтографируют на силикагеле с применением 1-10% метанола в дихлор- метане. Полученный продукт очищают растворением в метаноле, фильтрованием, концентрированием фильтрата перетирани- ем остатка с зтилацетатом, фильтрованием и высушиванием отфильтрованного остатка с получением 22 мг 3- 1- 3-/4-гидрокси-а - иминобензиламино/пропил -3-ин долил -1 - Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 300°С.
Пример 69. 150 мг продукта примера 52 и 50 мг 2-имидазолидинтиона кипятят вместе с обратным холодильником в течение 24 ч в 5 мл этанола. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с применением 10-25% метанола в дихлорметане с получением 50 мг 3-/2-имидазолин-2-илтио/пропил -3-индо лил-1 Н-пиррол-2,5-дион метансульфоната, температура плавления 134 136°С.
Пример 70. 0,5 г 3- 1-/3-аминопро- пил/-3-индолил -4-/1-метил-3-индолил/-1 Н-пиррол- 2,5-дион ацетата, 110мг бикарбоната натрия и 242 мгЗ,5-диметил-№-нитро- 1-пиразрл-1-карбоксиамидина нагревают вместе с обратным холодильником в 25 мл этанола в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с применением 1-5% метанола в дихлорметане с получением 500 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4- 1- 3-(2- нитрогуанидино)пропил -3-индолил - 1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 268-270°G (разложение).
П р и м е р 71. 0,5 мл пиридина и 115 мг метансульфонилхлорида добавляют к раствору 50 мг продукта примера 21 а) в 35 мл дихлорметан-а. Получающийся раствор перемешивают в течение ночи. Затем добавляют 2 мл пиридина и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Охлажденную реакционную смесь промывают 2 молярной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Раствор сушат и выпаривают с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси дихлор- метан/диэтиловый эфир/гексан. Получают 40 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4- 1- 3-/метил- сульфонамидо/пропил -3- индолил -1 Н- пиррол-2,5-диона, температура плавления 135-138°С.
П р им е р 72. 3- 1- 3-/Бензолсульфона- мидо/пропил -3-индолил -4-/1 -метил-3- ин- долил/-1 Н-пиррол-2,5-дион, температура плавления 125-128°С. получают по способу примера 68.
П р и. м е р 73. 30 мкл бензилхлорида добавляют к раствору 50 мг продукта примера 20 а) в 40 мл дихлорметана. 200 мкл пиридина затем добавляют к этой смеси и смесь
перемешивают в течение 5 ч. Затем смесь промывают 2 молярной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают, Кристаллизация остатка из смеси этилацетат/петролейный эфир
0 приводит к получению 45 мг 3- 1-/3-бенза- мидопропил/-3-индолил -4-(1-метил-3-индо- лил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, температура плавления 138-140°С.
При м е р 74. 102 мг уксусного ангид5 рида добавляют к раствору 50 мг продукта примера 20 а) в 40 мл дихлорметана. Получающийся раствор перемешивают в течение 1 ч. Смесь промывают 2 молярной соляной кислотой и насыщенным раствором бикар0 боната натрия, сушат и выпаривают. Кристаллизация остатка из смеси дихлорметан/гексан приводит к получению 45 мг 3- 1-/3-эцетамидопропил-3-индолил - 4:/1-метил-3-индолил/-1Н- пиррол-2,5-дио5 на, температура плавления 132-136°С.
Пример 75. Смесь 300 мг продукта примера 52 и 2 мл 33% раствора диметила- мина в этаноле нагревают при 90°С в течение 1.4. Смесь выпаривают, остаток
0 растворяют в 50 мл этилацетата, раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и обрабатывают 10 мл соляной кислоты в этилацетате. Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикаге5 ле с применением смеси дихлорметан/мета- нол/уксусная кислота/вода (60:18:2:3). Кристаллизация из смеси метанол/этилаце- тат приводит к получению 40 мг 3- 1- 3-/ди- метиламино/-пропил -3-индолил -4-/1 -мет0 ил-3-индолил/- 1Н-пиррол-2,5-дион гидрохлорида, температура плавления 268- 270°С.
Пример 76. Смесь 173 мг продукта примера 52 и 2 мл 33% раствора триметила5 мина в этаноле нагревают при 90°С в течение Зч. Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле с применением сме- си дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (60:18:2:3). Перетирание с
0 этилацетатом приводит к получению 75 мг триметил 3- 3- 3-(1-метил-3-индолил)-2,5-ди- оксо-З-пирролин-4-ил.- 1-индол ил -про- пил аммоний метилсульфоната, температура плавления 180-185°С.
5 П р и м е р 77. Раствор 500 мг /трет-бутоксикарбонил/-/метил/амино - -пропил -3-индолил - 4-/ 1-метил-З-индо- лил/-фуран-2,5-диона в 1. мл диметилфор- мамида и 2 мл 33% водного раствора аммиака нагревают до 140°С в течение 4 ч.
Растворитель выпаривают и остаток растворяют в 30 мл этилацетата. Нерастворимый материал отфильтровывают и к фильтрату добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в зтилацетате. Растворитель выпа- ривакн и остаток хроматографируют на си- ликагеле с применением смеси дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (60:18:2:3). Кристаллизация из смеси ме- танол/этилзцетат приводит к получению 75 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4- 1- 3-/метила- минол/пррпил -3-индолил -1 Н- пиррол-2,5- дион гидрохлорида, температура плавления 273-275°С.
Исходный фурандион получают следую- щим образом.
а) 3 г 1-/3-бромпропил/индол обрабатывают 33% раствором метиламина в этаноле. Получающийся раствор перемешивают в течение 6 ч. Растворитель выпаривают и оста- ток растворяют в 50 мл дихлорметана и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и выпаривают с получением 2,30 г 1-/3- метиламинопропил/индола.
b) 2,67 г ди-/трет-бутил/дикарбоната и 1,24 г триэтиламина добавляют к раствору 2,3 г 1-/3-метиламинопропил/индола в 40 мл дихлорметана при 0°С. Через 4 ч смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат-и выпаривают с. получением 3,68 г 1-{3-(трёт-бутоксйкарбонил)-метил)ами- но пропил индола.
c) 1,14 мл оксалилхлорида добавляют к раствору 3,6 г продукта Ь) в 40 мл диэтило- вого эфира при 0°С. Получающийся раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч и растворитель затем выпаривают. Остаток растворяют в 120 мл дихлорметана и обрабатывают 3,44 мл триэтиламина и 2,36т Т-метилиндол-3-илуксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1.8 ч растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагёле с применением смеси этилацётат/петролейный эфир (1:2). Выпаривание растворителей приводит к получению 1,4 г целевого продукта фуран- диона, температура плавления 73-80°С.
Пример 78. 75 мг мётансульфонилх- лорида добавляют к раствору 170мг продукта примера 16 в 8 мл пиридина. Получающийся раствор перемешивают в течение 4 ч и растворитель затем выпаривают. Остаток очищают на силикагёле с примене- нием смеси этилацётат/петролейный эфир (1:1). Перекристаллизация из смеси этилаце- тат/гексан приводит к получению 40 мг /3-хлорпропил/-3-индолил -4-/1-метил-3-индолил/-1Н-пиррол- 2.5-диона, температура плавления 254-256°С.
Пример 79- По способу примера 21 получают
3- 1-/2-аминоэтил/-3-индолил -4-/1-ме- тйл-3-индолил/ 1 Н-пиррол- 2,5-дион гидрохлорид, температура плавления 245-247°С,
3- Т-/4-аминобутил/-3-индолил -4-/1-ме- ТИЛ-3-ИНДОЛИ.Л/-1 Н-пиррол- 2,5-дион гидрохлорид, температура плавления 190-192°С, и
3- 1-/5-аминопентил/-3-индолил -4-/1- -метил-3-индолил/-1 Н-пиррол- 2,5-дион, температура плавления 180-182°С.
-
П р и ме р 80. Раствор 1,6 гЗ- 1-/2-аце- токсиэтил/-3-индолил -4-/1-метил-3-индол ил/фуран- 2,5-диона в 4 мл диметилформа- мида и 8 мл 33% водного раствора аммиака нагревают до 160°С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 1,04 г 3- 1-/2-гидроксиэтил/-3-индолил -4-/1-ме- ТИЛ-3-ИНДОЛИЛ/-1 Н-пиррол- 2,5-диона, температура плавления 250-252°С.
Исходный фурандион получают следующим образом.
a) 11,7 г индола в 500 мл диметилформа- мида обрабатывают 4 г нитрида натрия, диспергированного в минеральном масле. Через 1 ч смесь охлаждают с помощью бани со льдом и добавляют 10 мл окиси этилена. Смеси позволяют нагреться до комнатной температурь) и затем перемешивают в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают 50 мл воды и нейтрализуют 2 молярной соляной кислотой. Продукт экстрагируют в дихлорметан, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют с применением смеси этилацётат/петролейный эфир с получением 7,6 г 1-/2-гидроксиэтил/индола.
b) охлаждаемый льдом раствор 4,6 г 1- /2-гидроксиэтил/индола в 10 мл диэтилово- го эфира обрабатывают 1 мл пиридина и 4 мл уксусного ангидрида. Через 2 ч добавляют 50 мл воды, смесь экстрагируют 100 мл дихлорметана и дихлорметановый экстракт сушат. Растворитель выпаривают с получением 5,7 г 1-/2-ацетоксиэтил/индола.
c) 2,57 мл оксалилхлорида добавляют к раствору 5,7 г 1-/2-ацетоксиэтил/индола в 70 мл дихлорметана при 0°С. Получают раствор, перемешивают в течение 2 ч и затем растворитель выпаривают. К остатку, растворенному в 210 мл дихлорметана. добавляют 7,7 мл триэтиламина и 5,29 г 1-метилиндола-З-уксусной кислоты в атмосфере азота. После перемешивания в течение 18 ч растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагёле е применением смеси этилацётат/петролейный эфир (1:2). Кристаллизация из см.еси этилацетат/гексан
271799382 28
приводит к получению 1,87 г 3-{1-/2-ацетрк- обрабатывают при 0°С раствором 837 мг сиэтил/-3-индолил -4-/1-метил-3-индолил-1-метилиндол-З-глиоксилилхлорида в 25 мл фуран-2,5- диона, температура плавления дихлорметана и затем 975 мгдиизопропилэ- 198-199°С. тиламина. Смеси позволяют нагреться до
П р и м е р 81. 200 мг 3-/1-метил:3-ин- 5 комнатной температуры и затем перемеши- долил/-4-/4-пиридил/фуран-2,5-диона об- вают в течение 22 ч. После концентрирова- рабатывают в 5 мл диметилформамида и 5 ния и хроматографирования остатка на мл 33% водного раствора аммиака. Получа- силикагеле с применением смеси этилаце- ющийся раствор нагревают при 140°Свте- тат/гексан (1:1) получают 540мг 3- 1-/бензо- чение 17 ч. После охлаждения суспензию 10 лсульфонил/-3-пирролил 4-/1-метил-3-ин- разбавляют водой. Продукт отфильтровыва- долил/фуран-2,5-диона. ют,-промывают водой и сушат с получениемЬ) 255 мг продукта а) в 10 мл этанола 144 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-/4-пири- обрабатывают2,5мл 2,5М водной гидрооки- дил/-1Н-пиррол-2,5-диона, температура си натрия. Раствор оставляют стоять при плавления 332-334°С. 15 комнатной температуре в течение 17 ч.
. Исходный фурандион получают следую-После разбавления 10 мл воды смесь щим образом, экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный
5 г 4-пиридил-уксусной кислоты гидро- раствор подкисляют концентрированной со- хлорида,иЗ,72гдиизопропилэтиламинав50 ляной кислотой и экстрагируют этилацета- мл дихлорметана обрабатывают при 0°С 20 том. Этилацетатные экстракты сушат и сначала 6,37 г 1-метил-индол:3-глиоксилил- концентрируют с получением 140мг целево- хлорида в 50 мл дихлорметана и затем 7,5 г го фурандиона, т/е 292 (М,}. диизопропилэтиламина. Смеси позволяютП р им ер 84.1,455 г продукта примера нагреться до комнатной температуры и за- 52 в 45 мл этанола обрабатывают 364 мг тио- тем перемешивают в течение 65 ч. Раство- 25 мочевины и смесь нагревают с обратным ритель удаляют при пониженном давлении холодильником в течение 18ч. После охлаж- и остаток растворяют в дихлорметанё и хро- дения осадок отфильтровывают и промыва- матографируют на силикагеле с применени- ют этанолом и диэтиловым эфиром. Твердое ем этилацетата. Фракции, содержащие вещество сушат с получением 1.33 г 3- 1-{3- продукт, концентрируют. Кристаллизация 30 /амидинбтио-/пропил -3-индолилЗ-4-/1-ме- из смеси этилацетат/гексан приводит к пол- тил-3-индолил/-1Н- пиррол-2,5-диона мета- учению 940 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-/4- нсульфоната, температура плавления 236- пиридип/фуран-2,5-диона, температура 238°С(разложение), плавления 217-219°С. Пример 85. По способу примера 81
Пример 82. По способу примера 78 35 получают 3- 1- 2-/амидинтио/этил -3-индо- получаютЗ-/1-метил-3-индолил/-4-/3-пири- лил -4-/1-метил-3-индолил/-1Н- пйррол-2,5- ДИЛ/-1 Н-пиррол-2,5-дион, температура дион метзнсульфонат, температура плавления 278-279°С, иплавления 238-240°С (разложение).
3-/1-метил-3-индолил/-4-/2-пиридил/3- 1- 4-/амидинтио/бутил -3-индолил - -1Н-пиррол-2,5-дион, температура плавле- 40 4-/1-метил-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион ния 242-244°С. метансульфонат, температура плавления
П р и м е р 83. 135 мг 3-/1-метил-3-ин- 150°С (разложение), и
долил/-4-/3-пирролил/-фуран-2,5-диона об-3- 1- 5-/амидинтио/пентил -3-индолил рабатывают 5 мл диметилформамида и 5 мл -4-/1-метил-3-индолил/-1Н- пиррол-2,5-ди- 33% водного раствора аммиака. Раствор на- 45 он метансульфонат, температура плавления гревают при 140°С в течение 4 ч. Охлажден- 130°С (разложение).
ный раствор разбавляют водой иП р и м.е р 86. 450 мг продукта примера экстрагируют дихлорметаном. Экстракты 52 в 20 мл диметилсульфоксида обрабатыва- дихлорметана сушат и концентрируют. Хро- ют 116 мг цианида натрия. Смесь нагревают матография остатка на силикагеле с приме- 50 при 50°С в течение 8 ч, затем охлаждают и нением смеси этилацетат/гексан (1:1) с влив.ают в воду. Смесь экстрагируют этила- последующей кристаллизацией из смеси цетатом и экстракты сушат. Концентрирова- этилацетат/гексан приводит к получению 50 ние и хроматографирование на силикагеле с мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-/3-пирролил/- применением смеси толуол/уксусная кисло- ТН-пиррол-2,5-диона, температура плавле- 55 та (9:1) приводит к получению твердого ве- ния 240-241°С. щества, которое перетирают с диэтиловым
Исходный фурандион получают следую- эфиром, отфильтровывают и сушат. Получа- щим образом.ют 69 мг 3-{1-/3-цианопропил/-Зтиндолил а) 1 г 1-/бензолсульфонил/-3-пирроли- 4-/1-метил-3-индолил/-1 Н-пиррол- луксусной кислоты в 25 мл дихлорметана
2,5-диона, температура плавления 245- 247°С.
Пример 87.3- 1-/4-цианобутил/-3-ин- долил -4-/1-метил-3-индолил/-1Н-пиррол- 2,5-дион, температура плавления 195- 198°С, получают по способу примера 83.
П р и м е р 88.100 мг продукта примера
83 в 20 мл этанола обрабатывают газообразным хлористым водородом до получения на- сыщенного раствора. Через 6 ч растворитель выпаривают и остаток растворяют в 50 мл этанола. Раствор охлаждают до О С, насыщают газообразным аммиаком и затем позволяют нагреться до комнатной температуры. Через 17 ч отстаивания рас- творитель выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водный раствор лиофилизовали с получением
84 мг 3- 1-/3-амидинопролил/3-индолил}-4- /1-метил-3-индолил/-1Н-пиррол- 2,5-дйон гидрохлорида, температура плавления 175- 177°С. . .
Пример 89. 100 мг продукта примера 52 в ТО мл диметилсульфоксида обрабатывают 12.0 мг 5-меркапто-1-метилтетразола на- триевой соли. Раствор нагревают при 55°С в течение 6 ч, затем охлаждают и вливают.в воду. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушат и концентрируют. Хроматография на силикагеле с применением смеси дихлорметан/этила- цетат{4:1) приводит к получению 48 мг3-/1- метил-3-индолил/-4- 1- 3-/1-метил-5-тетра- золтио-/пропил - 3-индолил -1Н-п,иррол- 2,5-диона, температура плавления 95-97°С.
П р и м е р 90. 600 мг продукта примера 16 в 60 мл дихлорметана обрабатывают 237 мг пиридина. Смесь добавляют при 5-10°С к раствору 855 мг трифторметансуяьфоно- вого ангидрида в 15 мл дихлорметана. Через 1ч при 5-10°С смесь добавляют к. 944 мг 1,2-диаминоэтана в 20 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем промывают раствором бикарбоната натрия. Дихлорметановый раствор сушат и концентрируют. Хроматография остатка на силика- геле с применением смеси хлороформ/метанол/уксусная кислота/вода (60:18:2:3) приводит к получению смолы, которую растворяют в 50 мл этанола. Раствор обрабатывают 25 мл 1 М соляной кислотой и концентрируют. Остаток перетирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают и сушат с получением 221 мг 3- 1- 3-/2-аминоэтиламино/пропил -/3-ин- долил -4-/1-метил-3-индолил/- 1Н-пиррол- 2,5-диона, температура плавления 190- 193°С.
П р и м е р 91. 100 мг продукта примера 52 в 5 мл диметилсульфоксида обрабатывают 30 мг метантиолата натрия. Раствор перемешивают в течение 30 мин и затем разбавляют водой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 52 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4- 1- 3-/-ме- тилтио/пропил}-3-индолил -1 Н- пиррол-2.5- дион, температура плавления 222-224°С.
Пример 92. 116м г продукта примера
88 в 5 мл дихлорметана обрабатывают при 0°С 60 мг 85% метахлорпербензойной кислоты в 5 мл дихлорметана. Раствору позволяют нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 1 ч. Раствор промывают водным бикарбонатом натрия и сушат. Раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси этилаце- тат/гексан с получением 84 мг рац-3-/1-ме- тил-3-индолил/-4- 1-/3-метилсульфинилпро- пилАЗ-индолил- 1Н-пиррол-2,5-диона, тем пература плавления 140°С.
П р и м е р 93. 90 мг продукта примера
89 в 5 мл дихлорметана обрабатывают 60 мг 85% метахлорпербензойной кислотой в 5 мл дихлорметана. Раствор перемешивают в течение 2 ч и затем промывают водным бикарбонатом натрия. Раствор сушат и концентрируют. Хроматография остатка на силикагеле с применением смеси дихлорме- тан/эти л ацетат (1:1) и перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению 25 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4- 1- /3-метилсульфони л пропил/3-индолил -1Н- пиррол-2,5-диона, температура плавления 225-227°С.
П р им е р 94, 838 мг продукта примера 52 в 15 мл диметилсульфоксида обрабатывают 600 мг тиолацетата калия. Раствор перемешивают 3 ч и затем разбавляют водой. Раствор экстрагируют этилацетатом и эти- лацетатныё экстракты высушивают. Кон- центрирование и хроматографирование на силикагеле этилацетатом приводит к получению 723 мг 3- 1- 3-/ацетилтио/проггил - 3-индблил -4-/1-метил-3-индолил/-1 Н- пиррол 2,5-диона, температура плавления 210-213°С.
Пример 95. 350 мг продукта примера 91 в 20 мл 50% метанола в диметилформа- миде обрабатывают 0,5 мл 33% водного аммиака. Смесь перемешивают в течение 17 ч, затем разбавляют 20 мл раствора хлористого натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушат и выпаривают, Хроматография остатка на силикагеле с применением смеси этилацетат/гексан (3:1) приводит к получению 266 мг 3- 1-/3- меркаптопропил/-3-индолил -4-/1 -метил-3
-индолил/-1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 155-1570С.
П р и мер 96. 0,71 г трифторметансуль- .фонового ангидрида добавляют к раствору 0,5 продукта примера 16 в 10 мл пир идина при 0°С, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней и затем выпаривают. Остаток хроматографируют на сйликагеле с применением 10% метанола в дихлорметане с получением 0,11 г 3-/1-ме- тил-3-индолил/-4-{1-{3-/1-пиридино/пропил -3-индолил -1Н- пиррол-2,5-дион трифторме- тансульфоната, температура плавления 8788°с. ;. - ..; .; - . . .
Пример 97 Хроматография свобод- ного основания примера 21 а) на сйликагеле. с применением смеси дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (60:18:2:3) приводит к получению соответствующего ацетата, использованного в качестве исход- ного вещества в примере 56,58, и 67.
Пирролы формулы 1 и их фармацевтически применимые соли являются ингибиторами протеин-киназы; они ингибируют клеточные процессы, например, пролифери- зацию клеток, и могут использоваться для лечения и профилактики заболеваний, например, таких воспалительных расстройств, как артриты, иммунные заболевания, совместно с трансплантатами органов, а также в онкологии. Они ингибируют инфицирование клеток человеческим иммунодефицитным вирусом и, таким образом, могут оказаться полезными для лечения СПИДа.
Эти вещества также ингибируют сокра- щение гладкой мускулатуры и поэтому могут использоваться для лечения сердечно-сосудистых и лёгочно-бронхиальных нарушений. Кроме Этого, они также применяются в терапии астмы.
Активность соединений настоящего изобретения в отношении ингибирования протеин-киназы С может быть продемонстрирована с помощью in vitro аналитической системы, описанной, например, вВВКС19(1979)1218.
Значения IGso, приведенные в следующей ниже, таблице представляют собой те концентрации испытуемого соединения, которые понижают на 50% индуцированное протейн-киназой внедрение Р из N - - Р/АТР в гистон (табл.1 и 2).
Формула изобретения
Способ получения замещенных пирро- лов общей формулыv «
О, N -Р
где RI - водород или низший алкил, который может быть замещен гидроксильной группой;
R2 и RS каждый независимо - водород, галоген, низший алкил, низшая элкилтио- или аминогруппа;
R4 -водород или метил;
R -.фенил при условии, что Ri-R4 - водород или метил, или линейная метиленовая цепочка -(СН2)п-Х,тде п 2-6, X - водород, гидроксильная группа, азидогруппа, галоген, аминокарбонильная группа, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкилсульфонилоксигруппа, цианог- руппа, изотиоцианатогруппа, 1-пиридиние- вая группа, амидиногруппа, низшая алкилсульфинильная группа, меркаптогруп- па, которая может быть замещена низшим алкилом, оксинизшим алкилом, низшей ал- килкарбонильной группой, имидазол -иль- ной группой, имидазолин-2-ильной группой, 1-метилтетразол-5-ильной группой, пири- дин-1-оксид-2-ильной группой или амиди- ногруппой, или означает аминогруппу, которая может быть замещена до трех раз низшим алкилом или однократно замещена низшей аминоалкильной группой, нитропи- ридин-2-ильнрй группой, пиримиДин-2-иль- ной группой, фенилсульфогруппой, низшей алкилсульфогруппой, фенилкарбонильной группой, имидазол-1-илкарбонильной группой, низшей алкилкарбонильнрй группой, аминокарбонильной группой, амидиногруп- пой, (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной группой, (4-оксифенил)имйнокарбонильной группой, аминонитроиминокарбонилъной группой, аминотиокарбонильнЬй группой, амйноцианиминокарбонильной группой, ме- Тиламиноцианиминокарбонильной группой, диметиламиноцианиминокарбонйльной группой, метилтиоцианиминокарбонильной труп- пой,1-амино-2-нитровинильной группой.или 1-метилтио-2 нитровинильной группой, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а- ю щи и с я тем, что соединение общей формулы О
- .1 J-С© (Щ,
,т
OQ) N
о ...ШгЯ, где R, RI, R2, Из и R4 принимают указанные значения; X в составе R означает водород, гидроксильную группу, карбоксильную группу,азидогруппу, алкоксикарбонильную группу или (трет-бутилоксикарбонил)алки- ламиногруппу, обрабатывают аммиаком под давлением в среде диметилформамид вода или. гексаметилдисалазаном и метанолом в толуоле или хлороформе и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, или при необходимости проводят функциональное модифицирование заместителя X в пределах указанных значений и при условии, что RI не содержит гидроксигруп- пы, a R2 и RS не аминогруппа, путем алкили- рования карбоксильной труппы восстановления азидогруппы, сульфонили- рования гидроксигруппы или ее обмена на галоид, пиридиний или на аминоалкилами- ногруппу с выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей, или при необходимости дальнейшим модифицированием заместителя X в пределах: указанных значений путем обмена сульфо- нилоксигруппы на диалкиламиногруппу, трйалкйламмониевую группу, цианогруппу, имидазол-2-илтиогруппу, 1-метилтетразол- 5-илтиогруппу, пиридин-1-оксид-2-илтиог- руппу, амидинтиогруппу, алкилтиогруппу или ацилтиогруппу, или путем ацилирования аминогруппы, сульфонилирования аминогруппы, или путем превращения ее в изотио- цианатогруппу, или путем замещения атома
водорода аминогруппы амидиногруппой, аминонитроиминркарбонильной группой, 1- метилтио-2-нитровини/тьной группой, нитропй- ридин-2-ильной группой, пиримидин-2-ильной
группой, (4-бензилоксифенил)иминокарбониль- ной группой или метилтиоцианиминогруппой с выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей, или при необходимости дальнейшим модифицированием
заместителя X в пределах указанных значений путем окисления алкилтиогруппы до алкил- сульфинильной или алкилсульфонильной группы, аминирования цианогруппы, форми- лиров ания изртирцианатогруппы, гидролиза
(4-бензилоксифенил)иминокарбонильной группы, аммонолиза имидазол-1-илкарбо- нильной группы, 1-метилтио-2-нитровиниль- ной группы или метилтиоцианиминогруппы аммиаком или соответствующим амином и
выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей.
j Т а б л и ц а 1
Сущность изобретения: замещенные пирролы формулы I .. . н 0« N -О . г. R, Тёг-г 3 1 N JYA-f W к,снг где RT- Н, низший алкил, возможно замещенный ОН-группой; R2 и Рз - Н, галоген, низший алкил, низшая алкилтиогруппа, NHa; - Н.СН, R - СбНз при условии, что Ri,R2,R3,R4-Н, СНз, или-(СНг)п - X. п 2-6, X - Н, ОН, азидогруппа, галоген, аминокарбо- нильную, карбоксильную, низшую алкокси- карбонильную, низшую алкилсульфонилокси, CN, изотиоцианато, 1 - пиридиниевую, ами- дино. низшую алкилсульфинильную, низщую алкилсульфинильную, меркаптб, возможно замещенную низшим алкилом, окси- низшйм алкилом, низшим алкилкарбонилом, имидазол-2-илом, имидазолин-2-илом, 1-ме- тилтетразол-5-илом, пиридин-1-оксид-2-илом или амидином, или-NH2, возможно замещенную 1-3 раза низшим алкилом или 1 раз низшим аминоалкилом, нитрипиридин-2-илом, пирммидин-2-илом, фенилсульфо-, низшей алкилсульфо, фенилкарбонильной, имида- зол-1-ил-карбонильной, низшей алкилкар- бонильной, аминокарбонильной, амидино, (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной, . (4-оксифенил)иминокарбонильной, амино- нитроиминокарбонильной, аминотиокарбо- нильной, аминоцианиминокарбонильной, метиламиноцианиминокарбонильной, ди- метиламиноцианиминакарбонильной, ме- т и л ц и аниминокарбонильной,- 1-амино-2-нитровильной или 1-метил-2-нит- . ровинильной группой, или их фармацевтиче-. скй приемлемых солей. Реагент 1: соединение I, где в цикле А вместо N содержится О. Реагент 2: МНз или (CHabSlfcNH в метаноле. Условия реакции: соответственно под давлением в среде ДМФА и воды или в среде толуола или хлороформа. При необходимости продукт переводят в соответствующее модифицированное; производное и выделяют в свободном виде или в виде соли. 2 табл. ю Ч) CJ 00 Ю OJ
Соединение
(2 карбамоилэтил)-3-индолил/-4-(1-метил-3 индолил)-1Н- пйррол-2,5 дион
i 3(5 амино-1-метил 3 индолил)-4-(1-метил-3)-индолил}-1Н- пиррол-2,
3(1-метил-3-индолил)-k-(З-метилфенил)-1Н-пиррол-2,5-дион
(амиДмнРтио)пР°пил(3 индолил)(1-метил-3-индолил)- 1Н-пиррол-2,5-дион
3(1-меТил-3 индолил)-4- 1-/3-(2-нитрогуанидино)-пропил/-3- ИНДОЛИЛ/-1Н-пиррол-2,5-дион3-/1-(3-изотиоцианатопропил)-3 индолил/ -(1-метил-3-индолил)- 1 Н-пиррол-2,5-дион
Пример
| 211 24 J25 Т26 J29a
1C
SO
0,5 мкМ
0,6 мкМ 1,0 мкМ
0,010 мкМ 0,025 мкМ
0,008 мкМ
Т а
6 я и u a 2
| Progr | |||
| Chem.Org.Nat.Prod., 1987, 51, р.216. |
