Способ капсулирования Советский патент 1993 года по МПК A61K9/48 

Изобретение относится к химико- фармацевтической промышленности.

Композицию, содержащую 2-(2-фтор-4- бифенилил)пропионовую кислоту и определенные эфиры жирных кислот природных растительных масел, вводят в человеческий организм, 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропи- онов ая кислота выделяется из состава и затем абсорбируется организмом чрезвычайно быстро. Несмотря на то, что некоторые такие эфиры известны в качестве фармацевтических наполнителей, которые выбирают для придания разнообразных скоростей выделения (например, класс фармацевтических наполнителей Эелусир, поставляемых фирмой Gattfosse), успех трудно было ожидать, имея в виду отсутствие успеха с другими в высшей степени гидрофильными с высокой диспергирующей способностью фармацевтическими наполнителями.

Наблюдалось, как 2-(2-фтор-4-бифени- лил)пропионовая кислота в таком сочетании абсорбируется организмом-со значительно

более высокой скоростью, чем при ее введении в более обычной твердой дозировочной форме в виде таблеток. Такой результат совершенно неожиданен, поскольку трудно ожидать, что скорость абсорбции 2-(2-фтор- 4-6ифенилил)пропионовой кислоты из твердой дозировочной формы выше, чем из таблеток. На деле 2-(2-фтор-4-бифенилил)ро- пионовая кислота абсорбируется организмом из такой композиции со скоростью, сравнимой со скоростью при введении активного компонента в виде жидкого состава.

Обнаружено, что.при сравнении с обычными твердыми дозировочными формами, содержащими 2-(2-фтор-4-бифенилил)про- пионовую кислоту, при использовании композиции изобретения достигается значительно более быстрое диспергирова- ние и растворение пропионовой кислоты. Также обнаружено, что растворимость 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты, выделяемой из композиции изобретения, значительно увеличивается, особенно в кислой среде, характерной для среды желудка.

СО

с

00

о о о ю о

GO

Быстрое диспергирование гарантирует, что 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота быстро становится доступной для абсорбции организмом. Высокая скорость растворения в сочетании с повышенной растворимостью еще больше увеличивает скорость абсорбции лекарства организмом, что ведет к сокращению времени, необходимого для начала действия лекарства на ор- ганизм, по сравнению с обычными единичными дозировочными формами. Благоприятная диспергирующая способность и растворимость достигаются во всем интервале значений рН, присущих организму. Однако этот эффект важен для кислых сред, например, со значением рН 4, но особенно заметен при 2,2, т.е. при рН, характерном для желудочных жидкостей.

Желательно, чтобы наполнитель из зфи- ров жирных кислот имел высокое значение ГЛР, например выше 10. Предпочтительные значения ГЛР по меньшей мере 12, особенно 12-14. ГЛР - это гидрофильное-липо- фильное равновесие, которое определяется отношением соответственно гидрофильной и гидрофобной частей амфотерной молекулы. Наполнитель из эфиров жирных кислот должен иметь высокое значение ГЛР, чтобы гарантировать быстрое диспергироваииа наполнителя в желудочной жидкости.

Используемый в изобретении наполнитель из эфиров жирных кислот имеет температуру плавления менее 55°С, обычно в интервале 18-55°С, предпочтительно 35- 45°С. В результате добавления 2-{2-фтор-4- бифенилил)пропионовой кислоты к наполнителю из эфиров жирных кислот температура плавления композиции может от- личаться от температуры плавления наполнителя из эфиров жирных кислот. Благоприятная температура плавления комбинации из 2-(2-фтор-4-бифенилил)про- пионовой кислоты и наполнителя из эфиров жирных кислот составляет менее 50°С, особенно в интервале 33-46°С. Особенно жела- тельно, чтобы при смешении с 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислотой температура плавления смеси находилась между 36 и 42°С, т.е. примерно соответствовала температуре тела. Температура плавления около 37°С приводит к плавлению и диспергированию композиции по существу сразу же при поступлении в организмы, например, путем выделения из желатиновых капсул, и вследствие этого позволяет активному компоненту выделяться фактически немедленно. Кроме того, температура плавления композиции примерно в 37°С достаточно высока для того, чтобы композиция не плавилась при обычных температурах хранения, что было бы нежелательно с точки зрения устойчивости при хранении. Температуры плавления композиций изобретения измерены методом дифференцированной сканирующей калориметрии при скорости нагревания 10°С в минуту в атмосфере азота. Разумеется, специалисту понятно, что интервал плавления может распределяться достаточно широко около

точки плавления.

Наполнители из эфиров жирных кислот, которые, как было найдено, удовлетворяют вышеприведенным -условиям, включают эфиры со следующими температурами плав5 ления и значениями ГЛР: т.пл. 35°С/ГЛ Р 10, т.пл.42°С/ГЛР 12, т.пл.50°С/ГЛР 13 и предпочтительно т.пл. 44°С/ГЛР 14. Наиболее предпочтительные наполнители из эфиров жирных кислот являются эфиры с темпера0 турой плавления в интервале 37-50°С и значением ГЛР 11-14, особенно эфиры с температурой плавления 40-44°С и значением ГЛР 12-14, в особенности эфиры с температурой плавления 40-44°С и значением

5 ГЛР примерно 14.

Могут быть смешаны два или более наполнителя с получением комбинированного наполнителя, имеющего температуру плавления и значение ГЛР в вышеуказанных ин0 тервалах.

Предназначенные для использования в изобретении наполнители из эфиров жирных кислот могут быть получены этерифика- цией природного растительного масла

5 глицерином и полиолом. При этом предпочтительно образуется однородная смесь, содержащая триглицериды, диглицериды, моноглицериды, диполиглициды и монопо- лиглициды. Жирнокислотный компонент

0 предпочтительно содержит 8-22 атомов углерода, особенно 10-18 атомов углерода. Примеры применяемых природных масел включат пальмоядровое масло и пальмовое масло. Полиол предпочтительно имеет мо5 лекулярный вес в интервале 300-1500 и предпочтительно включает полиэтиленгли- коли, хотя и другие полиолы могут быть использованы, например полиглицерины, сорбит и т.д. Подробности можно найти в

0 техническом бюллетене № 74, 1981 (Gattefosse Со, Сан-Прист. Франция) для продукта с фирменным названием Желюсир (см. Chem. Abs., т. 97, № 188206).

При смешивании 2-(2-фтор-4-бифени5 лил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с .наполнителем из эфиров жирных кислот образуется дисперсия или раствор активного компонента , (2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты) в наполнителе. Растворимость 2(2-фтор4-бифенилил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли влияет на количество активного компонента в композиции. Более высокая растворимость позволяет включать активный компонент в композицию в большем количестве. Необязательно, чтобы активный компонент был растворим в наполнителе из эфиров жирных кислот, но для получения наиболее благоприятных результатов необходимо принять меры для гарантированного получения однородной дисперсии. Предпочтительно 2- (2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота присутствует в композиции в количестве до 40 мас.%., Выше приведенного значения растворение композиции в желудочной жидкости ухудшается. Желательно применение 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в количестве 5-35 мас.% на композицию, предпочтительно 10-25 мас.% на композицию. Количество 2-(2-фтор-4-бифе- нилил)пропионовой кислоты в композиции может влиять на температуру плавления композиции, поскольку в некоторых случаях возможно образование эвтектической смеси. В целом же было найдено, что способ- ность композиции по изобретению растворяться улучшается по мере снижения количества 2-(2-фтор-4-бифенилил)про- пионовой кислоты. Однако в предпочтительной композиции, содержащей флюрбипрофен и наполнитель из эфиров жирных кислот, т.пл. 44°С и значение ГЛР 14, при содержании флюрбипрофена менее примерно 14 мас.% на композицию, температура плавления композиции не снижается до предпочтительной температуры 37°С. Это может привести к понижению скорости выделения флюрбипрофена. Обычно предпочитают использовать не менее 5 мае. % 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты на композицию. В предпочтительной композиции масса 2-(2-фтор-4-бифени- лил)пропионовой кислоты составляет 14-20 мас.% на всю композицию. В тех случаях, когда используют фармацевтически приемлемую соль 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропио- новой кислоты, количество содержащейся в композиции соли может превышать соответствующее количество 2-(2-фтор-4-бифе- нилил)пропионовой кислоты для того, чтобы обеспечить соответствующий уровень активного компонента.

Соединение 2-(2-фтор-4-бифени- лил)ггропионовой кислоты имеет хиральный центр и вследствие этого существует в двух энёнтиомерных формах. Изобретение охватывает оба энантиомера и их смеси. В частности, изобретения относится к рацемату, т.е. флюрбипрофену, и к (+}-изомеру, т.е.

эофлюрбипрофену и их фармацевтически приемлемым солям.

Соответствующие фармацевтически приемлемые соли 2-(2-фтор-4- бифенилил)пропионовой кислоты включают натриевую, калиевую соль, соль с меглумином, аргинином, холином и лизином. Особенно благоприятно, как было найдено, применение натриевой соли 2-(2-фтор-4-бифени0 лил)пропионовой кислоты, особенно с точки зрения стабильности.

Для улучшения скорости выделения 2- (2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в организме в композицию могут быть до5 бавлены и другие наполнители.

Для изменения температуры плавления и гидрофильное™ композиции по изобретению в нее могут быть добавлены такие наполнители, как глицерин, растительные и

0 минеральные масла, вода или полиолы, в частности полиэтиленглмколь. Количество применяемого наполнителя зависит от целевых показателей и от природы наполнителя. Предпочтительно уровень таких

5 наполнителей составляет 5-50 мас.%, особенно 5-20 мас.%.

Для дальнейшего улучшения сма- чиваемости и растворимости 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты

0 в желудочно-кишечной жидкости в качестве наполнителей могут быть добавлены, например, поверхностно-активные вещества, такие как твин (фирменное название), кре- мофор (фирменное название), лаурилсуль5 фат натрия, брийж (фирменное название) и плуроник (фирменное название), а также меняющие значения рН вещества, в том числе карбонат натрия, буферные растворы, на-. пример натрийцитратный буфер, и основа0 ния, например меглумин или его соли.

В композицию изобретения могут быть также введены и другие дополнительные съедобные неядовитые добавки, принятые при составлении фармацевтических соста5 BOB, такие как связующие вещества, например предварительно желатинизированные крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза, желатин, камеди, растворимые разбавители, например лактоза, хлористый натрий,

0 декстрины, сорбит, добавки, способствующие текучести, например тальк и другие масла, жиры и воски.

Также применимы в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей

5 вещества, способствующие ускорению дис- пергирования и растворения, каковыми являются обычно раэмельчители, такие как приведенные ниже или их смеси: растительные крахмалы и производные крахмалов: целлюлоза, производные целлюлозы и модифицированные производные целлюлозы, кросскармелоза натрия (фирменное название акдизол), натрийгликолят крахмала (фирменное название эксплотаб), сшитые поливинилпирролидоны, такие как колли- дон XL (фирменное название) и кроспрови- дон (фирменное название).

Для более быстрого выделения 2-(2- фтор-4-бифе.нилил)пропионовой кислоты из композиции может быть применен наполнитель или смесь наполнителей, содержащих по меньшей мере один ускоритель из вышеприведенных примеров. Для более эффективных размельчителей, таких как кросскармелоза натрия и иатрийгликолят крахмала, нижний предел наполнителя может составлять к примеру 0,1-10%, особенно 2-5 мас,% на композицию. Для менее эффективных размельчителей, таких как крахмалы, следует использовать более высокие пределы, к примеру 2,5-50%, предпочтительно по меньшей мере .5%, особенно.предпочтительно 10-20 мас.%.

Предпочтительно единичная дозировка дается в виде раствора или дисперсии 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в наполнителе из эфиров жирных кислот, заложенных в капсулу, наиболее желательно в твердую желатиновую капсулу. Желательно, чтобы капсула быстро растворялась в желудочной жидкости с целью быстрого выделения лекарства из композиции. Или же дозировочные формы могут быть представлены в виде мягких желатиновых капсул. Возможно они также могут быть представлены в виде таблеток, лепешек, пастилок, свеч и имплантантов. Обычно, но не обязательно такие композиции получают отверждением расплавленной смеси 2- (2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты и наполнителя из эфиров жирной кислоты в профилированной форме. Если композиция по изобретению предназначена для приема в виде капсул, такие капсулы могут быть любого размера, удобного для перорально- го введения человеку. Приемлемые размеры включают такие размеры, как 00,0,1,2,3 и 4. Каждая единичная доза композиции обычно содержит 25-200 мг 2-(2-фтор-4-бифени- лил)пропионовой кислоты, предпочтительно 25-100мг.

2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота является нестероидным обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим средством. Соответственно композиции по изобретению применимы в качестве анальгетиков, противовоспалительных и жаропонижающих средств.

При изготовлении единичной дозировочной формы твердый наполнитель из эфиров жирных кислот нагревают до его плавления, после чего к нему в виде порошка добавляют 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропио- новую кислоту. Два компонента плюс другие возможные наполнители перемешивают с образованием однородной дисперсии, которую затем оставляют затвердевать. В тех случаях, когда композиция представлена в виде капсул, на.0 пример твердых желатиновых капсул, рас- плавленнуюдисперсию 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в наполнителе из эфиров жирных кислот заключают в капсулы и оставляют затверде5 вать. При использовании в качестве наполнителя двух или более эфиров жирных кислот эфиры могут быть смешаны с образованием однородного расплавленного раствора, после чего к расплавленной смеси

0 добавляют 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропио- новуго кислоту. При добавлении других наполнителей такой способ может быть соответствующим образом видоизменен. Например, при использовании дополни5 тельного жидкого наполнителя, такого как глицерин или полиэтиленгликоль, их предпочтительно добавляют к расплавленному наполнителю из жирных кислот перед добавлением 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропио0 новой кислоты. Где желают добавить еще один твердый наполнитель в виде порошка, его предпочтительно смешивают с наполнителем из эфиров жирных кислот с образованием равномерно дисперсии в расплаве

5 перед добавлением 2-(2-фтор-4-бифени- лил)пропионовой кислоты. Или же дополнительный порошкообразный наполнитель смешивают с 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропи- оновой кислотой и полученную порошкооб0 разную композицию добавляют к расплавленному наполнителю из эфиров жирных кислот, затем все перемешивают с целью получения однородной дисперсии в расплаве. При желании раствор или суспен5 зия 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты может быть смешан с расплавом наполнителя из эфиров жирных кислот.

Изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими его примера0 ми.

Пример 1. Состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена и 300 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 70°С и добавлени5 ем при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора. Раствор переносят в нагретый резервуар, питающий дозиметрический на- . сое, с помощью которого заполняют капсулы (желюсир является фирменным

названием наполнителя из эфиров жирных кислот, на что указывалось выше, выпускается фирмой Gattefosse Co., Сан-Прийст, Франция).

Пример 2. Состав, содержащий на капсулу размера 0 50 мг флюрбипрофена и 350 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 60°С и добавлением при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора. Полученным раствором с помощью дозиметрической пипетки заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 3, Состав, содержащий на капсулу размера 1 75 мг флюрбипрофена и 300 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 75°С и добавлением при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора. Полученным раствором с помощью дозиметрической пипетки заполняют твердые желатиновые капсулы.

В примерах 1-3 возможно использование желюсира 42/12, 35/10 или 50/13 или их смесей вместо указанного желюсира, обладающих температурой плавления и значением ГЛР в соответствии с требованиями изобретения.

Пример 4. Состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена, 30 мг желюсира 35/10 и 270 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 и желюсира 35/10 до 45°С и добавлением при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора. Полученным раствором гравиметрически с помощью пипетки заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 5. Состав, содержащий на капсулу размера 1 100 мг флюрбипрофена, 20 мг лаурилсульфата натрия и 300 мг желюсира 44/14, получают первоначальным смешением и измельчением в ступке лаурилсульфата натрия и флюрбипрофена. Полученную смесь добавляют при 60°С к расплавленному желюсиру 44/14 перед заполнением с помощью пипетки твердых желатиновых капсул.

Пример 6. Состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли) и 300 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 60°С и добавлением при перемешивании натриевой соли флюрбипрофена с образованием однородной дисперсии в расплаве. Полученную жидкость переносят в нагреваемый резервуар, питающий дозиметрический насос, с помощью которого заполняют капсулы.

Пример 7. По методике примера б получен аналогичный состав использованием 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли) и 250 мг желюсира 44/14. П р и м е р 8. По методике пример 6 для заполнения капсул размера 0 использованием 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли) и 350 мг желюсира 44/14 получен аналогичный состав.

0 П р и м е р 9. По методике примера б получен состав, содержащий на капсулу размера 0 50 мг (+}-флюрбипрофена и 300 мг желюсира 44/14,

Пример 10. По методике примера б

5 получен состав, содержащий на капсулу

размера 1 50 мг флюрбипрофена (в виде

натриевой соли) и 300 мг желюсира 42/12.

Пример 11. Состав, содержащий на

капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена (в

0 виде натриевой соли), 270 мг желюсира 44/14 и 30 мг глицерина, получают нагрева-, нием желюсира 44/14 до 60°С и добавлением при перемешивании к расплавленному раствору глицерина. Затем к полученному

5 расплавленному раствору добавляют при перемешивании натриевую соль флюрбипрофена с образованием однородной дисперсии в расплаве. Полученной дисперсией с помощью дозиметрической пипетки за0 полняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 12. По методике примера 11 получен состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли), 270 мг желюсира 44/14 и

5 30 мг полиэтилена 200.

Пример 13. Исследование растворения.

Исследования проведены при 37°С. использованием 900 мл среды, приведен0 ной с помощью буфера к рН 4 или рН 2 и перемешиваемой со скоростью 50 об/мин (лопастная мешалка). Растворение 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты непрерывно регистрируют с помощью ульт5 рафиолетовой спектрометрии и количество растворенной кислоты откладывают на графике по времени в минутах в течение одного часа..

Первоначальную скорость растворе0 ния (мг/мл/мин) определяют графически для каждого опыта на растворимость с допуском на короткий период времени, необ- ходимый для разрушения оболочки капсулы.

5 Показатели растворимости, кроме того, охарактеризовывают концентрацией 2-{2- фтор-4-бифенилил)проп ионовой кислоты спустя 20 мин (С2о) и ее концентраций через час (Cf), на основе которых можно судить об очень низких скоростях растворения (например, Cf 10 при рН 4) или о системах, где 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота имеет значительно увеличенную растворимость (например, Cf 30 при рН 4).

Первоначальные скорости растворения, концентрации 2-(2-фтор-4-бифенилил)про- пионовой кислоты спустя 20 мин (Сао) и один час (Cf) для композиций, содержащих 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту и различные наполнители класса желюсира, приведены в табл. 1 - 3. Сравнительные примеры с использованием известных наполнителей приведены в табл. 4 и 5. Во всех случаях, если нет особых указаний 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота находится в виде флюрбипрофена.

Формула изобретения Способ капсулирования путем смешения активного вещества с эксципиентом, содержащим полиэтиленгликоль с последующим наполнением капсул, отличающийся тем, что, с целью увеличения скорости выделения активного вещества, в качестве активного вещества применяют 2-(2- фтОр-4-бифенилил)пропионовую кислоту или

ее натриевую соль, которая присутствует в количестве 12.5-30,0% по массе композиции, а эксципиент содержит один или более сложных эфиров полиэтиленгликоля и глицериды природных жирных кислот растительного

масла, имеющих точку плавления 42-44°С в количестве 35,0 - 87,5% по массе композиции, и затем смесь нагревают при 45-75°С.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа капсулирования. Цель - увеличение скорости выделения активного вещества. Сущность изобретения заключается в смешении 2-(2-фтор-4-бифенилил) пропионовой кислоты или ее натриевой соли в определенном количестве с эксципиенто м калия, которым может быть один или более сложных эфиров полиэтиленгликоля и глицериды природных жирных кислот растительного масла, имеющих точку плавления в интервале 42-44°С, затем смесь нагревают при температуре 45-75°С. 5 табл.

Таблица 1

Характеристика растворения кимпозиции. содержащей 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту и наполнитель из эфиров

жирных кислот при рН 4

Примечание. (1) 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота в виде эсфлюрбипрофена. (3) 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота в виде натриевой соли.

(3) Аэросил - коллоидальная окись кремния производства Degussa.

(4) Безбуферная среда.

Характеристика растворения кимпозиции, содержащей 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту и наполнитель из эфиров

жирных кислот при рН 2,2

Л Р и м е ч а н и е.(1) Натриевая соль 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты. (2) Жидкий полиэтиленгликоль с молекулярным весом 300.

151800996 16

Таблица 3 Растворение составов флюрбипрофена на основе желюсира 44/14 при рН 4

Примечание. (1) натриевая соль 2-(2-фтор-4-бифенилил) пропионовой кислоты

.Та бл и ц а 4

Характеристика растворения композиции, содержащей 50 мг флюрбипрофена и другие

наполнители для сравнения, при рН 4

Таблица 5

Характеристика растворения композиций, содержащих 50 мг флюрбипрофена и другие

наполнители для сравнения, при рН 2,2

П р и м е ч а н и е. (1) Полиэтиленгликоль с молекулярным весом 6000.

(2) См. табл. 4.

(3) .Триглицерид производства Dynamlt Nobel.

(4) Расплав в желатиновых капсулах.

(5) Однородная смесь флюрбипрофена и лактозы в желатиновых капсулах