Способ получения твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением Советский патент 1992 года по МПК A61K9/22 

сл

с

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способов получения твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением. Цель изобретеи /ч - увеличение периода времени высвобождения целевого продукта. Способ получения заключается в нанесении на ядро из двуокиси кремния с размером 0,15-2 мм соли метопролола. выбранной из группы, состоящей из сунцината,- или фумарата, или сорбата 1- энантиомэра из раствора этанола, в покрытии распылением мембраносбразующим раствором, содержащим этилцеллюлозу и оксигфопилметилцеллюлозу. Полученные гранулы с определенным размером помещают в желатиновые капсулы или прессуют в таблетки.

Изобретение относится к химико-фармакологической промышленности и касается способа получения твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением.

Целью изобретения является увеличение периода времени высвобождения целевого продукта.

Способ осуществляют следующим образом.

Способ получения.

Способ изготовления препарата с регулируемым высвобождением представляет еще один аспект этого изобретения. После первоначального формования шариков, содержащих метопролол, полученные шарики покрывают полимерным слоем, описанным в примерах. Полимерную смесь растворяют

в таком органическом растворителе, как этанол, изопропиловый спирт и/или метиленхло- рид. Напыление может осуществляться в ванне для нанесения покрытия, но предпочтительно этот процесс осуществляется в лсевдо- ожижен ном слое. Этил цел л юлоза та кже может наноситься из водной дисперсии латекс).

Препарат, полученный в соответствии с этим изобретением, оказывается особенно эффективным при лечении нарушений деяг тельности сердечно-сосудистой системы, и способ лечения таких состояний представляет еще один аспект этого изобретения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример

Фумарат метопропола 1440 г

Метиленхлорид9618 г

NJ ON О Ю О О

СлЭ

Этанол 95%3888 г

02 (0,15-0,25 мм), ;-,-375 г

Полимерный слой Этилцеллюлоза с вязкостью 10 сантипауз265,6 г

Оксипропилметилцеллюлоза58,4 г

Ацетилтрибутилцитрат36,0 г

Метиленхлорид6141 г

Изопропиловый спирт1544 г

В грануляторе с псевдоожиженным слоем фумарат метопролола напыляют на ядра из двуокиси кремния из раствора 95% метанола, 40 г полученных таким образом шари- ков (гранул) (фракции 0,4-0,63 мм) покрывают полимерным слоем, содержащим этил целлюлозу с вязкостью 10 санти- пауз, оксипропилметилцеллюлозу и ацетилтрибутилцитрат, путем распыления раствора указанных веществ в метиленхло- риде и изопропиловом спирте. Шарики с нанесенным покрытием затем помещают в твердые желатиновые капсулы. П р и м е р 2.

Сукцинат метопролола1440 г

Метиленхлорид9618 г

Этанол 95%3888 г

02 (0,15-0,25 мм)375

Полимерный слой Этил целлюлоза с вязкостью 50 сантипауз168,1 г

Оксипропилметилцеллюлоза36,9 г

Ацетилтрибутилцитрат22,8 г

Метиленхлорид4167 г

Изопропиловый спирт815 г

Добавки для таблеток. Микрокристаллическая целлюлоза470.3 г

Кукурузный

крахмал117,6 г

Картофельный крахмал10,6 г

Очищенная вода342,2 г

Стеарат магния1,2 г

Сукцинат метопролола напыляют на ядра из двуокиси кремния в соответствии со способом, описанным в примере 1. 400 г образованных таким образом гранул покрывают полимерной пленкой, содержащей этилцеллюлозу с вязкостью 50 сантипауз, оксипропилметилцеллюлозу и ацетилтрибутилцитрат. Дополнительная масса для таблеток была получена путем мокрой грануляции сухой смеси макрокристалличе- ской целлюлозы и кукурузного крахмала с водным раствором картофельного крахмала в планетарной мешалке. Равные количества (600 г) активных и дополнительных гранул в конечном счете смешивали со стеаратом магния 0,1 % и прессовали в таблетки.

П р и м е р 3.

100% Сукцинат метопролола в форме плотных сферических гранул со средним размером частиц 0,42 мм.

400 г представленных гранул сукцината

метопролола с частицами менее 0,63 мм покрывали смесью следующих веществ: Этилцеллюлоза с вязкостью 10 сантипауз177,1 г

Оксипропилметилцеллюлоза38,9 г

Ацетилтрибутилцитрат24,0 г

Метиленхлорид4094 г

Изопропиловый спирт1029 г

Из полученных шариков формовали фармацевтические препараты в соответствии с описанными выше способами. Пример 4. Сукцинат метопролола1440 г

Метиленхлорид9618 г

Этанол 95% 3888 г

5102(0,15-025 мм)375 г

Полимерный слой. Этилцеллюлоза-10166,2

Оксипропилметилцеллюлоза39,0

Ацетилтрибутилцитрат22.8 г

Метиленхлорид3889 г

Изопропиловый спирт978 г

Добавки для таблеток. Микрокристаллическая целлюлоза429,3 г

Кукурузный крахмал67,1 г

Порошкообразная

лактоза40,3 г

Поливидон55,5 г

Очищенная вода314,7 г

Стеарат магния1,2 г

Покрытие для таблеток (12500 таблеток)

Оксипропилметилцеллюлоза159,6 г

Полиэтиленгликоль 600039,9 г

Цветная двуокись титана39,9 г

Очищенная вода1356 г

Специальный парафин1,6г.

Сукцинат метопролола напыляли на ядра из двуокиси кремния в соответствии со способом, описанным в приведенных выше

примерах 1 и 2. 400 г полученных таким образом шариков (фракция 0,4-0,63 мм) покрывают полимерной смесью, также описанной ваше. Полученные шарики е покрытием из сукцината метопролола смешивают с добавками в равных частях и после добавления 0,1 % стеарата магния сухую смесь прессуют в таблетки. И наконец, на эти таблетки наносят покрытие в ванне для нанесения покрытия с помощью способа, описанного выше.

П р и м е р 5.

S-Энантиомерный сорбат метопролола в форме плотных сферических гранул фракции 0,4-0,63 мм.

40 г представленных выше гранул сор- бата меторполола с размером частиц менее 0,63 мм вместе с 360 г идеальных гранул с размером частиц в интервале 0,75-1,0 мм покрывали смесью следующих веществ:

Этилцеллюлоза с вязкостью

Юсантипауз51,7

Оксипропиметилцеллюлсзэ11.3 г

Ацетилтрибутилцитрат7,0 г

Метиленхлорид1194 г

Изопропиловый спирт300 г.

Из полученных шариков формуют фармацевтические препараты в соответствии с описанными выше способами.

Биофармацевтические исследования. Концентрации метопролола в плазме после введения одной дозы препарата с регулируемым высвобождением, содержащим 190 мг сукцината метопролола в соответствии с примером 4 описания изобретения, и концентрации в плазме после введения одной дозы препарата дурулес R, содержащего 200 мг тартрата метопролола, показаны на прилагаемом рисунке 2.-190 мг соли янтарной кислоты эквивалентны 200 мл тартрата метопролола. Сравнение -производилось у 10 человек. Каждый результат представляет средние данные, полученные у 10 испытуемых. Как видно, препарат в соответствие с этим изооретени- ем позволяет получить почти постоянную концентрацию метопролола на протяжении более 20 чьсов, в то время как нерастворимый метрический препарат создает нежелательно высокую концентрацию в лпэзме в течение первых часов после введения препарата.

Уменьшение частоты ударов сердца при физической нагрузке,

12 испытуемым давали обычную таблетку, содержащую 100 мг тартрата меюпроло- ла один раз в день, после чего частоту ударов сердца при физической нагрузке на пятый день лечения измеряли и сравнивали с уменьшением частоты ударов сердца при физической нагрузке на пятый день лечения у испытуемых, которым давали препарат с регулируемым высвобождением в соответствии с примером 4 этого изобретения, содержащий 95 мгсукцината метопролола (что эквивалентно 100 мгтартрата метопрололз). Уменьшение частоты ударов сердца проиллюстрировано на рисунке 3. Как видно, препарат по настоящему изобретению обеспечивает равномерное фармакодина- мическое действие в течение 24 часов.

Лучшим вариантом осуществления этого изобретения в настоящее время считается пример л.

Формула изобретения

Способ получения твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением путем нанесения мембра- нообразующего раствора на ядро, о т т и ч а- ю щ и и с я тем, что, с целью увеличения периода времени высвобождения целевого продукта, на ядро из двуокоси кремния с размером 0,15-2 мм наносят соли метопролола, выбранной из группы, состоящей из сукцината, или фумарата, или сорбата 1- энантеомера из раствора этанола, покрывают распылением мембранообразующим раствором, содержащим этилцеллюлозу и оксипропилметилцеллюлозу, полученные гранулы с размером 0,25-2 мм помещают в желатиновые капсулы или прессуют в таблетки со вспомогательными веществами.