Способ получения производных бензопирана или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Советский патент 1992 года по МПК C07D405/04 A61K31/35 A61K31/435 

вместе представляют собой углерод-углеродную связь;

. Re - пиримидил, хинолил , изохинолил или пиридил, незамещенные или замещенные атомом галогена, гидроксигруппой, аминогруппой, Ci-C4 алкилом, фенилом, Сг О-алкилфенилом, С1-С4-алкоксикарбони- лом или фенил - С1-С4-алкоксмгруппой, и содержащие N-оксидную группу в положении 2, или их солей, которые обладают гипотензивным действием.

Известны производные бензопирана, например кромаколин, обладающие гипотензивным действием.

Однако эти соединений не показывают достаточно высокую продолжительность действия.

Цель изобретения - получение новых производных бензопирана, обладающих гипотензивной активностью с более длительным действием.

Соединение формулы () получают окислением соединения формулы

где RI - RS имеют указанные значения;

Ret пиридил, хинолил, изохинолил или пиридил, незамещенные или замещенные атомом галогена, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4-алкилом, фенилом, С1-С4-ая- килфенилом, С1-С4-алкоксикарбонилом или фенил-С1-С4-алкоксигруппой, имеющей атом азота в положении 2 и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли.

Пример 1.130мг 3,4-дигидро-2,2-ди- метил-4-(2-пиридил}-2Н-1-бензопирана растворялись в 10 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавлялось 93 мг м-хлорнадбензойной кислоты. Через 2 ч тонкослойная хроматография указывала на наличие некоторого количества исходного вещества, после чего добавлялось добавочное (количество) м-хлорпербензойной кислоты до тех пор, пока реакция не завершится. Смесь последовательно промывалась раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась, давая 105 мг М-окиси-2-{3,4- дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил- пиридина в виде масла.

ЯМР (300 МГц, ): 8,36-8,30(1 И, м.), 7,21-7,04 (4Н, м.) 6.89-6.76 (ЗН, м). 5,36-5,25 (1Н,м.),2,46(1Н,д.д., 14Гц.6,5Гц), 1,75{1Н,

широкий т., 14 Гц), 1,44(ЗН,с.), 1,40(ЗН,с.), МС (EI): 255 (М+, 238/М+ -ОН).

3,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил) -2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного вещества, приготавливался следующим образом,

A)43,84 г 1-бром-2-метилпроп-1-ена в 150 мл тетрагидрофурана добавлялись по каплям к 9,8 г магния в 50 мл тетрагидрофу0 рана при нагревании смеси с обратным холодильником. Через 1 ч смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры, после чего медленно добавлялись 47,7 г 2- метоксифенил-2-пиридилкетона в 200 мл

5 тетрагидрофурана, После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавлялось 200 мл насыщенного хлористого аммония, и смесь экстрагировалась этила- цетатом. Органический экстракт сушился

0 над сульфатом натрия и упаривался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси этилацетат/петро- лейный эфир {1:6)с последующим использо- ванием для элюирования смеси

5 этилацетат/петролейный эфир (1:4), давая 36,6 г 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1-(2-пи- ридил)-2-бутен-1-ола в виде масла.

B)36,6 г 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1- (2-пиридил)-2-бутен-1-ола нагревались при

0 70°С в 200 мл диметилформамида с 28,6 г метантиолята натрия. Через 10 ч смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, смесь выливалась в разбав5 ленную соляную кислоту и экстрагировалась этилацетатом. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался. Остаток хроматографировался на сили- ка.геле с использованием этилацетата для

0 элюирования, давая 28,5 г (Ц2-гидроксифе- нил)-3-метил-1-(2-пиридил)-2-бутен-1-ола в виде масла.

C)4,42 г 1-(2-гидроксифенил)-3-метил-1- (2-пиридил)-2-бутен-1-ола растворялись в 70

5 мл диэтиленгликоль-диметилового эфира и нагревались при 150°С в течение 2 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, растворитель уделялся с помощью упаривания, и остаток распреде0 лялся между этилацетатом и раствором хлористого натрия. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упарилась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси

5 этилацетат/петролейный эфир (1:4) для элю- ированмя, давая 2,4 г 2,2-диметил-4-(2-пири- дил)-2Н-1-бензопирана с т.пл. 80-82°С.

Д) 6,95 г 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н- 1-бензопирана растворялись в 100 мл этанола и встряхивались при комнатной температуре с 10 % палладием на угле в

атмосфере водорода. После того, как погло- щался требуемый объем водорода, катализатор отфильтровывался, фильтрат упаривался, а остаток перекристаллизовы- вался из н-гексана, давая 5,07 г 3,4-дигидро- 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопира- наст.пл. 99-101°С.

Пример 2. 242 мг 3,4-дигидро-2,2-ди- метил-6-нитро-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопй- рана растворялись в 5 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавлялись 149 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней добавлялась еще м-хлорнад- бензойная кислота до тех пор, пока исход- ный материал больше не мог обнаруживаться с помощью тонкослойной хроматографии. Смесь промывалась последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и раствором хлористого натрия, сушилась над сульфатом ыатрия и упаривалась. Остаток хроматогра- фировался на силикагеле с использованием 4% (объем/объем) смеси этанол-дихлорме- тан для элюирования, и получающаяся в результате пена растиралась с н-гексаном, давая 80 мг 2-(3,4-дигидро-2,2-диметил-6- нитро-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин-Ы-о ксидаст.пл. 116-119°С.

3,4-Дигидро-2,2-диметил-6-нитро-4-(2- пиридил}-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного вещества, приготавливался следующим образом,

1,32 г 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пи- ридил)-2Н-1-бензопирана растворялись в 20 мл ацетонитрила и при комнатной температуре добавлялось 0,73 г тетрафторбората нитрония. Через 1 ч смесь выливалась в воду и экстрагировалась этилацетатом. Органический экстракт промывался раствором хлористого натрия, сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая масло. Данное масло хроматографировалось на силикагеле с использованием смеси этилацетат/пет- ролейный эфир (1:4) для элюирования. Получалось 245 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил- б-нитро-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана в виде масла.

Пример 3. 261 мг 6-зцетил-3,4-дигид- ро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензоп- ирана растворялись в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавлялось 250 мг м-хлорпербензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней смесь промывалась последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась, Остаток хроматографиро вал- ся на силикагеле с использованием для элюирования смеси 2-5% (объем/обьем) метанол/хлороформ. Полученная в результате пена обрабатывалась метилциклогексаном и полученное твердое вещество перекристаллизовывалось трет-бутилметиловым эфиром, давая 20 мг N-оксид -2-(6-ацетил- 3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- -4-ил)пиридина с т.пл. 132-133°С.

Используемый в качестве исходного ма0 териала 6-ацетил-3.4-дигидро-2,2-диметил- 4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран- приготавливэлся следующим образом.

1,56 г 3,4-дигидро-2,2-диметил 2Н-1- бензопиран-4-ил-пиридина растворялось в

5 20 мл нитрометана при комнатной температуре. Добавлялось 1,67 г алюминийхлорида и 1,11 г ацетилхлорида, и смесь перемешивалась при 50°С в течение 1 ч. К смеси добавлялся разбавленный раствор

0 гидроокиси натрия, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Органический экстракт промывался раствором хлористого натрия, сушился над сульфатом натрия и упаривался. Остаток хроматографировался на силикагеле

5 с использованием для элюирования смеси этилацетат /петролейный эфир (1:2) и затем этилацетат/петролейный эфир (1:1). Остаток обрабатывался н-гексаном. давая твердое вещество, которое после перекристаллизации

0 из трет-бутилметилового эфира давало 261 мг 6-а цети л-3,4-д и ги д ро-2,2-д иметил-4-{2- п и ри - дил 2Н-1-бензопирана с т.пл. 102-105°С.

Пример 4. 101 мг 6-ацетил-3,4-дигид- ро-2.2-диметил-4-(3-метил)-2-пиридил-(2Н-15 бензопирана растворялись в 5 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавлялось 91 мг м-хлорпербензойной кислоты. Через 1 ч смесь промывалась последовательно раствором бисульфита на0 трия, раствором бикарбоната натрия и водой. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая масло. Масло обрабатывалось трет-бутилметиловым эфиром, давая твердое вещество,

5 которое после перекристаллизации из смеси этилацетат/трет-бутилметиловый эфир давало 28 мг N-оксида 2-(6-ацетил-3,4-ди- гидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил}- 3- метил пиридина с т. пл, 154-156°С.

0 Используемый в качестве исходного вещества 6-аиетил-3,4-дигидро-2,2-диметил- 4-(3- метил-2-пиридил ) -2Н-1-бензопиран приготавливался следующим образом. А) 35,5 г о-броманизола добавлялись по

5 каплям к 5,71 г магниевой стружки, покрытым 50 мл тетрагидрофурана, при нагревании с обратным холодильником. Через 15 мин после завершения добавления добавлялись 14,93 г 2-циано-З-метилпиридина в 150 мл тетрагидрофурана по каплям без

дальнейшего нагревания. По истечении 1 ч при комнатной температуре добавлялись разбавленная соляная кислота и этилацетат с последующим разбавлением раствором гидроокиси натрия до рН 14. Смесь экстрагировалась этилацетатом, органический экстракт сушился над сульфатом натрия и затем упаривался. Остаток хроматографи- ровался на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат/петро- лейный эфир (1:2). При этом получено 9,81 г 2-метоксифенил-3-метил-2-пиридилкетона в форме твердого вещества с т.пл. 98-100°С.

B)9,23 г 1-бром-2-метилпроп 1-ена добавлялись по каплям при нагревании к 2,5 г магниевых стружек, залитых тетрагидрофу- раном. При нагревании до температуры дефлегмации добавлялось 7,76 г 2-метоксифенил-3-метил-2-пиридилкетона. Через 4 ч смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры. Добавлялся насыщенный раствор хлористого аммония, и полученная в результате смесь экстрагировалась дмэтиловым эфиром. Органический экстракт сушился над сульфатом -натрия и упаривлся. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4). При этом получалось 5,75 г 1-(2- метоксифенил)-3-метил 1-(3-метил-2-пири- дил)-2-бутен-1-ола в виде масла.

C)7,13 г 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1- (3-метил-2-пиридил)-2-бутен-1-ола растворялись в 100 мл диметилформамида при комнатной температуре и добавлялось 5,29 г метантиолята натрия. После перемешивания при 120°С в течение 2 ч смечь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры и затем упаривалась. Добавлялись вода м этилацетат, органическая фаза отделялась, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась, Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4) для элюирования. При этом получалось 4,53 г 1-(2-гидроксифенил)-4-метил-1-{3-метил-2- пиридил)-2-бутеи-1-ола в виде масла.

Д) 4,5 г 1-{2-гидроксифенил)-3-метил-1- (3-метил-2-пиридил)-2-бутен-1-ола растворялись в 50 мл диметилового эфира диэтиленгликоля и нагревались при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры и затем упаривалась. Остаток хро- матографировался на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат/петролейный эфир (1:2). при этом получалось 2,97 г 2,2-диметил-4-(3-ме- тил-2-пиридил)-2Н-1-бензопирана в виде масла.

E)2,97 г 2,2-диметил-4-(3-метил-2-пири- дил)-2Н-1-бензопирана растворялись в 50 мл этанола, и смесь встряхивалась при комнатной температуре в атмосфере водорода

с 10% палладием на угле в присутствии 0,5 мл уксусной кислоты. Через 24 ч катализатор отфильтровывался, и фильтрат упаривался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием для элюирования смеси

этилацетат/петролейный эфир (1:4). При этом получался 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(3-ме- тил-2-пиридил)-2Н-1 бензопиран(1,4 совместно с перемешанными фракциями, содержащими это вещество и исходный материал. Описанная методика выполнялась с использованием упомянутых смешанных фракций, при этом получалось 675 мг 3,4-ди- гидро-2,2-диметил-4-(3-метил-2-пиридил)-2Н- 1-бензопирана, который перекристаллизовывался из трет-бутилметилового эфира и затем плавился при 100-102°С.

F)712 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(3- метил-2-пиридил)2Н-1-бензопиранэ суспендировались в 100 мл нитрометана при

комнатной температуре. Добавлялось к смеси 750 мг хлористого алюминия и затем 500 мг ацетилхлорида. Через 1 ч при комнатной температуре добавлялся раствор гидроокиси натрия, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/петролейный эфир (1:1). Полученное в результате масло обрабатывалось н-гек- саном. давая твердое вещество, которое после перекристаллизации из циклогексана давало 165 мг6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-диме- тил-4-(3-метил-2-пиридил}2Н-1-бензопирана

ст.пл.87-88°С.

Пример 5. 248 мг 3,4-дигидро-2,2-ди- метил -4-(3 -метил пиридил )-6-нитро-2Н-1-бе- нзопирана растворялись в 20 мл дихлорме- тана при комнатной температуре, и добавлялось222 мгм-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор промывался последоветельно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водои. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Получающееся в результате твердое вещество растиралось с диэтиловым эфиром, отфильтровывалось и перекристаллизовывалось из ацетонитрила, давая 133мг2-(3,4-дигидро-2,2-диметил- 6-нитро-2Н-1-бензопиран-4-ил)-3-метил-пи- ридин N-оксида с т.пл. 218-220°С.

3,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(3-метил-2- пиридил)-6-нитро-2Н-1-бензопиран. исSSHJStSjT - 1757466

10

V

Изобретение касается производства замещенных бензопирана, в частности получения соединений общей ф-лы I CH°CR1-CH CH-C C-CR6R5-CHR -CR3R2-0 , Изобретение касается способа получения новых бензопирановых производных общей формулы где RI Н, галоид, СРз. N02, CN, низшие алкил, алкоксикарбонил, алканоил, бензоил (он м.б. замещен галогеном, МО2)или карба- моил; R2 Н, низший алкил или фенил; Рз Н или низший алкил; R4 RS Н, или R4 - ОН и RS Н, или R4 и RS (вместе) углерод-углеродная связь; Re-пиримидинил, хинолил, изохинолил или пиридил (они м.б. замещены галогеном, ОН, аминогруппой С1-С4-ал- килом, NH2. фенилом С1-С4-алкилфенилом, С1-С4-алкоксикарбонилом или фенил-С-|-С4- алкоксигруппой и содержать в положении 2 N-оксидную группу), или их фармацевтически приемлемых солей (аддитивных), обладающих гипотензивным действием. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением соединения ф-лы I, где вместо Re имеется группа R пиримидинил, хинолил, изохинолил или пиридил и все радикалы, указанные для Re, кроме оксидного азота в положении 2. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества имеют более длительное, чем известные, гипотензивное действие. 2 табл. где RI - атом водорода или галогена, триф- торметил, нитро- или циано-группа, низший алкил. низший алкоксикарбонил, низший алканоил, бензоил, замещенный атомом галогена или нитрогруппой. или карбамоил; R2 - атом водорода, низший алкил или фенил; R3 - атом водорода или низший алкил; R4 и RS - атом водорода или R4 - гидро- ксил, a RS - атом водорода, или R4 и RS VJ сл X 4 О О СО

пользуемый в качестве исходного вещества, приготавливался следующим образом.

685 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(3-ме- тил-2-пиридил)-2Н-1-бензопирана растворялись в 20 мл ацетонитрила при комнатной температуре, и добавлялось 360 мг тетраф- торбората нитрония. Через 30 мин растворитель удалялся с помощью выпаривания и добавлялись этилацетэт и вода. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировал- ся на силикагеле с использованием смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4) для элюирования. Получалось 374 мг 3,4-дйгид- ро-2,2-диметил-4-(3-метил-2-пиридил)-6-ни- тро-2Н-1-бензопирана в виде твердого вещества с т.пл. 164-165°С после перекристаллизации из трет-бутилметмлового эфира.

Пример 6. 406 мг м-хлорнадбензой- ной кислоты добавлялись к раствору 524 мг 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2И-1-бензопир- ан-6-карбонитрила в 15 мл дихлорметана при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 17 ч раствор паромывался раствором бикарбоната натрия. Органическая фаза СУ шилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеде с использованием смеси метанола и этилацетата (1:4) для элюирования. Получалось 240 мг N-окиси 2-(6-циано-2,2- диметил-2Н-1)бензопиран-4-ил-пиридина с т.пл. 187-189°С после перекристаллизации из этилацетата.

2,2-Диметил-4-(2-п и ридил)-2 Н-1 -бензо- пиран-6-карбонитрил, используемый в качестве исходного материала, приготавливался в соответствии с методикой А или В следующим образом.

А) 53 мг йодистой меди (I), 293 мг трифе- нилфосфина и 99 мг хлористого палладия (И) растворялись в 320 мл диэтиламина. Добавлялось 10,4 г 4-(1,4-диметил-2-пропинилок- си)бензо нитрила и 11,5 г 2-иодпиридина, и смесь перемешивалась при комнатной тем- пературе в атмосфере азота в течение 3 сут. Добавлялись вода и этилацетат, и органическая фаза отделялась, сушилась над Сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с ис- пользованием смеси этилацетата и петролейного эфира (1:3), а затем смеси этилацетата и пётролейного эфира (1:2) для элюирования, давая 12,98 г ,1-дйметил- 3-(2-пиридил)-2-пропинолокси бензонитри- ла в виде масла.

12,98 г ,1-диметил-3-(2-пиридил -2- пропинилокси}бензонитрила растворились в 50, мл 1,2-дихлорбензола и нагревались при кипении с обратным холодильником в

течение 5 ч. После охлаждения смесь упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси этилацетата и петролейного.эфира (1:2), этилацетата и петролейного эфира (1:1) и этилацетата для элюирования. Получалось 6,5 г 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензо- пиран-6-кзрбонитриласт.пл. 106-108°С после перекристаллизации из циклогексана.

В) 280 мг N-рксида 2-{6-циано-3,4-дигид- ро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пир- идина нагревались при-120°С в 3 мл уксусного ангидрида в течение 24 ч. После охлаж- дения смесь упаривалась, и остаток распределялся между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток перекри- сталлизовывался из циклогексана, давая 181 мг 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бен- зопиран-6-карбонитрила, который использовался без дальнейшей очистки.

Пример 7. 406 мг м-хлорнадбензой- ной кислоты добавлялись к раствору 528 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрила в 15 мл дихлорметана при комнатной температуре. Через 2 ч при комнатной температуре смесь промывалась раствором бикарбоната натрия, и органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток кристаллизовался из трет-бутилметилового эфира и перекристаллизовывался из толуола, давая 360 мг М-окиси-2-(6-циано-3,4-ди- гидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)- пиоидина с т.пл. 158-160°С.

3,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)- -2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил, используемый в качестве исходного материала, приготавливался следующим образом.

2,96 г 2,2-диметил-4-(2-пиридил 2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила растворялись в 100 мл этанола и добавлялись при комнатной температуре к 100 мг 10% палладия на древесном угле. Смесь встряхивалась при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Катализатор затем удалялся с помощью фильтрования, и фильтрат упаривался. Остаток хроматографмровался на си- ликагеле с использованием смеси этилацетата и петролейного эфира (1:2) для элюирования. Получалось 2,44 г 3,4-дигид- ро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензоп- иран-6-карбонитрила с т.пл. 114-115°С.

Пример 8. 1,61 г 2,2-диметил-4-(2-пи- ридил)-2Н-1-бензопирана растворялось в 10 мл дихлорметана при комнатной температуре, и добавлялось 2,0 г м-хлорнадбензойной кислоты. Через 1 ч смесь промывалась раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси этила- цетата, этанола и муравьиной кислоты (40:4:1) для элюирования. Получался продукт в виде Масла, которое затвердевало при растирании с диэтиловым эфиром. Перекристаллизация из толуола давала 0,034 г N-окиСи 2-(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4- ил)пи0идина с т.пл. 148-150°С.

Пример 9. 330 мг 6-бром-3,4-дигид- ро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензоп- ирана растворялись в 10 мл дихлорметана при комнатной температуре, и добавлялось 280 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней смесь промывалась рас- твором бисульфита натрия, затем раствором бикарбоната натрия и наконец водой. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 4% (объем/объем) смесью метанол/этилацетат для элюирования, давая 250 мг N-окиси 2-{6-бром-3,4-Дигидро- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пириди- на в виде пены.

ЯМР (300 МГц, СДС1з): 8,35-8,30 (1Н, м.), 7,26-7,15(ЗН,м.),7,13-7,05(1Н,м.),6,95(1Н, широкий с.), 6,75 (1Н, д., 9 Гц), 5,28 (1Н, широкий с.), 2,42 (1Н, д.л., 13 Гц. 6 Гц). 1J (1Н, широкий с.), 1,42 (ЗН, с.). 1,37 ГЗН, с.), МС (Е1) : 335 (M+/B8t),,333 (Н+/В79), 318 (М+(В81) - ОН). 316 (М+(.

6-Бром-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (2-пиридил)-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного материала, приготавливался следующим образом.

0,5 г 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пири- дил)-2Н-1-бензопирана растворялись в 10 мл четьгреххлористого углерода при комнатной температуре, и добавлялось 0,25 мл пи- ридина и 0,12 мл брома. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при 35°С в течение 1 ч, и наконец при 65°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь промывалась раствором бикарбоната натрия, водные промывные жидкости экстрагировались дихлормета- ном, и объединенные органические фазы промывались водой, сушились над сульфатом натрия и упаривались. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2% (объем/объем) смеси метанол/дихлорметан для элюирования. Продукт перекристаллизовывался из трет- бутилмвтилового эфира, давая 230 мг 6- бром-3,4-дигидро-2,2 диметил-4-{2-пириди- л)-2Н-1-бензопирана с т.пл. 134 -136°С.

Пример 10. 402 мг метил 2,2-диме- тил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карб- оксилата растворялись в 15 мл дихлорметана при комнатной температуре, и добавлялось 330 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь промывалась раствором бисульфата натрия и раствором бикарбоната натрия, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 10% (объем/объем) смеси метанол/этилацетат для элюирования. Продукт перекристаллизовывался из трет-бутил-метилового эфира, давая 65 мг N-окиси

2-{6-{метоксикарбонил)-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил пиридина с т.пл. 155- 157°С.

Метил 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1бензопиран-6-карбоксилат, используемый в качестве исходного материала, приготавливался следующим образом.

A)2,2 г 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила суспендировались в 40 мл 0,5 М раствора гидроокиси натрия и нагревались до кипения с обратным холодильником в течение 18ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, и затем она экстра гировалась этилацетатом. Водная фаза подкислялась до рН 6 с помощью лимонной кислоты, после чего выкристаллизовывалось твердое вещество. Данное твердое вещество отфильтровывалось, промывалось

диэтиловым эфиром и перекристаллизовы- валось из этанола, давая 1,27 г 2,2-диметил- 4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирэн-6-карбоно- вой кислоты с т.пл. 238-240°С.

B)0,65 г 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н- 1-бензопиран-б-карбоновой кислоты растворялось в 10 мл тионилхлорида и перемешивалось при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривалась, добавлялось 5 мл метанола, и смесь снова

упаривалась. Остаток распределялся между диэтиловым эфиром и водным раствором гидроокиси натрия. Органическая фаза отделялась, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хромэтографировался на силикагеле с использованием смеси этилацетата и петролейного эфира (1:1) для элюирования. Продукт перекристаллизовывался из циклогексэна, давая 345 мг метил 2,2-диметил-4-(2-п и ри дил)-2 Н-1-бен зоп и ран-6-карбоксилата с точкой плавления 94- 95°С.

Пример 11. 313 мг метил 3,4-дигид- ро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопи- ран-6-карбоксилата растворялось в 10 мл дихлорметана при комнатной температуре,

и добавлялось 283 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов смесь промывалась раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия, Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировал- ся на силика геле с использованием сначала 2% (объем/объем) смеси метанол-этилаце- тат, и в конце 5% (объем/объем) смеси ме- танол/этилацетат для элюирования. Получалось 250 мг N-окиси 2-{3,4-дигидро-6- (метоксикарбонил)-2,2-диметил-2Н-1-бенз- опиран-4-ил пиридина в виде масла, которое затвердевало при растирании с диэти- ловым эфиром. После перекристаллизации из толуола продукт плавился при 128- 130°С.

Метил 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пи- ридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбоксилат, используемый в качестве исходного материала, приготавливался следующим образом.

A)2,44 г 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2- пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила. суспендировалось в 100 мл 0,37 М раствора гидроокиси натрия и нагревалось при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Получающийся в результате раствор экстрагировался этилацетатом, и водная фаза подкислялась лимонной кислотой. Выпавшее в осадок твердое вещество отфиль- тровывалось и промывалось водой и диэтиповым эфиром. Получалось 1,6 г 3,4- дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-б- ензопиран-6-карбоновой кислоты с точкой плавления 207-208°С.

B)0,8 гЗ,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пи- ридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбоновой кислоты перемешивалось при комнатной температуре в 10 мл тионилхлорида. Реакция сопровождалась тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетата, этанола и муравьиной кислоты (40:4:1) для элюирования. После завершения реакции смесь упаривалась, добавлялся толуол, смесь снова упаривалась, снова добавлялся толуол, и смесь снова упа- ривалась. Остаток распределялся мбждуди- этиловым эфиром и раствором бикарбоната натрия. Органическая фаза сушилась Над сульфатом натрия и упаривалась. Реакционная смесь хроматографировалась на силикагеле с использованием смеси этилацётата и петролейного эфира (1:1) для элюирования, давая 430 мг метил-3,4-дигидро-2,2-ди- метил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-к- арбоксилата, который после перекристаллизации из циклогексана плавился при 113- 115°С.

Пример 12. 564 мг 3,4-дигидро-2,2- диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6 - карбоксамида растворялось в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре,

и добавлялось 540 мг м-хлорналбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь промывалась раствором бисульфата натрия, раствором бикарбоната натрия и водой. Ор0 паническая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась, давая твердое вещество, которое перекристаллизовывалось из изопропанола, давая 184 мг N-окиси 2-(6- карбамоил-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-15 бензопиран-4-ил)пиридина с т.пл. 248- 250°С.

3,4-Дигидро-2,2-диметия-4-{2-пиридил) -2Н-1-бензопиран-6-карбоксаммд, исполь- зуемый в качестве исходного материала,

0 приготавливался следующим образом.

803 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пи- ридил}-2Н-1-бензопиран-б-карбоновой кислоты растворялось в 10 мл тионилхлорида и перемешивалось при комнатной температу5 ре в течение 1 ч. Смесь упаривалась, остаток растворялся в толуоле, и раствор снова упаривался, остаток обрабатывался 0,88 аммиака, и смесь распределялась между этила цетатом и раствором бикарбоната на0 трия. Органическая фаза промывалась водой и раствором хлористого натрия, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток перекристаллизовывался из этанола, давая 400 мг 3.4-дигидро-2,2-диме5 тил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карб- оксамида с т.пл. 225-227°С.

Пример 13. Аналогично способу, описанному в примере 9, из 6-хлор-3,4-ди- гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бен0 зопирана получалась М-окись-2-(б-хлор-3,4- дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-и- л)пиридина в виде пены.

ЯМР(ЗООМГц,) д ; 8,36-8.30 (IH, м.). 7,26-7Л8(2Н, м.), 7,14-7,05 (2Н, м.), 6,845 6,75 (2Н, м.), 5,29 (Ш, широкий с.), 2,42 (Н, д.д., 12,5 Гц, 6 Гц), 1.76(1Н, широкий с.), 1,44 (ЗН.с), 1,39(ЗН,с.).

МС (ЕI): 289 (М+(С135)), 272 (М+(С135)-ОН). 6-Хлор-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-{2-п0 иридил)-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного вещества, приготавливался следующим образом,

1 г 3,4-дигидро-2,2-ДИметил-4-(2-пири- дил)-2Н-1-бензопирана растворялся в 20 мл

5 четыреххлористого углерода при комнатной температуре и добавляют 0,25 мл пиридина и 10 мл 0,42 М раствора хлора в четыреххло- ристом углероде. Через 30 мин смесь промывалась раствором бикарбоната натрия, органическая фаза отделялась, сушилась

над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 1% (объем/объем) смеси метанола и дихлорметана, а затем 2% (объем/объем) смеси метанола и дихлорметана для элюирования. Продукт перёкристалли- зовывался из трет-бутилметилового эфира, давая 200 мг б-хлор-3,4-дигидро-2,2-диме- тил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана с т.пл. 124-125°С.

Пример 14. По способу аналогично описанному в первом абзаце примера 9, из 4-(2-пиридил)-2,2,6-триметил-2Н-1-бензоп- ирана получался 2-(2,2,6-триметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с т.пл. 189-191°С после перекристаллизации из этилацетата. .

4-(2-П и ри дил)-2,2, б-триметил-2 Н-1 -бен- зопиран, используемый в качестве исходного материала, приготавливался из 2-бром-4- метиланизола и 2-цианопиридина по способу, аналогично описанному в примере 4А-Д.

Пример 15. По способу, описанному в первом абзаце примера б, из 2,2-диметил- 4-(2-пиридил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензо- пирана получалась N-окись (трифторме- тил)-2,2-диметил-2 Н-1 -бензопиран-4-ил)пи- ридина с т, пл. 149-152°С после перекристаллизации из циклогексана.

2,2-Диметил-4-(2-пиридил)-6-трифторм- етил-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного материала, приготавливался следующим образом.

A)1,62 г 4-{трифторметил)фенола11,53 г 2-хлор-2-метил -3-бутина и 10 г карбоната калия нагревались при кипении с обратным холодильником в 50 мл ацетона. Через 18. 42 и 66 ч добавлялись дополнительные порции 1,53 г2-хлор-2-метил-3-бутина. Через 72 ч после последнего добавления смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, и смесь распределялась между дизтиловым эфиром и водой. Органическая фаза промывалась водным раствором гидроокиси натрия, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хрома- тографировался на силикагеле с использованием 5% (объем/объем) смеси этилацетата и петролейного эфира для элюирования. Получалось 1,8г4-(1,1-диметил-2- пропинилокси)-трифторметилбензола в виде желтого масла.

B)4-{1,1-Диметил-2-пропинилок- си)трифторметилбензол превращался в 2,2- диметил 4-{1-пиридил)-6-трифторметил-2Н- 1-бензопиран по способу, аналогичнно описанному в примере 6 А.

Пример 16. По способу аналогичному способу, описанному в первом абзаце примера 3, из 6-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2,2-ди- метил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана получалась N-окись (трет-бутил)-3,4-ди- гидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил пиридина в виде белого твердого вещества с т.пл. 128-130°С после перекристаллизации из циклогексана.

б трет-Бутил З -дигидро -диметил- -4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран,используе0 мый в качестве исходного материала, приго- тавливался по способу, аналогично описанному в последнем абзаце примера 3, но с использованием пивалоилхлорида вместо ацетилхлорида.

5 П р и м е р 17. 94 мг 6-бензоил-3,4-ди- г и д ро-2,2-диметил-4-(2-пири дил)-2 Н-1 -бен- зопирана и 52 мг м-хлорнадбензойной кислоты перемешивали в 15 мл дихлорметана при комнатной температуре до тех пор, пока

0 по результатам тонкослойной хроматографии не установили окончания реакции. Смесь последовательно промыли раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия, затем осушили над

5 сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле , используя для элюирования смесь метанол/этилацетат 10% о/о. После растирания остатка с диэтиловым эфиром

0 получили 20 мг 2-(6-бензоил-3,4-дигидро- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил) пиридин N-оксида с т.пл. 134-136°С.

Используемый 0 качестве исходного соединения б-бензоил-3,4-дигидро-2,2-диме5 тил-4-(2-пиридмл)-2Н-1-бензопиран получали следующим образом.

264 мг хлорида алюминия добавляли к охлажденному на льду раствору 237 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2 пиридил}-2Н0 1-бензопирана в 6 мл нитрометана. Смесь перемешивали в течение 5 мин, добавляли 349 мг хлористого бензоила и перемешивание продолжали при О С в течение 30 мин и при комнатной температуре 16ч, Реакцион5 ную смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли раствором гидроксида натрия. Органическую фазу осушили с помощью сульфата натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую ко0 лонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетата и петролейного эфира (2:3), в результате чего получили 94 мг 6-бенэоил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пи- ридил}-2 Н-1 -бензопирана,

5 П р и м е р 18.

134 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-(4- нитробензоил)-4-{2-пиридил)-2Н-1 -бензопирана растворили в 15 мл дихлорметана и добавили 72 мг м-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной

температуре в течение ночи. После последовательного промывания раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия органическую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле, используя для элюирования смесь этилаце- тата и метанола (4:1). Остаток перекристаллизовали из изопропанола, в результате чего получили 50 мг2-{3,4-дигидро-2,2-диме-. тил-бЧ4-нитообензоил)-2Н-1-бензопиран-4- -ил - пиридин М- оксида с т. пл. 209-211°С.

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-(4-нит- робензоил)-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран получили следующим образом.

200 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2- пиридил)-2Н-1-б- ензопиран растворили в 10 мг нитрометана и раствор охладили до 0°С под атмосферой азота. Добавили 240 мг тонкодисперсного порошкообразного хлорида алюминия и после перемешивания в течение 5 мин при 0°С добавили 388 мг 4-нитробензоИлхлорида. Через 16 ч при комнатной температуре добавили 120 мг хлорида алюминия и смесь перемешивали при 100°С в течение 45 мин. После разбавления диэтиловым эфиром и промывания раствором гидроксида натрия органическую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток перекристаллизовали vi обработали диэтиловым эфиром, в результате чего получили 150 мг 3,4-дигидро-2,2- диметил-б-(4-нитробензоил)4-(2-пир- идил)-2Н-1-бензопирана.

Пример 19. 207 мг 3,4-дигидро-2,2- диметил-6-(2-иодобензоил)-4-(2-пиридил)- 2Н-1-бензопирана перемешивали в 15 мл дихлорметана с 76 мг м-хлорнадбензойной кислоты в течение 3 ч, Смесь последовательно промыли раствором бисульфита натрия И раствором бикарбоната натрия, органическую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили.Остатокподвергли хроматографической очистке на силикагеле, используя для элюирования 13%-ную (о/о) смесь метанол/этилацетат, в результате чего после перекристаллизации из диэтилово- го эфира получили 15 мг ,4-дигидро-2,2-диметил-6-(2-иодобензо- ил)-2Н-1-бензопиран-4-ил пиридин М-окси- даст.пл. 114-120°С.

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-(2- иодобензоил)-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопи- ран получали следующим образом,

25, мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пи- ридил)-2Н-1-бензопирана растворили в 10 мл нитрометана и охладили на ледяной бане под атмосферой азота. Добавили 280 мгтонкодисперсного порошкообразного хлорида алюминия, а затем через 5 мин 700 мг 2-иод- бензоилхлорида. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С и в течение 1 ч при

комнатной температуре смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли раствором гидроксида натрия. Ограническую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке

0 на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2). в результате чего получили 230 мг 3,4-дигид- ро-2,2-диметил-6-(2-иодбензоил)-4-(2-пири- дил)-2Н-1-бензопирана.

5 Пример 20. Аналогично тому, как описано в примере 19, из 3,4-дигидро-2,2- диметил-6-(3-иодбензоил)-4-(2-пиридил)-2Н -1-бензопирана получили ,4-дигидро- 2,2-диметил-6-(3-иодбензоил)-2Н-1-бензоп0 иран-4-ил пиридин N-оксид с т.пл, 128- 130°С (из смеси циклогексан/этилацетат).

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-(3-иод- бензоил)-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран

5 получили аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 19, используя вместо 2-иодбензоилхлорида 3-иодбензо- илхлорид.

Пример 21. Аналогично тому, как

0 описано в первом абзаце примера 19, из 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-(4-иодбензоил)- 4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана получили ,4-дигидро-2,2-диметил-6-(4-иодбензои- л}-2Н-1-бензопиран-4-ил пиридин N-оксид с

5 т.пл. 171-173°С (из -эти л ацетата).

Используемые в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-(4-иод- бензоил)-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран получали аналогично тому, как описано в

0 последнем абзаце примера 19, используя вместо 2-иодбензоилхлорида 4-иодбензо- илхлорид.

Пример 22. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 6, из 25 этил-2-метил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопир- ан-6-карбонитрила получали 2-{6-циано-2- этил-2-метил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пирид- ин N-оксид с точкой плавления 129-131°С (из смеси этилацетат/петролейный эфир).

0 Используемый в качестве исходного соединения 2-этил-2-метил-4-(2-пиридил)-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрил получали следующим образом.

А) 17,46 г 2-хлор-2-метилпент-1-ена до5 бавили к смеси 11,9 г 4-цианофенола, 6,0 г гидроксидз натрия, 15 мл 40%-ного мета- нольного раствора бензилтриметиламмо- ний гидроксида в 85 мл воды и 85 мл дихлорметана и перемешивали в течение 4-х дней. Органическую фазу отделили, промыли 2М раствором гидроксида натрия, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток.подвергли хроматографической очистке на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:9), в результате чего получили 10,1 г 4-(1-этил-1- метил-2-пропинмлокси) бензонитрила.

В) 4-(1-этил-1-метил-2-пропинилок си)бензонитрил превратили в 2-этил-2-ме- тил-4-(2-пиридил)-2Н-6ензопиран-6-карбо- нитрил аналогично тому, как описано в примере 6 А.

Пример 23. Аналогично тому, как описайо в первом абзаце примера 4, из 6- адетил-2-метил-4-(2-пиридил)-2Н-1-беизоп- ирана получили 2-(6-ацетил-2-метил-2Н-1- бензопиран-4-ил) пиридин N-оксид с т.пл. 170-172°С(изтолуола).

Используемый в качестве исходного соединения 6-ацетил-2-метил-4-(2-пирмдил)- 2Н-1-бензопиран получали из 1-бром-2-метилпроп-1-ена и 2-метоксифе- нил-2-пиридил кетона аналогично тому, как описано в примере 1 А - Д.

Пример 24. 152 мг 4-(б-хлор-2-пири- дил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензоп- иран-6-карбонитрилз и 136 мг м-хлорнэд- бензойной кислоты кипятили (в колбе с обратным холодильником) в 15 мл хлороформа. Через 10 и 20 ч добавили со- . ответственно 80 и 50 мг м-хлорнадбензой- ной кислоты. Через 30 ч смесь охладили до комнатной температуры, последовательно промыли раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия, огушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле, испопьзуя для элюирования этилацетат, в результате чего получили после растирания с н-гексаном твердый оста- ток, который перекристаллизовали из ацетонктрила. Таким образом получили 33 мг 2-хлор-6-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диме- тил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин М-окси- даст.пл. 195-196°С.

Используемый в качестве исходного соединения 4-{6-хлор-2-пиридил}-3,4-дмгидро- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонит- рил получали следующим образом.

1 г 2-{6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин М-оксида растворили в 15 мл оксихлорида фосфора, нагревали при 80°С в течение 2 ч, а затем в течение нбчи охлаждали до комнатной температуры. Оксихлорид фосфора удалили под вакуумом, а остаток обработали раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водную фазу несколько раз проэкстрагиро- вали этилацетатом, и объединенные этила- цетатмые растворы осушили сульфатом

натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонну с силика- гелем. В результате элюирования смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4) получили 271 мг 4-(6-хлор-2-пиридил)-3,4-дигидро- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонит- рила, а после элюирования смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2) получили 170 мг 4-{4-хлор-2-пиридил)-3,4-дигидро-2,2-диме- тил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила.

Пример 25. 79 м г 4-(4-хлор-2-пири дил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензоп- ираи-6-карбонитрила растворили в 10 мм дихлорметана и добавили 70 мг м-хлорнад- бензойной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней, затем последовательно промыли раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле, используя для элюирования 1%-ную (о/о) смесь метанол/этилацетат, в результате чего после обработки диэтило- вым эфиром получили остаток, который перекристаллизовалиизэтилацетат/петролейного эфира. Таким образом было получено 20 мг 4-хлор-2-(6-циа- но-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопи- рйн-4-ил)пиридин N-оксида с т.пл. 173- 174°С.

Пример 26. 406 мг м-хлорнадбензой- ной кислоты добавили к раствору 554 мг 4-(6-амино-2-пирмдил)-2,2-диметил-2Н- 1-5- е нзопиран-б-карбонитрияа в 10 мл хлорме- тана и смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем смесь промыли раствором бикарбоната натрия, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя . для элюирования смесь метанол/этилацетат (1:4), в результате чего получили твердый остаток, который обработали дихлорметаном и перекристаллизовали из изопропанола. Таким образом получили 130 мг 2-амино-6-(6-циано-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-ок- сидаст.пл. 241-242°С.

Используемый в качестве исходного соединения 4-(б-амино-2-пиридил)-2,2-диме- ти л-2 Н-1-бен зо пи ран-6-карбо нитрил пблучили из 4-(1,1-диметил-2-пропинилок- си)бензонитрила и 2-амино-6-иодпиридина аналогично тому, как описано в примере 6 А,

Пример 27. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 8, из 4-(6- амино-2-пиридил)-3,4-дигидро-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрилз получили 2-амино-б-(6-циано-3,4-дигидро-2.2-димет

ил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с т,пл. 210-212°С (из изопропанола).

Используемый в качестве исходного соединения 4-(6-амино-2-пиридил)-3,4-дигид- ро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбо нитрил получили из 4-(6-амино-2-пиридил)- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонит- рила аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 7.

Пример 28.406 мг м-хлорнадбензой- ной кислоты добавили к раствору 552 мг 2,2-диметил-4-(4-метил-2-пиридил)-2Н-1-б- ензопиран-6-карбонитрила в 20 мл дихлор- метана и смесь перемешивали в течение 1 ч. Последовательно смесь промыли раствором бикарбоната натрия, осушили сульфатом натрия и выпарили, Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силика- гелем, используя для элюирования смесь метанол/этиладетат (1:4). После перекристаллизации из этилацетата получили 140 мг 2-(6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4- -ил)-4-метилпиридин N-оксида с т.пл. 199- 201 °С.

Используемый в качестве исходного соединения 2,2-диметил-4-(4-метил-2-пири- дил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил получили из 2-иод-4-метилпиридина и 4- (1,1-диметил-2-пропинилокси) бензонитри- ла аналогично тому, как описано в примере 6 А.

Пример 29. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 7 из 3,4- дигидро-2,2-диметил-4-(4-метил-2-пиридил) 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила получили 2-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметйл-2Н- 1 -бе нзопиран-4-ил)-4-мети л пиридин N-оксид с т.пл, 156-159°С (из диэтилового эфира).

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(4-ме- тил-2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбон- итрил получили из 2,2-диметил-4-(4-метил-2- пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 7.

Пример 30.1 г 2,2-диметил-4-(5-ме- тил-2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбон- итрила и 0,62 г м-хлорнадбензойной кислоты растворили в 30 мл дихлорметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь промыли раствором бикарбоната натрия, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикаге- лем; используя для элюирования 20%-ную (о/о) смесь метанол/этилацетат, в результате чего после перекристаллизации из этилацетата получили 280 мг 2-(6-цизно-2,2-диметил0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

2Н-1-бензопиран-4-ил)-5-метилпиридин N- оксида с т.пл. 151-154°С.

Используемый с качестве исходного соединения 2,2 -диметил-4-(5-метил-2-пириди л)- 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил получали из 2-иод-5-метилпиридина и 4-(1,1-диметмл- 2-лропинилокси)бензонитрила аналогично тому, как описано в примере 6 А,

Пример 31. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 7, из 3,4- дигидро-2,2-диметил-4-(5-метил-2-пиридил)- 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила получили 2-{6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бе нзопиран-4-ил)-5-метилпиридин N-оксид с т.пл. 151-153°С (из этилацетата и циклогекса- на).

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметмл-4-(5-мети л- 2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил получали из 2,2-диметил-4- 5-метил-2-пири- дил)-2Н-1-бензопирэн-6-карбонитрила аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 7.

Пример 32. 237 мг метил 6-(6-циано- 3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бейзопиран- -4-ил)-3-пиридинкарбоксияата растворили в 30 мл дихлорметана и добавили 180 мг м- хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем последовательно промыли раствором бисульфита натрия, бикарбоната натрия и водой, осушили сульфатом натрия и выпарили. Образовавшийся маслянистый остаток обработали диэтиловым эфиром и получили твердое вещество, которое перекристаллизовайи из т-бутияметило- вого эфира. Таким образом получили 60 мг 2-(6-циано-3,4-ди гидро-2,2-диметил-2 Н-1 -6- ензопиран-4-ил)-5-{метоксикарбонил)пири- дин N-оксида с т.пл. 135 137°С.

Используемый в качестве исходного соединения 6 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диме- тил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-3-пиридинкарб- оксилат получали следующим образом.

А) 11 г 2-иодпиридин-5-карбоновой кислоты суспендировали в 300 мл дихлорметана и добавили 4.8 г бензилового спирта, 10 г дициклогексилкарбодиимида и 100 мг 4- диметиламинопиридина. Смесь перемешивали при комнатной температуре и через 2 ч отфильтровали. Фильтрат выпарили, а остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования сначала смесь этилаце- тат/петролейный эфир (1:9), а затем смесь этилацетат/петролейный эфир (1:6). Таким образом, получили 12,2 г бензил 2-иодпири- дин-5-карбоксилата, который использовали без дальнейшей очистки.

B)12,2 г бензил 2-иодпиридин-5-карбок- силат и 5,64 г 4-{1,1-диметил-2-пропинилокг си)6ензонитрила перемешивали с 32 мг иодида меди (I), 162 мг трифенилфосфина и 180 мС хлорида палладия (И) в 280 мл диэти- ламина при комнатной температуре в течение 7 дней под атмосферой азота. Смесь выпарили и остаток обработали этилацета- том и водой. Органический слой отделили, осушили сульфатом натрия и выпарили. Ос- таток пропустили через хроматографиче- скую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролей- ный эфир (1:4). Таким образом получили 9,04

г бензил 2- 3-{4-цианофенокси)-3-метил-1- бутил-1 -ил}пиридин-5-карбоксилатз, который использовали без дополнительной очистки.

C)9 г бензил (4-цианофенокси)-3- метил-1-бутин-1-ил пиридин-5-карбоксила- та растворили в 300 мл 1,2-дихлорбензола и раствор по каплям в течение 5 ч приливали

к 100 мл кипящего 1,2-дихлорбензола. Еще через 2 ч смеси дали охладиться до комнатной температуры, а затем выпарили. Оста- ток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используй для элюирования этилацетат/петролейный эфир (1:9), (1:6) и (1:4). Таким образом получили 5.5 г бензил 6-{6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бен- зопиран-4-ил)-3-пиридин карбоксилата, который использовали без дополнительной очистки.

D)5.06 г бензил б-(6-циано-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил}-3-пмридинкарбокси- лата нагревали при 100°С с 7,8 мл трибути- ламина, 244 мг 10% палладия на активированном угле и 0,9 мл муравьиной кислоты. Через 12 ч добавили еще 7,8 мл трибутила- мина и 10 мл муравьиной кислоты. Через 24 ч добавили еще 2 мл трибутиламина и 3 мл муравьиной кислоты. Через 26 ч добавили еще 170 мг 10%-ного палладия на активированном угле, 2 мл трибутиламйна и 3 мл муравьиной кислоты. Через 28 ч смесь упа- рили и профильтровали. Фильтрат выпарили и полученный остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюированиа смесь эти- лацетат/петролейный эфир (1:2) и этилацетат. Таким образом получили 1,4 г 6-{6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4 -ил)-3-пиридинкарбоновой кислоты, которую использовали без дополнительной бчи- стки.

E)1,4 г 6-(6-циано-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-3-пиридинкарбоновой кислоты растворили в 200 мл этилацетата и в течение ночи встряхивали под атмосферой водорода со 103 мг 10%-ного палладия на

активированном угле. Смесь отфильтровали и фильтрат выпарили. Таким образом получили 680 мг 6-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-3-пиридинк- арбоновой кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.

F) 300 мг 6-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-3-пиридинк- арбоновой кислоты в 10 мл метанола обработали эфирным раствором диазометана до появления желтого окрашивания. Желтый цвет исчез при добавлении по каплям уксусной кислоты, после этого смесь выпарили. Остаток растворили в этилацетате и раствор промыли раствором бикарбоната натрия, осушили сульфатом натрия и выпарили, в результате чего после перекристаллизации из т-бутилметилового эфира получили 270 мг метил 6-(6-циано-3,4-дигид- ро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-3-п- иридинкарбокеилата с т.пл. 131-133°С.

Пример 33.1 г4-{5-амино-2-пиридил)- 2,2-димет wi-2 H-1-бензопиран-6-карбонит- рила растворили в 15 мл дихлорметана и добавили 1 г м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавили еще 0,5 г м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнаткой температуре в течение ночи смесь промыли последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток прогнали через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования сначала 10%-ную смесь (о/о) метанол /эталацетат, а затем 20%-ную смесь (о/о) метанол/этилацетат 5-амино-2-(6-циа- но-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-пи- ридин конвертировали в соль хлористоводородной кислоты, которую перекристаллизовали из изопропанола. Таким образом получили 238 мг 5-Амино-2-(6-циано-2,2-ди- метил-2 Н-1 -бензопиран-4-ил)п иридии N-ок- сид гидрохлорида с т.пл. 235-237°С.

Используемый в качестве исходного соединения 4-(5-эмино-2-пиридил)-2,2-диме- Тйл-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил получали следующим образом.

A)2,2-Диметил-4-(5-нитро-2-пиридил)- 2М 1-бензопиран-6-карбонитрил получали из 4-(1,1-диметил-2-пропинилокси)бензо- нитрила и 2 иод-5-нитропиридина аналогично тому, как описано в примере б А.

B)1,91 г 2,2-диметил-4-(5-нитро-2-пири- дил)-2Н-1-бензопиран-б-карбонитрила растворили в 25 мл уксусной кислоты и добавили 25 мл воды и 1,3 г порошкообразного железа После перемешивания при 100°С в течение 1 ч смесь вылили в 2 М

раствор гидроксида натрия и образовавшуюся смесь проэкстрагировали этилацета- том. Органическую фазу отфильтровали и фильтрат осушили сульфатом натрия, выпарили и получили после растирания с диэти- ловымэфиром600мг

4-(5-амино-2-пиридил)-2,2-дмметил-2Н-1-б- ензопиран-6-карбонитрила, который использовали без дополнительной очистки.

Пример 34. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 7 из 4-(5- а ми но-2-п ири дил)-3,4-ди гидро-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила получили 5-амино-2-(6-циано-3,4-дигидро-2,2 диме- тил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-ок- сид с т.пл. 218-220°С (из ацетонитрила).

Используемый в качестве исходного соединения 4-{5-амино-2-пиридмл)-3,4-дигид- ро-2,2-димётил-2Н-1-бензопиран-6-карбо- нитрил получали из 2,2-диметил-4-(5-нитро- 2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-б-карбонитр- ила аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 7.

Пример 35. 400 мг 4-(5-окси-2-пири- дил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-б-карбо- нитрила и 350 мг м-хлорнадбензойной кислоты в течение ночи перемешивали в 100 мл дихлорметана. Смесь промыли последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографиче- скую колонку с силикагелем, используя для алюминирования 10%-ную (о/о) смесь мета- нол/этилацетат. Таким образом получили 30 мг 2(6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопи- ран-4-ил)-5-оксипиридин N-оксида с точкой плавления 260-262°С (из этанола)

Используемый в качестве исходного соединения 4-(5-окси-2-пиридил)-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил получали следующим образом.

1,62 г 4-(5-амино-2-пиридил)-2,2-диме- тил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила суспендировали в 12 мл концентрированной соляной кислоты, 30 г льда и 18 мл N-метил- пирролидона. Смесь охлаждали до -5°С и по каплям добавляли 0,44 г нитрита натрия в 5 мл воды, поддерживая при этом температуру ниже 0°С. После окончания введения ре- актантов смеси дали нагреться до комнатной температуры, а затем нагревали ее при 40°С в течение 1 ч. Смесь проэкстрагировали этилацетатом и экстракт выпарили, остаток обработали диэтиловым эфиром и водой, отделили органическую фазу и промыли водой, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хрома- тографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь

этилацетат/петролейный эфир (1:1) и этила- цетат, в результате чего получили 270 мг 4-(5-хл о р-2- п и ри дил)-2,2-диметил-2 Н-1 -бен- зопирам-5-карбонитрил и 254 мг 4-(5-окси-2- пиридил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6- карбонитрила.

Пример 36. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 35, из 4-(5-хлор-2-пирмдил)-2,2-диметил-2Н-1-бен- зопиран-6-карбонитрила получили 5-хлор-2 (6-циано-2,2-диметил-2 Н-1 -бензол ира н-4- ил)пиридин N-оксид а виде масла.

ЯМР (300 МГц, ) д ; 8,30 (IH. уширенный с.); 7,35(Н, д.д. 10 Гц, 2 Гц); 7,29 (IH, д.д., 9 Гц, 2 Гц); 7,22 (IH, Д.. 10 Гц); 6.8Т0Н, д., 2 Гц); 6,83 ОН, д., 10 Гц); 5.82 (1 Н, с.); 1,47 (6Н, с,).

MS (El): 3.12 (Н(С135)).

Пример 37. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 35, из 4-(5-хлор 2-пиридил)-3,4-дигидро-2,2-диме- тил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила получили 5-хлор-2-(6-циано-3,4-дмгидро-2,2-ди- метил-2 Н-1 -бе н зол и ран-4-и л)п иридии N-оксид с т.пл. 159-161°C (из этанола).

Используемый а качестве исходного соединения 4-(5-хлор-2-пиридил)-3.4-дигидро- 2,2-диметил-2Н-1-бенЗопиран-6-карбонитр- ил получали каталитическим гидрированием 2,2-диметил-4-(5-нитро-2-пиридил)-2Н-1-бен- зопиран-6-карбонитрила аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 7, а затем обработкой образовавшегося 4-{5-ами- но-2-пиридил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила по методике, описанной в последнем абзаце примера 35.

Пример 38. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 6, из 2.2- диметил-4-(5-фенил-2-пиридил)-2Н-1-бензо- пиран-6-карбонитрила получили 2-{б-циано- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-5-фен- илпиридин N-оксид с т.пл. 173-175°С (из этилацетата).

Используемый в качестве исходного соединения 2,2-диметил-4-(5-фенил-2-пири- дил)-2Н-1-бензопиран-б-карбонитрил получали следующим образом.

A)15,98 г 2-хлор-5-фенилпиридина растворили в 150 мл 55%-ной водной йодисто- водородной кислоты и раствор кипятили в течение 2 ч. При охлаждении выпал осадок, который отфильтровали и промыли водой. Остаток обработали дизтиловым эфиром и 2М раствором гидроксида натрия, органическую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили, в результате чего получили 15,87 г 2-иод-5-фенилпиридина, который использовали без дополнительной очистки.

B)Аналогично тому, как описано в примере 6 А и В, из 2-иод-5-фенилпиридина и

4-(1,1-диметил-2-пропинилокси)бензонитр ила получили 2,2-диметил-4-{5-фенил-2-пи- ридил)-2Н-1-бензопиран-б-карбонитрил,

Пример 39, Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 7, из 3,4- дигидро-2,2-диметил-4-(5-фенил-2-пиридил) - 2Н -1 - бензопиран -6-карбонитрила получили

2-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-5- ензопиран-4-ил)-5-фенилпиридин N-оксид с т.пл. 174-176°С(из этилацетата).

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(5-фе- нил-2-пиридил)-2Н-1-бензопиран 6-карбо- нитрил получали каталитическим гидрированием 2,2-диметил-4-(5-фенил-2-пиридил}- 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 7.

Пример 40, Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 3, из б- ацетил-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бен- зопирана получили 2-(6-ацетил-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин оксид с т.пл. 165-167°С (из дизтилового эфира).

Используемый в качестве исходного со- единения 6-ацетил-2,2-диметил-4-(2-пири- дил)-2Н-1-бензопиран получали иа 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н 1-бензопира на аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 3.

Пример 41. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера б, из 6- бром-2,2-диметип-4-(2-пиридил)-2Н-1-бенз- опирана получили 2-(6-бром-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с т.пл. 146-148°С (из этилацетата).

Используемый в качестве исходного соединения 6-бром-2,2-диметил-4-(2-пири- дил)-2Н-1-бензопиран получали следующим образом.

A)69,2 г п-бромфенола и 33,6 г 2-метил- бут-З-ин-2-ола растворили в 600 мл дихлор- метана и добавили 75 мл диэтилазодикарбоксилатз. В несколько приемов добавили 126 г трифенилфосфинз и смесь перемешивали в течение ночи, Смесь промыли разбавленной соляной кислотой и 2М раствором гидроксида натрия осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хромзтографиче скую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/метролей- ный эфир (1:10). Таким образом, получили маслянистый остаток, который перегнали и получили в результате 14,4 г 4-(1,1-диметил- 2-пропинилокси)бромбензола с т.кип. 96- 106°C/t ммрт.ст.

B)Аналогично тому, как описано в примере 6 А, из 4-(1,1-диметил-2-пропинилок- си)бромбензола и 2-иодпиридина получили

6-бром-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран.

Пример 42. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 6, из (4-метилфенил)-2-пиридилЗ-2,2-диметил-2Н- -1-бензопиран-6-карбонитрила получили 2- (6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4- ил)-5-(4-метилфенил)пиридин N-оксид с т.пл. 173-175°С с разложением (из этилацетата).

Используемый в качестве исходного соединения (4-метилфенил)-2-пиридин - 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонит- рил получали следующим образом.

A)9,5 г 4-(5-амино-2-пиридил)-2,2-диме- тмл-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила растворили в 150 мл уксусной кислоты и 100 мл воды. 3,16 г гидрита натрия в 10 мл воды вводили в реакционную смесь с такой скоростью, чтобы температура не превышала 5°С, Через 15 мин добавили 23 г иодида калия в 0 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь вылили в 1 л 2М раствора гидроксида натрия и проэкстрагировали этилацетатом. Органический экстракт осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1 ;4), в результате чего получили 4,78 г 4-(5-иод-2-пиридил)-2,2-диметил-2Н-1-бен- зопмран-б-карбон ггрила, который использовали без дополнительной очистки.

B)440 мг 4-(5-иод-2-пиридмл)-2,2-диме- тил-2Н-1-бензопиран-б-карбонитрила, 386 мг п-толилтриметилолова, 114 мг хлорида лития и 16 мг бис(трифенилфосфин)палла- дий дихлорида в 4 мл диметилформамида нагревали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили 10%-ный водный аммиак и этилаце- тат, фазы разделили и водную фазу вновь проэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы осушили сульфатом нэтрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат петролейный эфир (1:4), в результате чего получили 286 мг (4-метил- фенил)-2-пиридил -2,2-диметил-2Н-1-бензо- пиран-б-карбонитрила, который использовали без дополнительной очистки.

Пример 43. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 4, из 6- зцетил-2-метил-2-фенил-4-(2 пиридил)-2Н1-бензопирана получили 2-{б-ацетил-2-ме- тил-2-фенил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пири- дин N-оксид с т.пл. 192-194°С (из ацетонит- рмла).

Используемый в качестве исходного соединения 6-ацетил 2-метил-2-фенил-4-(2- пиридил)-2Н-1-бензопиран получали из 2-метоксифенил-2-пиридилкетона и 1-бром- 2-фенил-1-пропена аналогично тому, как описано в примере 4 B-D и Е.

Пример 44. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 7, из (-)- 3,3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрила получили (-)- 2-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-б- ензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с т.пл. 142-144 С (из диэтилового эфира).

-76,8° (с 0,997 в этаноле).

Используемый а качестве исходного соединения (-}-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2- пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил получали следующим образом.

A)36,15 г 3,4-дигидро-2,2 диметил-4-(2- пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбоновой кислоты и 41,39 г хинина растворили в 650 мл этилацетата и оставили кристаллизоваться. 16,5 г твердого осадка отфильтровали и растворили в 250 мл этилацетата и 150 мл 2М уксусной кислоты. Органическую фазу промыли 2М уксусной кислоты. Объединенные водные фазы промыли этилацетатом, а органическую фазу промыли 25 мл 2%-ного (м/о) раствора лимонной кислоты. Органические фазы объединили, промыли водой, осушили сульфатом натрия и выпарили, в результате чего получили 7,2 г (-)-3,4-дигид- ро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензоп- иран-6-карбоновой кислоты.

B)7,2 г (-)-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2- пиридил)-2Н-1-бен золи ран-6-карбоновой кислоты нагревали при температуре 70°С в 30 мл хлористого тиснила в течение 1-го часа и смесь затем выпарили. Остаток рас- твори ли в толуоле и раствор выпарили, чтобы удалить следы хлористого тионила. Остаток растворили в 100 мл дихлорметана и добавили 50 мл концентрированного водного аммиака при перемешивании. Затем перемешиванием осуществляли его в течение 15 мин. Органический слой отделили, промыли водой, осушили сульфатом натрия и выпарили, в результате чего получили 7,1 г (-)-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)- 2Н-1-бензопиран-6-карбоксамида, который использовали без дополнительной очистки.

C)7,19 г (-)-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (2-пи ридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбоксам ида в течение 30 мин нагревали при температуре 80°С в 25 мл оксихлорида фосфора. Затем смесь охладили и выпарили. Остаток растворили в дихлорметане и 2М растворе карбоната натрия. Органический слой отделили, осушили сульфатом натрия и выпарили, в результате чего получили 6,65 г

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

(-)-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-{2-пиридил)- 2Н-1-бензопирэн-6-карбонитрила, который использовали без дополнительной очистки. Пример 45, Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 7, из (+)- 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-{2-пиридил)-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрила получили (+V 2-{6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-б- ензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с точкой плавления 143-144°С (из диэтилового эфира).

+ 78,8° (с 1,001 в этаноле).

Используемый в качестве исходного соединения (+)-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-{2- пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитфил получили из маточных растворов хинина, описанных в примере 44 А. Свободную кислоту получали аналогичным способом, 4,01 г этой кислоты растворили в 90 мл ацетона и добавили 2,42 г (S) - (-)-1-(1-нафтил)этила- мин Образовался кристаллический осадок, который отфильтровали и перекристаллизовали из диоксана. Кристаллы растворили в этилацетате и 2% (м/о) лимонной кислоте. Объединенные водные Экстракты вновь проэкстрагировали эшлацетатом, органические фазы объединили, промыли водой, осушили сульфатом натрия и выпарили, в результате чего получили 1,41 г (+)-3.4-ди- гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бен- зопиран-6-карбоновой кислоты. Эту кислоту конвертировали в (+)-3.4-дигадро-2,2-диме- тил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карб- онитрил аналогично тому, как описано в примере 44 В и С.

Пример 46. 2,24 г 5-бензилокси-2- 3- (4-цианофенокси)-3-метил-1-бутенил пири- дин N-оксид в течение 12 ч нагревали при 80°С с 45 мл толуола. Растворитель выпарили, а остаток пропустили через хроматогра- фическую колонку с силикагелем, используя для элгоирования смесь диэтмловый эфир/метанол (97,5:2,5), в результате чего получили 0,45 г 5-бензилокси-2-(6-циано- 3,4-дигидро)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- -4-ил)пиридин N-оксид в виде белого кристаллического вещества с точкой плавления 224°С.

Используемый в качестве исходного соединения 5-бензилокси-2- 3-(4-цианофенок- си)-3-метил-1-бутенил пиридин N-оксид получали следующим образом.

А) 23,8 г 4-цианофенола в 150 мл диме- тилформамида по каплям, при перемешивании прилили к суспензии 6 г 80%-ного тидрида натрия в 100 Мл диметилформами- да и смесь затем перемешивали еще в тече- ние 1 ч. По каплям прилили 39 г этилбромизобутирата и смесь в течение 76

ч нагревали при 100°С. Растворители выпарили, а остаток обработали диэтиловым эфиром и водой. Органический слой последовательно промыли 2М раствором гидро- ксида натрия и раствором хлорида натрия ,а затем выпарили, в результате чего получили 9,4 г этил-2-(4-цианофенокси)-2-метилпро- пионата в виде бесцветной вязкой жидкости с точкой кипения 115-117°С/0,05 мм рт.ст.

B)5 мл 1,2 М раствора бутиллития в н-гексане добавили к раствору 0,6 г диизоп- ропиламина в 10 мл тетрагидрофурана при перемешивании, при температуре -78°С под атмосферой азота. Раствор перемешивали еще в течение 15 мин, а затем добавили к нему 1,07 г 5-бензилокеи-2-метилпиридин N-оксида в 10 мл тетрагидрофурана. Смеси дали нагреться до 20°С, перемешивали в течение 30 мин, а затем охладили до -78°С. Добавили 1,16 г этил-2-{4-цианофенокси}-2- метилпропионата, затем смеси дали нагреться до 20°С и перемешивали ее в течение 16 ч. Смесь разбавили 50 мл этила- цетата и последовательно промыли водой и раствором хлорида натрия. Огранический слой выпарили и остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикаге- лем, используя для зяюирования смесь дих- лорметанУметанол (94:4), в результате чего получили 0,46 г 5-беизилокси-2-{3-{4-Цмано- фенокси)-3-метил-2-оксобутилЗпиридин N- оксида в виде бледно-желтого кристаллического вещества с т.пл. 134- 136°С (из диэтилового эфира),

C)0,46 г боргидрида натрия добавили к перемешиваемому раствору 4,53 г 5-бензи- локси-2-{3-(4-цианофенокси)-3-метил-2-окс- обутил п фидин N-оксида в 60 мл этанола. Через 2 ч раствор разбавили 200 мл воды и проэкстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой выпарили и получили 3,67 г 5-бензилокси-2-{3-(4-цианофенокси)- 2-окси-3-метилбутил пиридин N-оксида с точкой плавления 125°С после перекристаллизации из этанола.

D)0,7 г метансульфонил хлорида добавили к перемешиваемому раствору 2,3 г 5- бензилокси-2- 3-(4-цианофенокси)-2-окси-3 -метилбутил пиридин N-оксида и 1 мл 2,6-лу- тидина в 10 мл дихлорметана. Смесь пере- мешивали в течение 4,5 часов, а затем добавили еще 1 мл 2,6-лутидина и 0,7 г ме- тансульфонил хлорида и смесь перемешивали в течение 16ч. Затем смесь разбавили 50

,-

мл дихлорметана и промыли последователь но 2М соляной кислотой, водой и 10%-ным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор выпарили, а остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования

,-

5

ю 1520 25 30

35 40 45

50 55

смесь диэтиловый э.фир/метанол (9:1), в результате чего получили 0,89 г 5-бензилокси- (4-цианофенокси)-3-метил-2-(метилсуль- фонилокси)бутил пиридин N-оксида в виде вещества кремового цвета с т.пл. 142°С после перекристаллизации из этилацетата.

Е) 1,69 г 5-бензилокси-2- 3-(4-цианофе- нокси)-3-метил-2-(метилсульфонилокси)бу- тил пиридин N-оксида добавили к раствору 0,14 г 80%-ного гидрида натрия в 15 мл изопропанола и раствор перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Затем растворитель выпарили, а остаток обработали этилацета- том и раствором хлорида натрия. Органический слой промыли раствором хлорида натрия, а затем выпарили, в результате чего получили 1,64 г 5-бензилокси-2- 3-(4-циано фенокси)-3-метил-1-бутил пиридин N-оксида в виде бледно-кремового вещества с т.пл. 125°С после перекристаллизации из этилацетата.

Пример 47. Аналогично тому, как описано ) первом абзаце примера 7, из рац- транс-3,4-дигидро-3-окси-2.2-диметил-4-(2 -пиридил)-2Н-1-бензопиран-б-карбонитри- ла получили рац-транс-2-(б-циано-3,4-ди- гидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1 -бензолира- н-4-ил)-пиридин N-оксид с точкой плавления 222-224°С (из ацетонитрила).

Рац-транс-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диме- тил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карб- онитрил, используемый в качестве исходного соединения, получали следующим образом.

A)3 г 2.2-диметил-4-(2-пирмдил) бензопиран-6-карбонитрила и 420 мг вольф- рамата натрия нагревали в 30 мл метанола и 30 мл ацетонитрила при температуре 50 С0; а затем добавляли 12 мл 30%-ного (м/о) пероксида водорода. После нагревания в течение ночи смесь выпарили, э остаток обработали дихлорметаном и водой. Органический слой отделили, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:3 и 1:2), в результате чего получили 440 мг la, 7Ь-ди- гидро-2,2-диметил-7Ь-(2-пиридил)-2Н-окси- рено (с) (1)бензопиран-6-карбонитрила, который использовали без дополнительной очистки.

B)646 мг la, 7Ь-дигидро-2,2-диметил-7Ь- (2-пиридил)-2Н-оксирено (с) (I) бензопиран- 6-карбонитрила растворили в 100 мл этанола и добавили 100 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Смесь встряхивали под атмосферой водорода в течение ночи, а затем профильтровали. Фильтрат выпарили, а оставшееся маслянистое вещество дважды пропустили через хроматогра- фическую колонку с силикагелем, элюируя сначала смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), а затем 1-2% (о/о) смесью метанол/дихлорметан. Таким образом получили 66 мг рац-цис-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диме- тил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карб- онитрила с точкой плавления 18б-188°С (из ацетонитрила) и 340 мг рац-транс-3,4-дигид- ро-3-окси-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила с т.пл. 175- 176оС (из трет-бутилметилового эфира).

Пример 48. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 7, из рац- транс-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-4-(2- -пиридил)-2Н-1-бензопиран-б-карбонитри- ла получили рац-цис-2-(6-циано-3,4-дигид- ро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4- -ил)пиридия N-оксид с т.пл. 215-216°С (из ацетонитрила).

Пример 49. 242 мг 3,4-дигидро-2,2- диметил-4-(2-пиримидинил)-2 Н-1 -бензопи - ран-6-к арбонитрила растворили в 5 мл дих- лорметана при комнатной температуре и до- бавили 450 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания в течение ночи смесь промыли раствором бисульфита натрий и раствором бикарбоната натрия. Органический слой осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикаге- лем, используя для элюирования смесь эти- лацетат/этанол/муравьиная кислота (40:4:1). В результате получен продукт в виде маслянистого вещества, который растворили в диэтиловом эфире и промыли раствором бикарбоната натрия. Органический слой осушили сульфатом натрия и, выпарили. Полученный маслянистый продукт перекристаллизовали из трет-бутилметилового эфира и получили 25 мг 2-(6-циано-3,4- дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-и- л)пиримидин 1-оксида с т.пл. 98-100°С.

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пи- римидилил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонит- рил-получали следующим образом.

А) 0,63 г 4-{1,1-диметил-2-пропинилок- си)бензонитрила, 0,75 г 2-иодпиримидина, 18 мг трифенилфосфина, 12 мг хлорида палладия (II) и 3,5 мг иодида меди (I) перемешивали,в течение ночи в 20 мл триэтиламина под атмосферой азота. Смесь выпаривали досуха, а затем добавили этилацетат и воду. Органический слой осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикаге- лем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:3), а затем смесь этилацетат/петролейный эфир (1:1).

0 5 0

5

5

0

Таким образом получили 580 мг ,1-диме- тил-3-(2-пиримидинил)-2-пропинилоксиЗбе- нэонитрил в виде масла,

B)580 мг ,1-диметил-3-(2-пиримиди- нил)-2-пропинилокси бензонитрила в течение 3 ч кипятили в 20 мл дихлорбензола. Раствору дали охладиться, а затем выпарили досуха. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирбвйния смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2), а затем смесь этилацетат/петролейный эфир (1:1). Таким образом, получили 361 мг 2,2-диметил-4-(2- пиримидинил)-2Н-1-бензопиран-6-карбон- итрила, который после перекристаллизации из трет-бутилметилового эфира плавился при 108-109,5°С.

C)1,0 г 2,2-диметил-4(2-пиримидинил)- 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила растворили в 100 мл этанола, прилили к 10%-ному палладию на активированном угле и встряхивали под атмосферой водорода при комнатной температуре. Через 2 ч катализатор отфильтровали, а фильтрат выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:1). Продукт перекристаллизовали из циклогексана и получили 0,5 г 3,4-дигидро- 2,2-диметил-4-(2-пиримидинил)-2Н-1-бензо- пиран-б-карбонитрила с точкой плавления 109-111°С.

Пример 50. 450 мг м-хлорнадбензойной кислоты добавили при комнатной температуре к раствору 624 мг 2,2-диметил-4-(2-хинолил)-2Н-1-бензопира- н-6-карбонитрила в 20 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч смесь промыли раствором бикарбоната натрия и органический слой осушили сульфатом натрия и выпарили, Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (4:1), а затем вторично пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь метанол/этилаце- тат (1:9) Продукт перекристаллизовали из толуола и получили 45 мг 2-{6-циано-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран-4-ил)хинолин 1-оксида с т.пл. 177°С.

Используемый в качестве исходного соединения 2,2-диметил-4-(2-хинолил)-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрил получали следующим образом.

А) 5,1 г 2-иодхинолина при комнатной температуре добавили к раствору 18 мг хлорида палладия (II), 52 мг трифенилфосфата и 38 мг иодида меди (I) в 100 мл диэтиламина.

Добавили 3,7 г 4-(1,1-димвтил-2-пропини- локси)бензонитрила. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18ч смесь выпарили, а остаток растворили в эти- лацетате и воде. Органический слой осуши- ли сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку b силикагелем, используя для элюиро- вания смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2), в результате чего получили 5,8 г 4-fl , 1- диметйл-3-(2-хинолил)-2-пропинилокси7бе- нзонитрила в виде желтой смолы.

. В) 5,8 г 4-{1,1-диметил-3-{2-хинолил)-2- пропинилокси бензонитрила кипятили в течение 2 ч в 50 мл дихлорбензола. Смеси дали охладиться до комнатной температуры, а затем выпарили досуха. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:3). Про- дукт перекристаллизовали из изопропанола и получили 2,1 г 2,2-диметил-4-(2-хинолил)- 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила с точкой плавления 102-104°С.

Пример 51.205мгм-хлорнадбензой- ной кислоты при комнатной температуре добавили к раствору 314 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-хинолил)-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрила в 10 мл дихлорметана. После перемешивания втечение 2 ч смесь промыли раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия. Органический слой осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пбрекристаллизо- вали из диэтилового эфира и получили 230 мг 2-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н- 1-бензопиран-4-ил)-хинолин 1-оксида с т.пл. 183-185°С.

Используемый в качестве исходного со- единения 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-хи- нолил)-2Н-1-бензопиран-6-кэрбонитрил получали следующим образом,

624 мг 2,2-диметил-4-(2-хинолил)2Н-1- бензрпирэн-б-кэрбонйтрйла гфМТШм натной- температуре встряхивали под атмосферой водорода в 25 мл этанола с 50 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Через 4 ч смеси профильтровали и фильтрат выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петро- лейный эфир (1:2). Продукт пёрекристалли- зовалй из изопропанола и получили 410 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-{2-хинолил)-2Н- 1-бен опиран-6-карбонитрила с т.пл. 174- 176°С}

Пример 52. 260 мг м-хлорпербензой- ной кислоты добавляют при комнатной температуре к раствору 400 мг 4-{3-изохинолил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила в 5 мл дихлорметана. После 4 ч смесь промывают раствором бикарбоната натрия, осушивают сульфатом натрия и выпаривают. Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования 5 об.% смеси метанол/этилацетат. Получают 69 мг 3-(6-циано-2,2-диметил-2 Н-1-бензопи ран-4 -ил)изохинолин 2-оксида с т.лп. 229-230°С (из изопропанола).

Используемый в качестве исходного соединения 4-(3-изохинолил}-2,2-диметил-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрил получают следующим образом.

A)4,16 г 3-бромизохинолина. 5,55 г 4- (1,1-диметил-2-пропинилокси)-бензон итри, ла 45 мг хлорида палладия (И), 130 мг трифенилфосфина и 95 мг иодида меди (I) перемешивают в 150 мл триэтиламина под атмосферой азота при комнатной температуре. Через 5 дней смесь выпаривают и остаток добавляют к смеси этилацетата и воды. Органический слой осушивают суль фатом натрия и выпаривают. Остаток пропуекают через хроматографическую колонку с силикагелем. используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (2:3), в результате чего получают 810 мг 4-{5-(3-изо- хинолил)-1,1-ДИметил-2-пропинилокси/бен- зонитрила в виде масла.

B)0,8 г 4- 3-{3 изохинолил)1,1-диметил- 2-пропинилокси 6ензонитрилз кипятят в течение 2,5 ч в 40 мл 1,2-дихлорбензола. После охлаждения смесь выпаривают. Остаток пропускают через: хроматографическую колонку с силикагёлем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (), в результате чего получают 510 мг 4-(3- изохинолил З-диметил Ь-М-бенэопиран- -6-карбонитрилз с т.пл. 143-154°С (из изопропанола).

Пример 53. 793 мг 4-(5-иод-2-пири- дил)-2,2-димети/ -2Н-1-бензопиран-б-карбо- нитрила растворяют в 100 мл дихлорметана и добавляют 612 мг м-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивают при.комнат- ной температуре в течение 12 ч, а затем добавляют еще 200 мг м-хлорпербензойной кислоты. Перемешивают еще 2 ч, а затем смесь промывают раствором бисульфита натрия, раствором тиосульфата натрия, раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой осушивают сульфатом натрия и выпаривают. Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2). в результате чего получают 30 мг 2н 6-циано-2,2- диметил 2Н-1-бензопиран-4-ил)-5-иодпири- дин N-оксида в виде масла.

ЯМР (300 МГц, СДС13): 8,53 (IH, д., 2 Гц), 7,56 (IH, д,д., 8 Гц, 2 Гц), 7,35{IH, д.д., 8,5 Гц, 2 Гц), 6,98 (Н, д., 8 Гц), 6,87 (IH, д., 2 Гц), 6,81 (IH, д., 8.5 Гц). 5,81 (IH, с.)- 1,49 (6Н, с.).

MS(EI): 404 (Ml.

Пример 54. 352 мг 4- 5-{3-метилфе- нил)2-пиридил}-2,2-диметил-2 Н-1 -бензопи ран-6-карбонитрила растворяют в 10 мл дихлорметана и добавляют 243 мг м-хлор- пербенэойной кислоты. Смесь перемешива- ют при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем промывают раствором бикарбоната натрия, осушивают сульфатом натрия и выпаривают. Смесь пропускают через хро- матографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацё- тат/петролейный эфир (1:1) и этилацетат, в результате чего получают пену, которая затвердевает при растирании с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество от- фильтровывают и лерекристаллизовывают из метил-трет. бутилового эфира, давая 93 мг 2-(6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-5-(3-метилфенил)пиридин 1-оксида с т.пл. 163-165°С.

4- 5-{3-Метилфенил}-2-лиридил -2,2-дим- етил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил, используемый в качестве исходного соединения, получают из 4-(5-иод-2-пиридил)-2,2-диметил- 2Н-1 бензопиран-6-карбонитрила и м-толилт- риметилолова по способу, описанному в примере 42 В.

Соединения формулы i и их соли обладают ярко выраженной активностью активирования калиевых протоков и могут использоваться в качестве медикаментов, особенно при лечении и профилактике повышенного артериального давления, застойной сердечной недостаточности, пекторальной ангины, заболевания периферических сосудов и сосудов головного мозга и нарушений деятельности гладкой мышцы (например, желудочно-кишечных, дыхательных, маточных и мочевых трактов, как в случае пептических язв, синдрома раздраженной толстой кишки (слизистого ко- лита), дивертикулярного заболевания, обратимой непроходимости (обструкции) дыхательных путей, астмы, преждевременных родов и недержания. Кроме того, они также могут использоваться для восстанов- ления волос при облысении.

Активность предлагаемых соединений, выражающаяся в активировании калиевых протоков, может быть продемонстрирована с помощью опыта.

У самцов крыс Sprague-Dawley удаляются печеночные воротные вены и суспендируются в ваннах из органа при начальном давлении 0,5 г для изометрической регистрации давления. Вены инкубируются в растворе Кребс а (состоящем из 118 мМ хлористого натрия, 25 мМ бикарбоната натрия, 10,5 мМ 6-глюкозы, 4,7 мМ хлористого калия, 0,4 Мм сульфата магния, 1,2 мМ первичного кислого фосфата калия (КН2Р04) и 2,5 мМ хлористого кальция), через который пропускается 95% кислорода и 5% углекислого газа, и который выдерживается при 37°С. После инкубирования в течение 0,5 ч - 1 ч добавляется еще 20 мМ хлористого калия с последующим добавлением спустя 0,25 ч - 0,5 ч увеличивающихся концентраций испытуемого вещества. Активность испытуемого вещества выражается в виде величины ИКбо, которая представляет собой концентрацию испытуемого вещества, дающую половину максимального восстановления сокращений сердечной мышцы, вызываемых хлористым калием.

Данные испытаний представлены в таблице I.

Главное преимущество соединений формулы () заключается в увеличении длительности дейстивия.

Представленные в табл. 2 данные показывают активирующий канала калия эффект испытуемых известных соединений B,C,D (1,2,3), но они не показывают продолжительность их действия.

Сопоставление сравнительных данных достаточно доказывает, что соединения формулы (I) превосходят известные соединения, что касается продолжительности их действия. В указанном сопоставлении данных показывается сравнение представителя соединений формулы (I) с представителем трех известных соединений относительно их понижающего кровяное давление эффекта у крыс с спонтанной гипертонией. Первое сравнительное соединение - кромаколин, который является самым важным известным соединением и весьма бпизким по структуре к предложенным соединениям. Это соединение имеет тоже активирующий канала калия эффект и уже давно используется при лечении больных. Кромаколин представляет собой соединение, которое соответствует формуле I, где RI - циано, RZ и Нз каждый метил; R4 - гидрокси, Rs водород, a Re - 2-оксо-пирролидинил. Известные соединения представляют собой dl- а -токоферил-5-бу- тилпиколинат, и кроме того, транс-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-{Ы,Ы- -диметил-2-ацетамидо 2Н-1-бензопиран-3-ол.

Формула изобретения

Способ получения производных бензо- пирана общей формулы I

5

-Rt.

° V где Ri - атом водорода или галогена, триф-

торметил, нитро- или цианогруппа, низший ал кил, низший алкоксикарбонил, низший алканоил, бензоил, замещенный атомом галогена или нитрогруппой, или карбамоил;

R2 - атом водорода, низший ал кил или фенил;

- атом водорода или низший алкил; R4 и RS каждый означает атом водорода или R4 - гидроксигруппа и RS- атом водорода или R4 и RS вместе означают связь угле- род-углерод; Re - пиримидинил, хинолил, изохинолил или пиридил, незамещенные или замещенные атомом галогена, гидро- ксигруппой, аминогруппой, С1-С4-алкилом, фенилом, С1-С4-алкилфенилом, С1-С4-алкок- сикарбонилом или фенил-С1-С4-алкоксиг- руппой, и содержащие N-оксидную группу в положении 2, или их фармацевтически при- емлеМых аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

.

чАхИз

О R,

где Ri, Ra, RS, R4 и RB имеют указанные значения;

1757466

40

|

5 I

;

I

0

0

5

Rei пиримидинил, хинолил, изохинолил или пиридил, незамещенные или замещенные атомом галогена, гидроксигруппой. аминогруппой, С1 С4-ал килом, фенилом, Ci- С4-алкилфенилом, С1-С4.-алкоксикарбонилом или фенил-С1-С4-алкоксигрулпой, имеющие атом азота в положении 2, подвергают окислению и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддативной соли.

Приоритет по признакам:

R2 и Вз - атом водорода или низший алкил;

R4 и RS - одинаковые - атом водорода;

RS - атом водорода или R4 и RS вместе образуют связь углерод-углерод;

Re - пиримидил, хинолил, изохинолил или пиридил, незамещенные или замещенные атомом галогена, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4-алкилом, фенилом, Ci- d-алкилфенилом, Ci-Cj-алкоксикарбони- лом или фенил-С1-С4-элкоксикарбонилом, содержащие N-оксидную группу в положение 2.

Rt - трифторметил или бензоил, замещенный атомом галогена или нитрогруппой;

R2 - фенил, R - гидроксигруппа; RS - атом водорода.

41

1757466

42 Таблица 1

Таблица 2