Способ снижения внутриглазного давления Советский патент 1993 года по МПК A61K31/495 A61F9/00 

Изобретение относится к офтальмологии, а именно к способу снижения или стабилизации внутриглазного давления, включающему введение эффективного количества (2-амидазолин-2-иламино)хинок- салина и/или его соли, например, в офтальмически приемлемом носителе.

Настоящий способ особенно применим для лечения глаукомы - заболевания глаз, характеризующегося повышенным внутриглазным давлением. На основе ее этиологии глаукома классифицирована как первичная или вторичная. Например, первичная глаукома взрослых может быть хронической с открытым углом или острой, или хронической, но с закрытым углом. Вторичная глаукома возникает в результате предшествующих глазных болезней, таких как уве- ит, внутриглазная опухоль или увеличенный катаракт.

Лежащие в основе первичной клаукомы причины до конца не выяснены. Повышение внутриглазного давления связано с препятствиями для истекания внутриглазной жидкости. При хронической глаукоме с открытым углом передняя камера и ее анатомические параметры кажутся нормальными, однако дренаж внутриглазной жидкости затруднен. При острой и хронической глаукоме с закрытым углом передняя камера неглубока, радужно-роговичный угол сужен и радужка может блокировать трабекуляр- ную сетчатку на входе в канал Шлемма. Ди- латация зрачка может сдвинуть корень радужки вперед по отношению к углу или может создать пупиллярный блок и в результате спровоцировать острую атаку. Глаза су- женными углами передней камеры предрасположены к заболеванию острой глаукомой с закрытым углом различной степени тяжести.

Вторичная глаукома вызвана нарушением течения внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю и затем в канал Шлемма. Воспалительный процесс переднего сегмента может прекратить истечение жидкости, вызвав полную заднюю синехию в радужной оболочке, а также может закупорить дренажный канал эксудатом. Другие обычные причины глаукомы

(Л

С

00

ю ю ю

CJ

1

CJ

включают: внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, окклюзию центральной вены сетчатки, глазные травмы, операционное вмешательство и внутриглазное кровотечение.

С учетом всех ее типов глаукомой страдает около 2% всего населения в возрасте старше 40 лет, и она может быть асимпто- матичной многие годы перед прогрессиро- ванием с быстрой потерей зрения. В тех случаях, когда хирургическое вмешательство не показано, для лечения глаукомы традиционно применялись местные бета- адренорецепторные антагонисты в качестве возможных лекарств.

Самые различные производные хинок- салина предложены в качестве лечебных средств. Известны соединения со свойствами регуляторов сердечно сосудистой системы, отвечающие следующей формуле: Н

Y ZN

где 2-имидазолин-2-иламиногруппа может находиться в любом из 5-, 6-, 7- или 8-поло- жений хиноксалинового ядра; X, Y и Z могут находиться в любом из незамещенных 5-, 6-, 7- или 8-положений и могут быть выбраны из: водорода, галоида, низшего алкила, низшей алкоксигруппы или трифторметила; R представляет возможный заместитель во 2- или 3-положении хиноксалинового ядра, которым может быть водород, низший алкил или низшая алкоксигруппа.

Известна эффективность производного хиноксалина для положения внутриглазного давления у кроликов, кошек и обезьян. Никаких других производных хиноксалина не было предложено к применению с целью понижения внутриглазного давления.

HNYNH вг.

Открыт новый способ понижения или стабилизации внутриглазного давления в глазу млекопитающего. Такой способ заключается в непосредственном введении в глаз млекопитающего эффективного количества одного или нескольких определенных (2-ими- дазолин-2-иламино)хиноксалинов (определение следует), их солей или их смесей. Данный способ особенно эффективен для лечения или профилактики глаз млекопитающего, например человека, пораженных глаукомой.

К (2-имидазолин-2-иламино)хиноксали- нам, применимым в настоящем изобретении, относятся те хиноксалины, которые при непосредственном введении в глаз млекопитающего способны снижать или стабилизировать, предпочтительно снижать, внутриглазное давление в глазу млекопитающего.

В качестве производного хиноксалина используют соединение формулы I:

HN{)NH П

15

5

0

5

0

0

0

, R2- метил, Рз CI, Вгилиалкенил с 1-3 атомами углерода, R4 и RS - оба Н.

Все стереоизомеры, таутомеры и их смеси, соответствующие ограничениям, налагаемым на одно или несколько соединений настоящего изобретения, включены в объем настоящего изобретения.

Настоящий способ особенно пригоден в стратегии лечения или профилактики глаукомы, будь то первичная или вторичная глаукома. В таком воплощении одно или несколько применимых соединений рекомендуется ввести непосредственно в глаз млекопитающего, пораженный глаукомой, с целью эффективного снижения или стабилизации, предпочтитель с регулированием внутриглазного давления в пораженном глаукомой глазу.

Применимые для настоящих целей соединения часто вводят в глаз в виде смеси с офтальмически приемлемым носителем. Могут быть использованы любые приемлемые, например, обычные офтальмически приемлемые носители. Подобный носитель 5 является офтальмически приемлемым при условии, что не оказывает долговременного или постоянного вредного воздействия на глаз, в который носитель вводят. Примеры офтальмически приемлемых носителей включают: воду, в частности, дистиллированную воду, солевой раствор и аналогичные водные среды; Применимые для настоящих целей соединения рекомендуют вводить в глаз в виде жидкой смеси с носи- 5 телем. Наиболее желательно, чтобы соединения были растворимы в носителе с возможностью введения соединений в. виде раствора.

В случае применения офтальмически приемлемого носителя рекомендуется, чтобы смесь содержала одно или несколько применимых для настоящий целей соединений в количестве 0,001-1 %, более предпочтительно 0,005-0,5% мас./об.

Может быть использован любой способ введения лекарства непосредственно в глаз млекопитающего, обеспечивающий поступление в подвергаемый лечению глаз соединения или соединений, применимых для настоящих целей. Под выражением непосредственное введение имеется в виду, что при этом исключаются общие методы систематического введения лекарства, такие как инъекции непосредственно в кровеносные сосуды больного, пероральное введение и т.п., приводящие к поступлению соединения или соединений в весь организм.

Первичное воздействие на млекопитающего в результате непосредственного введения соединения или соединений, применимых для настоящих целей, в глаз млекопитающего предпочтительно заключается в снижении внутриглазного давления. Наиболее желательно соединение или соединения, применимые для настоящих целей, наносить местно на глаз или инъек- тировать непосредственно в глаз. Особенно хорошие результаты достигаются при введении соединения или соединений в глаз местно.

Местные офтальмические препараты, например глазные капли, гели или кремы, предпочтительно вследствие легкости нанесения, легкости введения дозированной формы и почти отсутствия побочного действия на организм, такого как сердечно-сосудистой гипотензии, Пример офтальмического местного состава приведен в табл.1. Аббревиатура g.S. означает количество, достаточное для достижения результата или для доведения объема.

В офтальмических препаратах, приведенных в табл. 1 могут быть использованы различные консерванты. Рекомендуемые консерванты включают (но без ограничения только ими): бензалконийхлорид, хлорбутанол, тимерозаль, ацетат фенилр- тути, нитрат фенилртути. Аналогично в таких препаратах могут быть использованы различные предпочтительные носители. Такие носители включают (но без ограничения только ими): поливиниловый спирт, по- видон, гид роксипропил метил целлюлозу, полоксамеры, карбоксилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.

Тонизирующие регуляторы могут быть добавлены по мере необходимости или обычным образом. В их число входят (но без ограничения только ими) соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любые другие офтальмически приемлемые тонизирующие регуляторы.

Могут быть использованы разнообразные буферы и средства регулирования рН

при условии, что полученные препараты являются офтальмически приемлемыми. Соответственно, буферы включают, но без ограничения только ими, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и бо0 ратные буферы. В случае необходимости для установления рН в таких составах могут применяться кислоты или основания.

Аналогичным образом офтальмически приемлемые антиокислители включают, но

5 без ограничения только ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутили- рованный гидрокситолуол.

Другие возможные компоненты, кото0 рые могут быть включены в офтальмический препарат, приведенный в качестве примера в таблице, представлены хелатными средствами, добавляемыми по мере необходимости. В качестве хелатного средства

5 рекомендуется динатрийэдетат, хотя вместо него или в смеси с ним могут применяться и другие хелатные средства.

Фармацевтически приемлемые соли, применяемые для настоящих целей соеди0 нений,-это соли, образованные кислотами, образующими неядовитые соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, в том числе хлоргидрат, бромгидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фос5. фат, йодгидрат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тертрат, цитрат, глюконат, сахарат или соли п-толуолсульфокислоты.

Применимые для настоящих целей соединения могут быть получены в соответст0 вии с методиками, описанными в патенте США Ns 3890319 (на имя Danielewic и др.), для получения производных хиноксалина.

Вкратце применимые для настоящих целей производные 2-имидазолин-2-илами5 нохиноксалина могут быть синтезированы: (1) реакцией соответствующего аминохинок- салина с тиофосгеном с образованием соответствующего изотиоцианата в (2) реакцией полученного изотиоцианата с избытком эти0 лендиамина и образованием соответствующего бета-аминоэтилтиоуреидохиноксалина, последующей циклизацией которого получают соответствующее производное. Или же эти производные могут быть получе5 ны: (1) реакцией соответствующего амино- хиноксалина с бензоилизотиоцианатом с образованием соответствующего N-бензо- илтиоуреидопроизводного и последующим его гидролизом в тиоуреидопроизводное или реакцией аминохиноксалина с тиоцианатом аммония с образованием непосредственно тиоуреидопроизводного; (2) метилированием с образованием S-ме- тилпроизводного тиоуреидопроизводного и (3) реакцией с этилендиамином с образованием целевого производного.

Для производных, в которых Рз алкил, можно получить соответствующее бромпро- изводное, которое затем может быть подвергнуто реакции алкилирования с заменой брома целевым алкилом. Такую реакцию алкилирования обычно проводят с использованием алкилирующего средства, такого как алкилметаллпроизводное, например алкилстаннан, в присутствии содержащего металл ватиновой группы катализатора. Например, при желании заместить бром метилом бромпроизводное контактируют с тетраметилоловом в присутствии палладий- содержащего катализатора, например (Ph3P)2PdCl2, в условиях, позволяющих проводить целевое алкилирование или замещение.

Нижеследующие неограничивающие примеры иллюстрируют определенные аспекты настоящего изобретения.

Пример 1. Получение 6-(2-имидазо- лин-2-иламино)хиноксалина.

Дихлоридрат 1,2,4-триаминобензола.

К суспензии 4-нитрофенилендиамина (Олдрич, 10 г, 65,3 ммоль) в абсолютном этаноле (240 мл) добавляют в качестве катализатора 600 мг 10 мас.% палладия на угле. Содержащий суспензию сосуд эвакуируют, трижды заполняют водородом и суспензию гидрируют при 18 pSi (1,3 кг/см2) до прекращения поглощения водорода. Реакция слегка экзотермична, и необходимо перезаполнение водорода. Полученный светло-желтый раствор, быстро темнеющий при контактировании с воздухом, отфильтровывают и концентрируют примерно до 150 мл. Добавляют концентрированную соляную кислоту (12 мл) и образовавшийся осадок отфильтровывают. После высушивания около суток в вакууме получают 12 г (выход 93%) пурпурного вещества с т.пл. 224-5°С. С помощью различных аналитических методов установлено, что данное вещество является дихлоргидратом 1,2,4- триаминобензола.

6-Аминохиноксалин,

К раствору дихлоргидрата 1,2,4-триами- нобензола(9,8г, 50ммоль)в200мл 10мас.% водного карбоната натрия добавляют небольшими порциями аддукт бисульфита с натрийглиоксалем (Олдрич, 14,3 г, 50 ммоль). Реакционную смесь нагревают 2 ч при 100°С и затем охлаждают до 0°С, Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и

после высушивания в вакууме получают 7,06 г (выход 97%) сырого продукта в виде коричневых кристаллов.

Перекристаллизацией из бензола получают 6,32 г (выход 87%) желтых кристаллов с т.пл. 157-8°С. С помощью различных аналитических методов установлено, что эти желтые кристаллы являются 6-аминохинок- салином.

0 6-(2-Имидозин-2-иламино)хиноксалин.

В 15 мл воды суспендируют 6-аминохи- ноксалин (1 г, 7,5 ммоль) и при интенсивного перемешивании небольшими порциями добавляют тиофосген (0,64 мл, 8,4 ммоль). Ис5 ходные продукты растворяются, и спустя J ч исчезает красная окраска раствора. Обра зевавшееся твердое вещество удаляют вакуумным фильтрованием и промывают водой. Полученный в результате сырой изоти0 оцианат применяют без дальнейшей очистки. Раствор изотиоцианата в бензоле (70 мл) контактируют 30 мин при 25°С с этилендиамином (Олдрич, 2,71 г, 45 ммоль) в 10 мл бензола и после перемешивания еще 30 мин

5 жидкую часть отделяют. Полученную в результате тиомочеви ну три раза промывают 10 мл сухого эфира и используют непосредственно на следующей стадии. Сырой продукт растворяют в 30 мл сухого метанола и темно0 зеленый раствор кипятят 15 ч до момент прекращения газообразного сероводорода. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Полученное темно-зеленое вещество хроматографиру5 ют (SI02, 90/10 CHCIs/СНзОН) с насыщением NHs (г) с получением темно-зеленого веществ, перекристаллизацией которого из СНзОН получают 1,11 г заглавного соедине ния в виде светло-зеленых кристаллов с

0 т.пл. 232-234°С. Выход 70%. Соединение охарактеризовано с помощью 1Н и С ЯРМ ИК- и масс-спектрального анализа.

Пример 2. Получение 5-метил-6-(2- имидазолин-2-иламино) -хиноксалина,

5Бромгидрат 6-амино-5-бромхиноксалин.

В 11,5 мл ледяной уксусной кислоты растворяют 6-аминохиноксалин (2,08 г, 14,4 ммоль), раствор охлаждают водой с

0 медленным добавлением в течение 15 мин раствора брома (0,74 мл, 2,3 г, 14,4 ммоль) в 1,5 мл ледяной уксусной кислоты. После дополнительного перемешивания еще 30 мин образовавшийся

5 оранжево-красный продукт отфильтровывали и тщательно промывают сухим эфиром. После высушивания в вакууме получают 4,44 г сырого продукта (выход 100%). Полученный бромгидрат 6-амино-5-бромхи- ноксалина не имеет определенной

температуры плавления. Фазовый переход (от мелкого порошка к оранжевым кристаллам) отмечен примерно при 220°С. Разложение наблюдается при температуре около 245°С. Продукт использован непосредственно на следующей стадии.

6-Амино-5-бромхиноксалин.

Сырой 6-амино-5-бромхиноксалин с предшествующей стадии растворяют в воде и к нему добавляют насыщенный раствор бисульфита натрия до момента, пока полученный раствор не даст отрицательной реакции на йод-крахмальную бумагу. Затем растзор подщелачивают 2 н. гидро- ксидом натрия и тщательно экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и после концентрирования при пониженном давлении получают свободное основание. Перекристаллизацией сырого продукта из кипящего бензола получают желтые кристаллы ст.пл. 155-6°С, С помощью разнообразных аналитических методов установлено, что желтые кристаллы являются 6-амино-5-бромхиноксалином. Выход 82%.

5-Бром-б-изотиоцианатохиноксалин.

Ранее описанный сырой бромгидрат (4,27 г, 14 ммоль) растворяют в 60 мл воды и к раствору небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавляют тио- фосген (Олдрич, 1,28 мл, 16,8 ммоль). Спустя 2 ч красная окраска раствора исчезает. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают водой. После высушивания в вакууме при 25°С получают 3,38 г (выход 90%) кирпично-красных кристаллов с т.пл. 157-158°С. Часть полученного материала очищают дополнитель- но колоночной хроматографией с получением белых кристаллов, т.пл. 157- 8°С. С помощью различных аналитических методов установлена принадлежность этих кристаллов к 5-бром-6-изотиоцианатохи- ноксалину.

5-Бром-6-(М-(2-аминоэтил)трисуреидо) хиноксалин.

К раствору этилендиамина (Олдрич, 5,43 г, 90 ммоль) в 18 мл бензола при 25°С в течение 2 ч прибавляют раствор изотиоциа- ната (3,25 г, 12,2 ммоль) в 145 мл бензола.

После перемешивания еще 30 мин жидкую часть отделяют. Оставшееся масло промывают перемешиванием с сухим эфиром (три раза) и используют непосредственно на следующей стадии.

Часть полученного продукта очищают дополнительно колоночной хроматографией (Si02, ) с целью его характеристики. Выделено белое вещество, разлагающееся при 175°С с выделением газа (растрескивание). Установлено, что полученное белое вещество является 5- бром-6-{М-(2-аминоэтил)-тиоууреидо)хинок салином.

5-Бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хи ноксалин.

Сырой продукт с предшествующей стадии растворяют в 100 мл сухого метанола и

0 коричневый раствор кипятят 19ч до прекращения выделения газообразного сероводорода. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют примерно до 50 мл. Желтое вещество отфильтровывают и

5 высушивают в вакууме, получено 2,52 г продукта (выход 70%), т.пл. 242-4°С.

Поскольку сырой продукт нерастворим в большинстве обычных растворителей, начальная его очистка достигается кислотно0 основной экстракцией. Сырой продукт (23 г) растворяют в 100 мл 0,5 н. соляной кислоты. Мутный желтый раствор фильтруют и получают прозрачный оранжево-желтый раствор, который дважды экстрагируют

5 этилацетатом (2x10 мл). Водную фазу охлаждают до 0°С и подщелачивают 6 н. гидрокси- лом натрия, поддерживая все время температуру раствора ниже 15°С. Выпавший желтый осадок отфильтровывают и

0 тщательно промывают водой до нейтральной реакции промывных вод на индикаторную бумагу. Сушкой твердого продукта около суток в вакууме получают 1,97 г желтого вещества с т.пл. 249-50°С, выход около

5 88%.

Дальнейшая очистка достигается перекристаллизацией по нижеприведенной методике. Вышеописанный частично очищенный продукт растворяют в N.N-ди0 метилформамиде (около 17 мл/г) при 100°С и интенсивном перемешивании. Раствор фильтруют в горячем состоянии и оставляют охлаждаться на ночь. Ярко-желтые кристаллы отделяют фильтрованием т.пл. 252-3°С

5 Выход около 65-77%. С помощью различных аналитических методов установлено, что ярко-желтое вещество является 5-бром- 6-(2-имидазолин -2-иламино)хиноксалином. 5-Метил-6-(2-имидазолин-2-иламино)х

0 иноксалин,

В запаиваемую реакционную пробирку загружают 5-бром-6-(2-имидазолин-2- иламино)хиноксалин (104 мг, 0,36 ммоль), тетраметилолово (214 мг, 1,2 ммоль) и

5 (Ph3P)2PdCl2 (10 мг). Реакционную смесь продувают сухим газообразным азотом, после чего пробирку запаивают и нагревают 6 ч при 145°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме.

Темно-коричневый остаток хроматографи- руют (SiOa, 5/1 . СНзОН) с насыщением NN3 (г) и получают 46,5 мг (53%) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Аналитический образец получен перекристаллизацией из СНС1з/СНзОН и имеет температуру плавления 183-186°С. Соединение охарактеризовано 1Н и 13С ЯМР, ИК-и масс-спектральными аналитическими методами.

Примерз. Получение 2-метил-5-бром- 6-(2-имидазолин-2- иламино)хиноксалина.

2-Метил-6-нитрохиноксалин.

К раствору 4-нитро-1,2-фенилендиами- на (Олдри , 10 г, 65,3 ммоль) в 150 мл воды по каплям прибавляют раствор пирови- ноградного альдегида (Олдрич, 40%-ный раствор в воде, 11,6 г, 65,3 ммоль) и реакционную смесь нагревают 4 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют . Органические экстракты сушат над MgS04 и после испарения получают 10,7 г (выход 87%) кирпично-красного твердого вещества. С помощью различных аналитических методов установлено, что этим веществом является 2-метил-6-нитрохиноксалин.

2-Метил-6-аминохиноксалин.

В толстостенную колбу для гидрирования Парра загружают 2-метил-6-нитрохи- ноксалин (10 г, 52,9 ммоль) и СНзОН (200 мл). Колбу продувают током азота, после чего вносят 10 мас.% палладия на угле (500 мг). В колбе создают давление водорода в 50 pSi (3,5 кг/см2) и выдерживают при этом давлении Зч. Реакционную смесь отфильтровывают, пропускают через двуокись кремния и после концентрирования в вакууме получают светло-коричневое вещество. Сырой продукт хроматографируют (SI02, 95/5 СНС з/СНзОН с насыщением МНз(г))и после перекристаллизации из бензола получают 7,4 г (выход 88%) светло-коричневого твердого вещества. С помощью различных аналитических методов установлено соответствие этого вещества 2-метил-6-амино- хиноксалину.

2-Метил-5-бром-6-(2-имидазолин-2-ила мино)хиноксалин.

В последовательности реакционных стадий, аналогичных реакционным стадиям, приведенным в примере 2 для получения 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хинокс алина, получено заглавное соединение (т.пл. 260°С) на основе 2-метил-6-аминохи- ноксалина вместо 6-аминохиноксалина.

П р и м е р 4. Получение З-метил-5-бром- 6-(2-имидазолин-2 -иламино)хиноксалин. 2-Метил-6-аминохиноксалин.

К перемешиваемому раствору хлорги- дата 1,2,4-триаминобензола (1 г, 4,95 ммоль), растворенного в 10%-ном водном Ма2СОз(15 мл), по каплям прибавляют пировиноградный альдегид (Олдрич, 892 мг, 4,95 ммоль, 40%-ный раствор в воде) и смесь нагревают 2 ч при 100°С перед охлаждением до комнатной температуры. Затем смесь экстрагируют . Объединенные органические экстракты сушат над MgS04 и после концентрирования в вакууме получают коричневое вещество. Сырой продукт хроматографируют (Si02, 95/5 СНС з/СНзОН, с насыщением К|Нз (г)) и получают 616мг (выход 75%) желтого кристаллического вещества. Аналитический образец получен перекристаллизацией из бензола, т.пл. 170- 173°С. С помощью различных аналитических методов установлено, что данное

вещество является З-метил-6-аминохинок- салином.

3-М етил-5-б ром-6-(2-и м идазол и н-2-ил а мино)хиноксалин.

В последовательности реакционных

стадий, аналогичных стадиям, описанным в примере 2 для получения 5-бром-6-(2-ими- дазолин -2-иламино)хиноксалина, получено заглавное соединение (т.пл. 260°С) на основе З-метил-6-аминохиноксалина вместо 6аминохиноксалина.

Пример 5. Получение 2,3-диметил-5- бром-6- (2-имидазолин-2-иламино)хинокса- лина.

2,3-Диметил-б-аминохиноксалин.

К раствору хлоргидрата 1,2,4-триаминобензола (1,5 г, 81,7 ммоль) в 10%-ном водном NaaCOs (200 мл) прибавляют 2,3-бутандион и реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре с

образованием в течение этого времени желтого осадка. Реакционную смесь перемешивают 30 мин перед фильтрованием в вакууме. Отфильтрованный осадок промывают водой, сушат в вакууме и хроматографируют

(SiOa, этилацетат) с получением 11,7 г (86% светло-коричневого вещества с т.пл. 185- 186°С. С помощью различных аналитических методов установлено, что полученным веществом является 2,3-диметил-6-аминохиноксалин.

2,3-Диметил-5-бром-6-(2-имидазолин-2 -иламино)хиноксалин.

В последовательности реакционных стадий, аналогичных стадиям, приведенным в примере 2 для получения 5-бром-6-(2-ими- дазолин -2-иламино)хиноксалина, синтезировано заглавное соединение (т.пл. 252-254°С) на основе 2,3-диметил-б-амино- хиноксалина вместо 6-аминохиноксалина.

Примеры 6-10. Пять производных хиноксалина, синтезированных в соответствии с примерами 1-5, испытаны с целью выявить то воздействие (при наличии такового), которое эти соединения оказывают на внутриглазное давление.

Каждое соединение растворяют в дистиллированной воде в концентрации 0,1% (мае./об.). Каждый из полученных растворов наносят местно и односторонне на один глаз восприимчивого к лекарству неанестезированного белого кролика Ново- Зеландской породы одной каплей в 50 мкл. Во второй глаз этого же кролика закапывают равный объем солевого раствора перед определением внутриглазного давления в результате введения смеси. Кроме того, в роговицу каждого кролика перед определением внутриглазного давления вводят примерно 10 мкл 0,5% (мас./об.) пропаркаина (местный анестетик). В качестве контроля шесть других восприимчивых к лекарству неанестезированных белых кролика Ново-Зеландской породы обработаны и подвергнуты испытаниям по вышеприведенной методике, за исключением того, что в растворы, вводимые в глаза, не включались производные хиноксалина.

Внутриглазное давление определялось в обоих глазах каждого кролика перед введением и после введения растворов. Определение внутриглазного давления проводилось обычными методами с помощью обычного оборудования (см.табл.2).

Получены следующие результаты определения внутриглазного давления.

Приведенные результаты показывают, что производные хиноксалина, использованные в примерах 6, 7 и 9, эффективны с точки зрения понижения внутриглазного

давления в обработанном глазу кролика, т.е. в глазу, в который непосредственно введено активное соединение. Начальное действие использванного в примере 6 производного хиноксалина заключается в повышении

внутриглазного давления. Эти результаты особенно неожиданны с позиций того незначительного воздействия на внутриглазное давление соединений, использованных в примерах 8 и 10, которые по своему строению близки к другим испытанным соединениям.

Формула изобретения Способ снижения внутриглазного давления путем введения в глаз производного

хиноксалина, отличающийся тем, что, с целью повышения его эффективности, в качестве производного хиноксалина используют соединение общей формулы

25

HblONH R3 Т

где RI - водород; R2 - метил;

Рз-хлор, бром или Ci-Сз-алкил. R4 и RS - водород, в количестве 0,0001-1 мас./об.

Использование: офтальмология. Цель: повышение эффективности. Сущность изобретения: в глаз млекопитающего вводят определенные (2-имидазолин-2-иламино) хиноксалины в количестве 0, 0001-1% (мае./об.).

Компонент

(2-Имидазолин-2-иламино)хиноксалин

Консервант

Носитель

Тонизирующий регулятор

Буфер

Регулятор рН

Антиокислитель

Очищенная вода

Таблица 1

Количество (% мас./об,)

0,0001-1

0-0,1

0-40

1-10

0,01-10

до рН 4,5-7,5

Q.S. сколько необходимо

g.s. сколько необходимо

Таблица 2