СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-БРОМ-6-[(2-ИМИДАЗОЛИН-2-ИЛ)АМИНО]ХИНОКСАЛИНА L-ТАРТРАТА Российский патент 2006 года по МПК C07D403/12 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина L-тартрата (бримонидина L-тартрата) (I) «Drugs of the Future», т.17, №7, стр.647, 1992 г.). Бримонидин L-тартрат применяется в медицинской практике в виде глазных капель как высокоэффективное средство для лечения глаукомы (Патент США №5021416, кл. A 6 IK 31/50, опубл. 04.06.1991 г.).

Известен один способ получения бримонидина основания (Патент США №5077292, Кл. С 07 D 403/12, A 6 IK 31/495, опубл. 31.12.1991 г.) по схеме, согласно которой 5-бром-6-аминохиноксалин (II) взаимодействует с тиофосгеном (III) с последующей обработкой образующегося изотиоцианата (IV) избытком этилендиамина в бензоле и циклизацией 5-бром-6-[-N-(2-аминоэтил)тиоуреидо]хиноксалина (V) в бримонидин при длительном кипячении в метаноле с одновременным выделением сероводорода.

Выход бримонидина в виде основания составляет около 55% от теоретического в расчете на исходный амин (II).

Главным недостатком метода является технологическая сложность процесса с применением высокотоксичных веществ, таких как тиофосген, бензол, метанол. Кроме того, в результате циклизации соединения (V) в бримонидин выделяется также высокотоксичный газообразный продукт - сероводород.

Разработан принципиально новый способ получения бримонидина (I) из амина (II) и N,N-диметилдихлорметилениммоний хлорида (VI). Согласно предлагаемому методу «иммоний хлорид» (VI), полученный из тетраметилтиурамдисульфида (VII) (H.G. Viehe, Z. Janousek, Angew. Chem., 85, №19, 837, 1973 г.), конденсируют с амином (II) в органическом растворителе, например в хлористом метилене, и получают N,N-диметил-N¹-(5-бромхиноксалин-6-ил)-α-хлорформамидин (VIII), который при взаимодействии с избытком этилендиамина в том же растворителе превращают в N,N-диметил-N¹-(5-бромхиноксалин-6-ил)-N¹¹-(β-аминоэтил)гуанидин (IX). После экстракции из хлористого метилена водой соединение (IX) циклизуется при 20°С в бримонидин основание, который выпадает из раствора в виде кристаллического осадка, а образующийся при этом диметиламин растворяется в воде.

Метод технологически прост, осуществляется без выделения промежуточных продуктов, в мягких условиях с использованием одного растворителя и позволяет получать бримонидин с выходом около 40% от теоретического в расчете на исходный 5-бром-6-аминохиноксалин (II).

L-Тартрат бримонидина получают с количественным выходом при добавлении основания к раствору L-винной кислоты в ацетоне.

Структура полученных веществ подтверждена данными ПМР- и масс-спектров, а также результатами элементного анализа.

Соединение (IX) в чистом виде не выделено из-за быстрого превращения его в бримонидин.

Пример 1. Получение N,N-диметил-N¹-(5-бромхиноксалин-6-ил)-α-хлорформамидина (VIII).

К суспензии 3,8 г (23,4 ммоль) «иммоний хлорида» (VI), полученного из 3,12 г (13 ммоль) тиурама (VII) в 45 мл хлористого метилена, прибавляют при 20°С 4,48 г (20 ммоль) 5-бром-6-аминохиноксалина (II) и кипятят 1 час, затем охлаждают до 20°С и нейтрализуют смесь триэтиламином. Осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток разбавляют 30 мл ацетона, фильтруют и снова отгоняют растворитель. Остаток растирают с петролейным эфиром. Получают 5,92 г (94,4%) (VIII), т.пл. 88-90°С. После перекристаллизации из петролейного эфира - белые кристаллы, быстро темнеющие на воздухе, т.пл. 97-98°С.

C₁₁H₁₀BrClN₄. Найдено, %: С 42,18; Н 3,13; N 17,86.

Вычислено, %: С 42,13; Н 3,21; N 17,87.

Пример 2. Получение 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина(бримонидина).

К суспензии 8,37 г (51,5 ммоль) «иммоний хлорида» (VI), полученного из 6,87 г (28,6 ммоль) тиурама (VII) в 100 мл хлористого метилена при 20°С, прибавляют 9,62 г (42,9 ммоль) 5-бром-6-аминохиноксалина (II) и кипятят 1 час, охлаждают до 0°С, добавляют 43 мл (38,7 г, 644 ммоль) этилендиамина. Смесь перемешивают при 20°С 2 часа, затем охлаждают до 0°С, добавляют 100 мл воды, перемешивают 15 мин, водный слой отделяют, а реакционный раствор снова экстрагируют 100 мл воды. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме до 1/4 первоначального объема и снова экстрагируют 50 мл воды.

Водные экстракты объединяют и оставляют при 20°С на 24 часа. Осадок бримонидина отфильтровывают, промывают водой и ацетоном. Получают 4,84 г, что составляет 38,6% от теоретического в расчете на амин (II), т.пл. 246-247°С. После перекристаллизации из диметилформамида т.пл. 252-253°С.

C₁₁H₁₀BrN₅. Найдено, %: С 45,31; Н 3,41; N 23,94.

Вычислено, %: С 45,22; Н 3,45; N 23,97.

Пример 3. Получение 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина L-тартрата(бримонидина L-тартрата) (I).

К раствору 3,73 г (24,8 ммоль) L-винной кислоты в смеси 100 мл ацетона и 8 мл воды прибавляют при 20°С 6,6 г (22,6 ммоль) 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина (температура плавления не ниже 250°С) и перемешивают при 20°С 3 часа. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат при 60°С. Получают 9,88 г белых с желтоватым оттенком кристаллов с т.пл. 207-208°С, что составляет 98,9% в расчете на 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалин.

C₁₅H₁₆BrN₅O₆. Найдено, %: С 40,73; Н 3,75; N 15,81.

Вычислено, %: С 40,74; Н 3,65; N 15,84.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина L-тартрата (бримонидина L-тартрата) формулы I:

который является высокоэффективным средством для лечения глаукомы. Способ заключается в конденсации N,N-диметилдихлорметилениммоний хлорида формулы: (CH₃)₂N⁺=CCl₂Cl^- с 5-бром-6-аминохиноксалином в органическом растворителе с последующей обработкой этилендиамином образующегося N,N-диметил-N¹-(5-бромхиноксалин-6-ил)-α-хлорформамидина формулы: RN=C(Cl)N(CH₃)₂, где R = 5-бромхиноксалин-6-ил, полученный при этом промежуточный продукт после экстракции его из реакционной массы водой циклизуется в 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалин, который переводят в L-тартрат при взаимодействии с L-винной кислотой в ацетоне. Технический результат - способ технологически прост, осуществляется в мягких условиях без выделения промежуточных продуктов и позволяет получать препарат с выходом около 40% в расчете на 5-бром-6-аминохиноксалин.

Способ получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина L-тартрата (бримонидина L-тартрата) из 5-бром-6-аминохиноксалина, отличающийся тем, что N,N-диметилдихлорметилениммоний хлорид формулы:

(СН₃)₂N⁺=CCl₂Cl^-

конденсируют с 5-бром-6-аминохиноксалином в органическом растворителе, например, в хлористом метилене, образующийся N,N-диметил-N^1-(5-бромхиноксалин-6-ил)-α-хлорформамидин формулы:

R-N=C(Cl)N(СН₃)₂,

где R = 5-бромхиноксалин-6-ил, обрабатывают этилендиамином с последующей экстракцией водой и циклизацией получаемого N,N-диметил-N¹-(5-бромхиноксалин-6-ил)-N¹¹-(β-аминоэтил)гуанидина формулы:

R-N=C(NHCH₂CH₂NH₂)N(CH₃)₂,

где R = 5-бромхиноксалин-6-ил, в 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалин, который переводят в L-тартрат при взаимодействии с L-винной кислотой в ацетоне.