Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов Советский патент 1993 года по МПК C07D239/48 C07D239/46 C07D403/06 

восходящих применяемый для тех же целей аминоглютетимид.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 4-(3,3 Дифенил-3-гидро- ксилропил}-1 Н-имидазол

а) 5-(1-бензилимидазол)акриловая кислота.

В пробирку поместили 18,6 г5-(1-бензи- лимидазол)-карбальдегида, 10,4 г малоно- вой кислоты и 4,8 мл пиридина. Смесь нагревали на водяной бане в течение 16 ч. Затем ее охладили и разбавили водой. Осадок, который являлся целевым продуктом, отфильтровали и промыли водой. Выход 15 г. Т.пл. 221-226°С. 1Н ЯМР:5,15(с, 1Н),5.64(с, 2Н) 6,58 (д, 1Н) 7,3-7.5 (м, 5Н), 7,61 (д, 1Н) 8,08(с,1Н) 9,07 (c,tH).

б) этиловый эфир 4(5}-имидазояпропио- новой кислоты.

5-{1 -бензилимидазол)акриловую кислоту (15 г) растворили в 50 мл 4 н. соляной кислоты. Добавили 60 мг 10% Ро7С и смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при 85°С до тех пор, пока водород не перестал расходоваться. Реакционную смесь профильтровывали и выпарили досу- ха. Остаток растворили в 50 мл абсолютного этанола, через раствор продували сухой хлористый водород в течение 4 ч, причем смесь поддерживали при температуре де- флегмацими и перемешивали. Затем смесь выпарили досуха и получили маслянистый остаток, который представлял собой сухой продукт, использованный в последующей редакции Гриньяра.

1Н ЯМР: 1,237 {т,ЗН)2.656.{т,2Н) 2,936 (т,2Н) 4,137 (к,2Н) 6,804 (с. 1 Н) 7,559 (с, 1 Н).

о) 4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)- 1 Н-имидазол.3,3 г стружки магния покрыли 100 мл сухого тетрагидрофурана. В эту смесь после этого добавили по каплям раствор 21,8 г бромбензола в 30 мл сухого тетрагидрофу- рана с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция. После завершения добавления реакционную смесь дефяегми- ровали в течение дополнительного 1 ч и охладили до комнатной температуры. После этого данную реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты (7,8 г) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной темпе- ратуре. После завершения добавления ре- акцинную смесь перемешивали 1 ч при 40-50°С. Смесь затем охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофураи испарили и в раствор добавили концентрированную соляную кислоту (20 мл). Раствор охладили

и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли удалили фильтрацией, промыли и обезводили. Получили 11,2 г т.пл. 189-191°С.

НЯМР: 1,703(с,4Н)4,578(с,ЗН)7.214- 7,429 (м,11Н) 8,457 (с. 1Н). .

Аналогично при помощи реакции Гриньяра, начиная с этилового эфира 4(5) имидазолпропионовойкислоты и соответствующего замещенного боромбен- золэ, можно также получить другие соединения настоящего изобретения. Например, получены следующие замещенные производные:

4т{3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипро- пил -1Н-иом.идазол. Т.пл. хлоргидрата 85- 89&С.

4-{3,3-бис(2-метилфе нил)-3-гидроксип- ропил} 1 Н-имидазол.

Т.пл. хлоргидрата 211-213°С.

,3-бис(3-метилфенил)-3-гидроксиП - рол ил}-1 Н-имидазоя.

Т.пл. хлоргидрата 170-t72°C.

Пример 2. 4-{3,3-Дйфенилггропен-2- ил)-1 Н-имидазол.

2 г хлоргидрата 4-(3,3-дифенил-3-гидро- кси л роойл 1 Н-имидазол а смешали с 20 г безводного бисульфата калия и смесь нагревали на масляной бане при 150-t55°C 4ч. Затем смесь охладили и добавили 20 мл воды. Смесь подщелачивали раствором едкого натра и охладили. Осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Выход 1,25 г. После рекристаллизации из смеси вода-эта- нол продукт плавился при 124-128°С.

ЯМР: 3.42 Сд, 2Н) 4,756 (с. 1Н) 6.284 (т,1Н) 6,768 (с,1Н) 7,2-7.4 (м, 10Н) 7,559 (сЛН).

0 соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные:

4-|3,(4-хяорфенил)пропен-2-ил}-1 Н-имидазолгидрохлорид. Т.пл, 158-163 С.

,3-6ис(2-метилфения)пропен-2-йл}- 1Н-имидазолгидрохлорид. Т.пл. 195-198 С,

.3-бис(3-метияфёния)пропен-2-ил}- 1 Н-имидазоя. Т.пл. 115-118ьС.

4-{3,3-бис(3-фторфенил)пропен-2-ия)- 1 Н-имидазол. Т.пл. хлоргидрата 125-128°С.

Пример 3.4-(3,3-Дифенилпропил}-1 Н- имидазол.

4-(3,3-Дифенилпропен-2-ил)-1Н-имида зол (0,7 г) растворили в зтаноле и добавили каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь сильно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода, пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток рекри- стэллизовали из смеси вода-этзнол. Выход 0,4г. т.пл. 115-117°С.

Н ЯМР; 2,3-2,5 (м.4Н)3,919(т.1Н)4,752 (с, 1Н) 6,708 (с, 1Н) 7.1-7,3 (м, ЮН) 7.532 (с,1Н).

В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещен- ные производные:

4-{3,3-бис(2-метилфенил)пропил -1Н-и- мидазол, хлоргидрат. Т.пл. 84-87°С;

4-{3,3-бис(3-метилфения()пропил}-1 Н-и - мидазол, Т.пл. 111-114°С. ГН ЯМР (как ос- нование);

2,272 (с,6Н) 2,2-2,5 (м,4Н) 3,823 (т.1Н) 0,691 (с,1Н) 6,8-7,2 (м,8Н) 7,440 (с,1Н);

4-{3.3-бие(3-фт6рфенил)пропил}-1 Н-имидазол Н ЯМР (как HCI);

2.3-2.8 (м,4Н) 4,060 (т.ТН) 4,784 (с,2Н) 6,7-7.4 (м,9Н) 8,743 (с, Ж).

. П р и м е р 4.1-Бензил-5ЯЗ,3-бис(4-хлор- )-3-гидроксипропил -1 Н-имидазол.

а) Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазо- лакриловой кислоты.

.., В колбу помёбтили 12,0 5-{1-бензил ими- дазол)акриловой кислоты (полученной в примере 1), 70 мл метанола и в течение 4ч в раствор пропускали сухой газообразный хлористый водород, в течение этого процесса реакционную смесь поддерживали при температуре дефлегмации. Смесь затем испарили до сухости и остаток растворили в холодной воде. Раствор сделали щелочным карбонатом натрия и осадок; представляющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Выход 12,2 г, т.пл. Ш-139°С.

Н ЯМР; 3,781 (с.ЗН) 5,490 (с,2Н) 6,452 (д,1Н) 7,2-7,5 (м,5Н) 7,493 (д, 1 Н) 7,710 (с,1 Н) 8ДЮЗ(с.тН).

б) 1-Бензил-5-имидаэолпропионрвой кислоты метиловый эфир.

Двойную связь боковой цепи гидроге- низировали в абсолютном этаноле, используя как катализатор Pd/C. Когда поглощение водорода прекратилось, реакционную смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток растворили в хлористом метилене, который промыли водой. Фазу хлористого метилена затем обезводили и испарили до сухости и получили продукт, который использовали как таковой в следующих реакциях Гриньяра.

13Н ЯМР: Алифатические углероды обнаруживаются при следующих частях на миллион: 19,374; 32,573; 48,466; 51,675; ароматические углероды обнаруживаются при

следующих частях на миллион: 126,569; 128, 022; 128, 748; 128.960; 130,474; 136,074; 137,88 и карбонил при 172,522.

Ь) 1-Бензил-5- 3,3-бис(4-хлорфенил) -3- гидроксипропил -1 Н-имидазол.

Реактив Гриньяра получают из 2,4 г стружек магния и из 19,1 г п-хлорбромбен- зола в тетрагидрофуране как описано в примере 1с.

Метиловый эфир 1-бензил-5-имидаэол- пропионовой кислоты (6,4 г) в тетрагидрофуране нагревали до 60°С и в него по каплям добавляли приготовленный бромистый п- хлорфенилмагний. После завершения добавления реакционную смесь дефлегмировали еще 3 ч, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили, добавили толуол и смесь подкислили соляной кислотой. Осажденный продукт профильтровывали, промыли эфиром и обезводили. Выход 12,2 г. т.пл, 210-213°С; т.пл. нитрата 157-160°С (получен в смеси вода-простой эфир). Т.пл. хлоргидрата (из этилацетата) 178-187°С.

1Н ЯМР: 2,985 (с,4Н) 4,854 (с.2Н) 5,330 (с,2Н) 7.06-7,46 (м, 14Н) 8,993 (с,1Н).

Аналогично получили также другие зилзамещенные производные. Например, 1- бензил-5- 5-(2, 6-диметилфенил)-3-гидрокси-3- (2,6-диметилфенил)-пентилЗ- 1 Н-имидазол из метилового эфира 1-бен- зил-5-имидазолпропионовой кислоты и бромистого 2-(2,6-диметилфенил)этилмаг- ния. Точка плавления хлоргидрата 67-71 °С. П р и м е р 5.1-Бензил-5-{3,3-бис(4-хлор- фенил)пропен-2-ил -1 Н-имидазол 4,1 г 1- б ензил- 3,3-бис(4-хлорфенил)

-3-гидроксипропил -1 Н-имидазола и 22 г безводного бисульфата калия нагревали до 150°С 4 ч. Смесь охладили, добавили 100 мл этанола для растворения продукта. Смесь затем отфильтровали и фильтрат испарили до малого объема. Добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра. Осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Продукт рекристаллизовали из воды-этанола. Выход 2.3 г. Нитрат получили в воде при помощи азотной кислоты.

Н ЯМР: 3,923 (д,2Н) 5,287 (с,1Н) 6,010 (т,1Н) 6.9-7,4 (м,14 Н) 9,330 (с,1Н).

Пример 6. 4- 3-{4-Хлорфенил)-3-гид- рокси -3-фенилпропил -1 Н-имидазол

а) Кетон 3-(4-имидазолил)пропил-4- хлорфенила.

0,85 г стружек магния покрыли 20 мл сухого тетрагидрофурана, смесь нагрели до кипения и в нее добавили 6,8 г 4-бромхлор- бензола е тетрагидрофуране с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция.

После завершения добавления реакционную смесь дефлегмировали еще 1 ч. Затем реакционную смесь охладили и по каплям добавили при комнатной температуре в раствор этилового эфира 4(5)-имидазолпропио- новой кислоты (4 г) в тетрагидрофуране. После добавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем ее вылили в холодную воду и сделали кислой при помощи соляной кисло- ты. После этого реакционную смесь промыли хлористым метиленом, сделали щелочной при помощи едкого натра и продукт экстрагировали до хлористого метилена. Выход 2,2 г. В концентрированной соляной кислоте получили хлористоводородную соль. Т.пл. 160-161°С.

б) 4- 3-{4-Хлорфенил)-3-гидрокси-3-фе- нилпропил -1 Н-имидазол.

В тетрагидрофуране получили фенил- магнийбромид из 0,51 г стружек магния и 3,3 г бромбензола. Кетон 3-(4-имидазо- лйл)пропил-4-хлорфенила (2,3 г) растворили в тетрэгидрофуране и по каплям в этот раствор при комнатной температуре добавили фенилмагнийбромид. После добавления реакционную смесь перемешивали при 40- 50°С еще 3 ч. Затем ее охладили и вылили в холодную воду. Воду сделали кислой при помощи соляной кислоты. Продукт экстра- гировали в хлористом метилене, который испарили до сухости. Продукт как хлоргидрат рекристаллизовали из смеси вода-эта- нол. Выход 3,2 г.

Пример 7. 1-Бензил-4-{3,3-дифенил- пропил)- Н-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-ди- фенилпролил)-1 Н-имидазол.

4-(3,3-Дифенилпропил)-1 Н-имидазол (2,6 г) растворили в б мл сухого диметилфор- мамида. При перемешивании в течение 0,5 ч добавили при комнатной температуре 0,5r NaH (60%). После добавления реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. При комнатной температуре по каплям после этого добавили 1,7 г бензилбромида и пере- мешивание продолжалось 4 ч. Реакционную смесь вылили в холодную воду {30 мл) и смесь экстрагировали толуолом. Экстракты толуола затем промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который представлял со- бой смесь продуктов, очистили и разделили для очистки изомеров колоночной хроматог- рафией (хлористый метилен/метанол) 9.5/0,5).

ГН ЯМР продуктов:

Один изомер: 2,57{м, 4Н) 3.52 (1Н), 3,877 (т, 1Н) 5,362 (с,2Н) 6,531 (с. 1Н) 7,05-7,40 (м, 15Н)9,567(с,1Н).

Другой изомер: 2,375 (м,4Н)3,858{т,1Н) 5,253 (с, 2Н) 7,01-7,36 (м, 16н) 9,441 (с,1Н).

Пример 8. 1-{4-Хлорбензол)-4-{3,3-ди- фенилпропил)-1 Н-имидазол и 1-(4-хлорбен- зол)-5-(3,3-дифенилпропил}-1 Н-имидазол. Соединения получили аналогично соединениям в примере 7 из 4-(3,3-ди- фенилпропил)-1Н-имидазола и 4-хлорбен- зилхлорида.

1Н ЯМР продуктов:

Один изомер: 2,48 (м.4Н) 3,934 (т,1Н) 4,999 (с,2Н) 6,514 (с,1Н) 7,0-7,3 (м,14Н) 7,517 (с,1Н).

Другой изомер: 2,33 (м,4Н) 3,887 (т,1Н) 4,852 (с,2Н) 6.7-7,5 (м,16Н).

Прим е р 9. ,6-диметилфенил}-3- (2,6-диметилфенилэтил)пентил -1 Н-имидазол.

4 г хлоргидрата 1-бензил-5-{5-(2,6-диме- тилфенил) -3-гидрокси-3-(2,6-диметилфени- лэтил)пентил -1 Н-имидазола и 20 г бисульфата калия объединили и смесь 6 ч нагревали при 150°С Добавили этанол (40 мл) и смесь профильтровали. Добавили 20 мл концентрированной соляной кислоты и смесь гидрогенизировали, используя катализатор палладий на угле (10%). пока поглощение водорода не прекратилось. Реакционную смесь профильтровали, добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра. Продукт затем экстрагировали в толуоле, промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который является продуктом как основанием, преобразовали в нитрат при помощи азотной кислоты в воде. Т.пл. 147-150°С.

Пример 10.4-{3,3-бис(3,5-диметилфе- нил)пропил -1 Н-имидазол.

а) 1-бензия-5-{3,3-6ис-(3,5-диметилфе- нил)3- гидроксипропил - Н-имидазол.

1,06 г стружек магния покрыли 30 мл сухого тетрагидрофурана. В смесь после этого добавили по каплям раствор 5-бром- кислоты (8.14 г)в 10 мл сухого тетрагидрофу- рана с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция. После добавления реакционную смесь дефлегмировали 1 ч и охладили до комнатной температуры. После этого реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты ( 5 г) в 40 мл тетрагидрофурана при 60°С. После добавления реакционную смесь дефлегмировали 2 ч, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную соляную кислоту. Раствор охладили, добавили такой же эфир и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли, удалили фильтрацией, промыли и обезводили. Выход 4,1 г. Т.пл. 120-124°С.

б) 1-Бензил-5- 3,3-бис(3,5-диметилфе- нил)пропен-2-ил}-1 Н-имидазол.

4 г 1-Бензил-5- 3,3-бис(3,5-диметилфе- нил) -3-гидроксипропил}-1 Н-имидазола растворили в 30 мл этанола и добавили 2 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь затем дефлегмировали 4 ч и испарили до сухости. Остаток, который является продуктом, рекристаллизовали из этилацетата.

Выход 3,1 г. Т.пл. 170-176°С.

В соответствии с описанной в примере процедурой получили следующие замещенные производные:

1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)- 1Н-имидазол, хлоргидрат, т.пл, 173-175°С;

1-бензил-5-{3,3-бис(2-метоксифенил)п ропен-2-ил}-1 Н-имидазол, хлоргидрат, т.пл. 191-194°С;

1-бензил-5- 3,3-бис(3-метоксифенил)п- ропен-2-ил}-1 Н-имидазол, хлоргидрат, т.пл, 132-135°С;

1-Бензил-5-{3,3-бис(4-метоксифенил)п- ропен-2-ил -1 Н-имидазол хлоргидрат, т.пл. 157-163°С;

1 -бен зил-5- 3,3-бис(2,3-ди метилфен ил) пропен-2-ил)-1 Н-имидазол, хлоргидрат.

1Н ЯМР (как основание) 2,055 (с,ЗН) 2,159 (с.ЗН) 2.251 (с.бН) 3,467 (д,2Н) 4,781 (с,1Н)5,281(с,2Н)5,761(т.1Н)6.8-7,4(м,12Н) 9,97 (с, Ж).

1-бензил-5-{3,3-бис(2-метилфенил)про- пен-2-ил -1 Н-имидазол, гидрохлорид, т.пл. 84-87°С;

1-бензил-5- 3,3-бис(3-метилфенил)про- пен-2-ил}-1 Н-имидазол, гидрохлорид, т.пл. 115-117°С.

c) 2-бензил-5- 3,3-бис(3,5-диметилфе- яил)пропил -1 Н-имидазол 1-бензил-5- 3,3- бис(3,5-диметилфенил)пропен-2-ил -1 Н-ими- дазол гидрохлорид растворили в этаноле и добавили в смесь каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтрат выпарили досуха. Остаток, который представляет собой целевой продукт, очистили с помощью испарительной хроматографии, используя в качестве элюента смесь мети- ленхлорида с метанолом.

Таким же способом получили: 1-бензил-5-{3,3-бис(3-метоксифенил)п- ропия -1 Н-имидазол гидрохлорид, т.пл. 165- 167°С и 1-бензил-5- 3,3-дифенилпро- Н-имидазол гидрохлорид, т.пл. 160- 1626С.

d) ,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил}- 1 Н-имидазол

20 г 1-бензил-5-{3,3-бис(3.5-диметилфе- нил)пропил -1 Н-имидазол гидрохлорида гидрировали в смеси 30 мл 2 н. соляной кислоты и 10 мл этанола при 80°С, используя Pd/C в качестве катализатора (10%). Когда поглощение водорода прекратилось, реакционную смесь охладили, профильтровали и выпарили досуха. Затем добавили воду и подщелачили смесь с помощью едкого натра. Продукт затем экстрагировали до этилацетата, который промыли водой, обезводили с помощь сульфата натрия и выпарили досуха. Остаток представлял собой целевой продукт в виде основания и его превратили в соль соляной кислоты в этила- цетате, использовав безводную соляную кислоту. Выход 0,6 г, т.пл. 101-105°С.

1Н ЯМР: 2.247 (с. 12Н) 2,2-3,7 (м,4Н) 3,798 (т. 1Н) 4,788 (с,2Н) 6,8-7.2 (м,6Н) 7,214 (с,1Н)8,715(с,1Н).

Таким же способом получили следую- .щие соединения:

4-{3,3-бис(2.3-диметилфенил)пропил}- 1 Н-имидазол

Н ЯМР (как основание): 2.097 (с,6Н) 2,260 (с, 6Н) 2,3 (м,2Н) 2.6 (м,2Н) 4.389 (с,1 Н) 6,0 (с,1Н) 6,712 (с,1Н) 7.011 (с,6Н) 7,508 (с. Ж).

4-{3,3-бис(2-метоксифенил}лропил -1 Н

-имидазол, гидрохлорид, т.пл. 194-196°С; 4-{3,3-бис(3-метоксифекил)пропил -1Н

-имидазол

Н ЯМР (как основание);

2,5 (м,4Н) 3,747 (с,6Н) 3.862 (т, 1 Н) 6,6-7,3 (м,9Н) 7,498 (с.Ж) 8,165 (с. Ж);

4-{5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3-( 2,6-диметилфенилэтил) -пентил -1 Н-имидазол, гидрохлорид, т.пл. 178-180°С;

4-{3,3-бис(4-метоксифенил)пропил -1Н

-имидазол.

fH ЯМР (как основание): 2,5 (м.4Н) 3,744 (с,6Н) 3,815 (т,1Н) 6,1 (шир.полоса. Ж), 6,732-7,171 (м,9Н)7.489(с,1Н);

,3-бис{4-мети л фе н и л)п роп ил }-1 Н-и- мидазол.

1Н ЯМР (как гидрохлорид): 2.260 (с,6Н) 2,5 (м,4Н) 3,879 (т,Ж) 4,907 (с,2Н) 6,9-7,2 (м.9Н)8,727(с,1Н).

Пример 11. 1-Бензил-5- 3,3-бис(4-ме- тилфенил)пропен -2-ил}-1 Н-имидазол.

В сухую пробирку поместили 4,8 г (0,2 моль) NaH (промыли свободно от масла из циклогексана). На него по каплям вылили 100 мл безводного диметилсульфоксида. Реакционный сосуд нагревали при 80°С до прекращения выделения водорода. Полученный раствор метилсульфинилкарбанио- на охладили на водно-ледяной бане и добавили к нему 54,1 г 3-(1-бензил-5-имида- зол)-пропилтрифенилфосфобромида в 200 мл

диметилсульфоксида. Реакционную смесь6) ,3-бис(2-метилфенил)-3-гидрозатем перемешивали при комнатной темпе-ксипропил}- Н-имидазол,

ратуре в течение 0,5 ч и добавили в нее7)4-{3,3-бис(4-хлорфенил}-пропен-2-ил малыми порциями 23 г 4,4 -диметилбензо-1 Н-имидазол,

фенона. Реакционную смесь перемешивали 58) ,3-бис(2-метилфенил)пропен-2при комнатной температуре 1 ч и дистилли-ил}-1 Н-имидазол,

ровали часть диметилсульфоксида. Остаток9) ,3-бис(2-метилфенил)пропил -1Нвылили в воду, которую подщелачивали ед-имидазол, .

ким натром. Продукт экстрагировали из то-10) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Нлуола, промыли водой, обезводили с 10имидазол,

помощью сульфата натрия и выпарили досу-11) .3-бис(3-метилфенил)пропил ха. Остаток, который представлял собой Н-имидазол,

рой продукт в виде основания, превратили12) ,3-бис(3-метилфенил)пропен-2в гидрохлорид в этилацетате. Выход 32 г,ил}-1 Н-имидазол,

т.пл. 216-220°С. 1513) ,3-бис(3-метоксифенил)пропил}1Н ЯМР: 2,289 (с,ЗН) 2,370 (е,ЗН) 3,4671 Н-имидазол,

(д.2Н) 4,764 (е,1Н) 5,302 (с,2Н) 6,030 (т, 1Н)14) ,3-бис(2,3-диметилфенил)про6,8-7,4 (м.ЭН) 8,9 (с, 1Н).пил}-1 Н-имидазол,

Способность соединений по изобрете-15) 1-бенэил-5- 3,3-бис(3-метокеифемию подавлять выработку ароматазы иссле- 20нил)пропил}-1 Н-имидазол,

додали in vitro no известной методике.16) 1-бензил-5- 3,3-бис(3-метоксифеИспользовали ароматазу человека. Фер-нил)пропен-2-ил -1 Н-имидазол, .

мент приготовили из плаценты человека, бо-17) ,3-бис{3,5-диметилфенил)прогатой этим ферментом. С помощьюпил -1 Н-имидазол,

ментрифугирования получили микросома ль- 2518) 4-{3,3-бис(4-метоксифенил)пропил ные фракций 000000 х г осадок). Препарат1 Н-имидазол,

использовали без дополнительной очистки.19) ,3-бис(3-фторфенил)пропил}-1НИспытываемые соединения добавили вме-имидазол,

сте с 100000 dpm 1,2/ЗН/-андростен-3,17-20) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2- диона и вырабатывающей NADPH 30ил)-1 Н-имидазол. системой. Концентрации испытываемых соединений были 0,001, 0,01, 0,1 и 1,0 мМ.8 таблице приведены данные подавле- Инкубирование проводили при 37°С 40 мин.ния выработки ароматозы у человека с по- Введение 1,2/ЗН/-андростен-3.,17-диенамощью испытываемых соединений. ИК-10, привело к восстановлению ЗНгО. Яасущенг 35ИК-50 и ИК-90 представляют собой конченные тритием воду и субстрат легко отделялитрации, при которых выработка фермента с помощью миниколонки Sep-Pak, котораяподавляется на 10%, 50% и 90% cooTeeTct- адсорбирует стероиды, но пропускает сво-вен но.

бедную воду. Радиоактивность определялиСуточная доза препарата одному пацис помощью жидкого сцинтилляционного 40енту колеблется от 20 до 200 мг.

счетчика. Подавление выработки ароматазыТоксичность производных имидазола

оценили путем сравнения ЗНаО-радиоак-по изобретению изучали на крысах. В кажтивности обработанных ингибитором об-дои группе было по 5 женских особей крыс,

разцов с контрольными образцами, которыекоторым давали препарат в течение 8

не содержали ингибитор. И&Ш, ИК-50 и 45дней. Препарат вводили е рот в дозе

концентрации препарата, кото-10 мг/кг/день. Испытывали 4-(3,3-диферые подавляют активность фермента нанилпропен-2-ил}-1 Н-имидазол, 4-{3,3-дифе10%, 50% и 90%, соответственно. Этикон н ил п р о п и л } - 1 Н - им и д а з о л ,

центрации представлены в таблице.4-{3,3-бис(2-метияфенил)пропил)-1Н-имидаИспытываемые соединения: Wзол, 1-6 енз«л-5- 3,3-дифенилпропил)-1Н1) 4-{5- 2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-имидазол и 1-бензил-5- 3,3-дифенилпропен3- (2,6-диметилфенилэтил)пентил -1Й-ими-2-ил)-1 Н-имидазол. Животных наблюдали

дазол,ежедневно. Их взвесили до и после периода

2) 4-{3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидро«ссип-введения препаратов. Органы подвергали

ропилНН-имидазол, 55макроскопическому исследованию при

3) 4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)-вскрытии. Печень, матку и яичники взвеси1 Н-имидазол,ли. Никаких повреждений не было. Вес во

4) 4-(3,3 дифенилпропен-2-ил)-1Н-ими-всех группах был нормальный. В тех групдазол,пах, где животные получали 4-(3.3-дифе5) 4-(Э,3-дифенилпропил)-1 Н-имидазол.нил-пропен-2 ИЛ)-1 Н-имидаэол и

Изобретение касается замещенных имидаэолов, в частности получения соединений общей ф-лы N СН2-СН -СЦ5-ХNу R 24bR . Ч Изобретение относится к способу получения новых замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей, которые подавляют выработку ароматазы и поэтому являются ценными при лечении эстрогензависимых где RI, R2 и R t,R 2 (равны или различны) Н, СНз, C2Hs, ОСНз, или галоген; R Н, СН2 CeH4-3-R3 при R3 Н. СНз, галоген; R Rs Н, или Rs ОН, или (R4+Rs) образуют связь, Х-иУ (равны или различны)-связь или Ci-Ca- алкилен. или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, подавляющих выработку ароматазы, что может быть использовано для лечения эстрогензависимых заболеваний, например рака молочной железы. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез включает: а) реакцию алкило- вого эфира 4(5)имидазолпропионовой кислоты или соответствующего амида этой кислоты с реактивом Гриньяра ф-лы RiRa- СбНз-X-Mg-HAI, где X,Ri,R2 указаны выше, HAI-галоген; б) обработку другим реактивом Гриньяра ф-лы: R lR aCeHs-Y-MgHAI, где R i,Ra, Yуказаны выше; в) дегидратацию; г) гидрирование, причем необязательно . Этот продукт обрабатывают сначала сильным основанием, а затем бензилгалоидом ф-лы РзСеН4-СН2-НА1. Новые вещества ин- гибируютароматазу при концентрации ИКво 300 мкмолей/л, что более селективно, чем у аминоглютетимида. 1 табл. заболеваний, например рака молочной железы. Цель изобретения - синтез новых замещенных имидазола, обладающих ценными свойствами, не характерными для данного ряда соединений и по своей активности преЁ 00 Ю го сь 00 со