Средство для лечения пилорического кампилобактериоза Советский патент 1993 года по МПК A61K31/455 

В последние годы большое значение в патогенезе хронического гастрита и язвенной болезни у детей и взрослых придается выявлению бактерии Compylobacter pylori /СР/1. Имеются данные литературы о связи рецидивов язвы и обострений хронического гастрита с присоединением кампилобакте- риоза, что делает лечение этого состояния актуальной задачей.

Для лечения кампилобактериоза используются антибиотики /эритромицин, амоксициллин, норфоксацин и др./. другие антибактериальные препараты /тинидазол, трихопол/. препараты коллоидного висмута /субсаллицилат висмута, голландский препарат Де-нол /, а также их сочетание,. Однако, применение этих препаратов длительными курдами в педиатрической практике имеет ряд особенностей. Так, пе- роральное применение антибиотиков в больших количествах может привести к развитию длительного, устойчивого дисбакте- риоза, который в свою очередь будет требовать лечения. Препараты коллоидного в.исмута отечественной промышленностью не производятся, а импортные не являются общедоступными из-за их высокой стоимости и дефицитности. Изолированное же

применение антимикробных средств, по данным литературы, не всегда дает устойчивый эффект.

Предлагается лечение пилорического кампилобактериоза с помощью препарата изониазид ( химическая формула - гидро- зид изоникотиновой кислоты). Предложение основано на сходстве биологических и физико-химических свойств СР с микобакте- риями туберкулеза, для лечения которых ис- пользуются аналогичные препараты (фтивазид, изониазид, мзтазид и т.д.). Кам- пилобактер является граммотрицательной бактерией, живущей глубоко в слизистой оболочке пилорической части желудка; основной его физико-химической характеристикой является наличие у него активного фермента уреазы, с помощью которой микроорганизм расщепляет мочевину, а выделившийся при этом аммиак использует для создания дополнительной защитной оболочки, благодаря которой он становится устойчив к действию кислотных компонентов желудочного сока, либо к действию кислых красителей (кислого фуксина при окраске по Граму).

Препарат используется в суточной дозе 10 мг/кг веса тела. Прием через рот утром и

оо

(л) О Ю СП О

вечером за 30 мин до еды в течение 15 дней. Для увеличения площади контакта препарата с поверхностью слизистой оболочки желудка нами предложено выпускаемый в таблетках препарат измельчить в порошок, запивать небольшим количеством воды /зафиксировано в виде рационализаторского предложения № 819 от 15.03.90 г. БРИЗ МНИИПйДХ/. При запущенных случаях течения хронического гастрита от 3 до 5 лет с обнаружением кампилобактериозного возбудителя в очень больших количествах в слизистой оболочке желудка иногда требуется проведение повторного курса лечения через полгода.

Противопоказанием к применению являются хронические заболевания печени и почек. Проведение курса терапии изониази- дом .дает стойкий клинический эффект, отсутствие рецидивов заболевания в течение вот уже 2.5-3 лет /время наблюдения детей в катамнезе нашей клиникой/. Эндоскопическое исследование выявляет также положительную динамику состояния слизистой оболочки желудка: исчезает гиперемия, отечность, грубая складчатость, нормализуются показатели желудочного содержимого. Наличие кампилобактера после лечения не выявлялось ни цитологическим методом /исследование мазков-отпечатков материала слизистой оболочки желудка, получаемого при проведении гастроскопии, при окраске мазков по Романовскому/, ни биохимическим методом/ уреазный тест - из- менение цвета диагностической стандартной среды с желтого на фиолетовый при инкубировании в ней биоптата слизистой оболочки желудка в течение 30 «мин-24 ч, что свидетельствовало о распаде мочевины под действием фермента уреазы находящихся в исследуемом материале кам- яилобактерий/, ни бактериологическим методом/ посевы материала биопсий на специальные среды/.

Ярким подтверждением эффективности применения препарата изониазида лечения кампилобактериоза явилась серия посевов .культуры Compytobacter pylori /штамм ГЭ63-89/ на баксреды /с шоколадным агаром/, содержащие в своем составе изониа- зид в различной концентрации. Исследования In vitro проведены в лаборатории зоонозов ЦНИИ эпидемиологии МЗ СССР. Оказалось, Что mic-90 (mlc-90- минимальная ингибирующая концентрация препарата приводящая к гибели 90% колоний бактерий;характеристика чувствительности фармпрепарата)-минимальная ингибирующая концентрация препарата, при которой ни визуально, ни микроскопически не обна

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

руживается рост бактерий на среде с изони- азидом составила 32 мкг/мл. По литературным данным в подобных же концентрациях проявляется активность бисептола, нитро- фурановых препаратов /32-128 мкг/мл/. Отмечается, что активность антибиотиков выше, однако применение их /обычно в больших лечебных дозах / имеет отрицательные стороны, как указывалось выше. Кром е того,надо отметить то существенное обстоятельство, что высев на среды с аналогичными концентрациями изониазида других видов Compylobacter-ejuni, coli, laridis дзет полный рост последних нэ всех чашках, что можно было расценить как особую чувствительность СР к данному препарату. Таким.образом.достаточная бактериостатическия активность изониазида вместе с возможностью длительного его применения, отсутствия негативного влияния на слизистую и нормальную бактериальную флору кишечника, и кроме того, обнаруженное иммуномоделирующее действие препарата на механизмы антибактериальной защиты - все это дало нам основание для применения изониазида в новом способе лечения кампилобактериоза в его сочетании с хроническими гастритами у детей. Последнее обстоятельство, а именно иммуномодудирую.щее действие изониа- зида, заслуживает особого внимания. Иммунологические показатели гуморального иммунитета были исследованы у 30 детей, находившихся в нашей клинике с подтвержденным присутствием Compylobacter pylori в слизистой оболочке желудка, поступивших с жалобами на боли в животе, отсутствие аппетита, тошноту, общее плохое самочувствие, раздражительность, снижение психоэмоционального статуса. Диагноз: хронический гастрит выставлялся детям в течение 3-5 лет. Лечение диетами, обычными гастротропными методами положительного эффекта не . Все дети пролечены предложенным способом. Эффективность метода заключается в сокращении койко/дня/15 дней вместо 25-30 дней лечения гастритов обычными гастротропными методами/; в отсутствии рецидивов в течение 2,5-3-х лет /по данным нашей клиники/. Анализ иммунологических показателей выявил дисиммуноглобулинемии-у детей до лечения, выражающиеся в основном в снижении чаще IgM, нередко в снижении уровня IgA, в снижении фагоцитарной активности нейтрофилов с аутоантигеном.

Описание клинических случаев. Девочка Алия И.. 14 лет. Поступала в клинику неоднократно /ист. б-ни № 402 от

8.02.88 г.; ист.б-ни № 3518 от 5/Х-88 г. и ист. б-ни № 1383 от 17/IV-89 г./. Из анамнеза: девочка родилась от 1-й нормально протекавшей беременности, срочных физиологических родов. Масса при рождении 3500 г, длина 50 см. Период новорожденное™ протекал гладко. .Грудное вскармливание до 12 мес.; психомоторное развитие на всех этапах соответствовало возрасту. Первые жалобы на боли в эпигастральной области появились в возрасте 8 лет, т.е. за 5 лет до первого обращения в нашу клинику. Боли были постоянные, не связанные с приемом пищи, временем суток. Приступы иногда сопровождались тошнотой. Вначале боли отмечались еженедельно, а затем участились до ежедневных. По месту жительства был выставлен диагноз: гастродуоденит. Девочка неоднократно получала традиционную гастротропную терапию /гастрофарм, аль- магель. диетотерапия/.Положительной динамики отмечено не было, и девочка была направлена в клинику. Состояние при поступлении удовлетворительное, обращала на себя внимание резкая болезненность при пальпации в эпигастральной области. При проведении комплекса обследования /клинические и биохимические анализы крови и мочи, функциональные, ультразвуковые исследования/ каких-либо отклонений, от возрастных нормативов выявлено не было. При иммунологическом исследовании получены следующие результаты: IgA - 82мг%, IgV - 32 мг%, IgG - 920 мг%, циркулирующие иммунные комплексы - 0,145. Эндоскопическое исследование выявило гастродуоденит с выраженной лимфоидной гиперплазией слизистой. При исследовании биоптата слизистой антрзльной части желудка цитологическим, биохимическим и бактериологическим методами выявлен Compylobacter pyloridis. Проведен курс лечения с положительным эффектом.

В связи с тем, что в полученном из слизистой оболочки желудка материале возбудитель обнаруживался в очень большом количестве, несмотря на хороший клинический эффект после проведения 1 курса лечения, было рекомендовано провести повторный курс. В течение 1,5 лет девочка жалоб не предъявляла, однако по истечении этого срока, вновь поступила в клинику. При обследовании: эндоскопическая картина без существенной динамики; вновь подтверждено присутствие кэмпилобактера в биоптате слизистой оболочки желудка в небольшом количестве. Результат гистологического исследования: выраженный склероз стромы, эпителий желез дистрофи- чен, имгибирован димфоидными элементами, отмечается мукоидиэация желез. Результаты иммунологического обследования: IgA -160. IgM - 73, IgG - 1346; ЦИК - 0.117. Проведен повторный курс лечения изониа- 5 зидом в течение 14 дней по предложенной Схеме. Боли е эпигастральной области исчезли на 7 день и не возобновлялись после окончания курса. Улучшился аппетит, настроение. При повторном исследовании пе10 ред выпиской на наличие кампилобактера в слизистой желудка - возбудитель не обнаружен. Обследование в катамнезе через полгода, в течение которого не было ни одного Долевого приступа, показало стойкую

15 клиническую и лабораторную ремиссию.

2. Ребенок Валентин О., 6 лет (ист. болни N; 2693 от 10.08.89.). поступил в клинику

для обследования. Из анамнеза известно,

что мать ребенка страдает гастродуодени0 том с детского возраста по настоящее время. Ребенок от первой беременности, протекавшей благоприятно. Роды были срочными. Раннее развитие ребенка - без отклонений в возрастных нормативов. В

5 возрасте 4 лет у мальчика появилось снижение аппетита, а затем боли в эпигастральной области, не связанные с приемом пищи, временем суток, характером физической нагрузки. На протяжении последующих 2 лет

0 ребенок получал эмбулаторно гастротропную терапию и диетическое питание, однако боли не исчезали, и ребенок был направлен на консультацию в нашу клинику. В связи с .. упорным, каждодневным характером болей

5 было признано целесообразным провести обследование в условиях стационара.

Состояние при поступлении - удовлетворительное. Показатели объективного осмотра - в соответствии с возрастными

0 нормативами. Лабораторные и функциональные показатели - без отклонения от нормы, Отмечается снижение уровня иммуноглобулинов М: 53 мг% (норма 45-233 мг%). Содержание ТдА - 113 мг% (норма

5 59-480 мг%); IgG -. 1600 мг% (норма 725- 1500 мг%). При гастродуоденоскопии-выявлен гастродуоденит, лимфоидная гиперплазия слизистой желудка. Исследование биоптата слизистой антрального отO дела желудка цитологическими и микробиологическими методами выявило наличие кампилобактериоза. Проведен 15- дневный курс изониазида по 0.1 х 3 раза е день в виде порошка за 30 минут до еды.

5 Через 16 дней при контрольном исследовании - в материале слизистой оболочки желудка бактерий не выявлено. На протяжении последующего года спонтанных приступов болей е животе не отмечалось, улучшился аппетит, самочувствие

ребенка хорошее, до настоящего времени жалоб не предъявляет,

3. Ребенок Саша О., 8 лет (ист. б-ни № 2834 от УШ.89г„ ист. б-ни Ns 2700 от 6/VIH- 90г.), Из анамнеза известно, что мать ребенка страдает гастродуоденитом с детского возраста по настоящее время. Ребенок от 1 беременности, протекавшей благоприятно. Роды срочные, раннее развитие ребенка без отклонений от возрастных нормативов. С 5-летнего возраста - укачивание в транспорте, потливость, непереносимость духоты, жары. В возрасте 6 лет у ребенка появилось снижение аппетита,- боли в эпи- гастральной.области, не имеющие связи с приемом пищи, временем суток; Проводимая на протяжении года симптоматическая терапия успеха не имела. При поступлении в клинику - показатели объективного осмотра в соответствии с возрастными нормативами. При эзофагогастродуоденоскопии выявлены признаки хронического активного гастрита, наличие единичных лимфоид- ных элементов в пилорическом отделе желудка. Исследование биоптата слизистой оболочки желудка не подтвердило присутствие бактерий Compylobacter pylori. Клинические и биохимические анализы крови и мочи не выявили отклонений от нормы. В гуморальном иммунитете отмечено снижение уровня иммуноглобулинов А и М (45 мг% и 64 мг%, соответственно), IgG - 1478 мг%. Ребенку проведен курс вегетотропной. гас- тротропной и симптоматической терапии. Выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями по диете и лечению. Через 9 месяцев у мальчике развилась картина обострения гастрита: боли в эпигастрии, тошнота, снижение аппетита. Симптоматическое лечение было нерезультативно, и через 11 месяцев после выписки ребенок вновь госпитализирован. Объективные показатели - в соответствии с возрастными нормативами. Лабораторные, биохимические показатели крови и мочи, результаты ультразвукового исследования отклонений от возрастных нормативов не выявило. При гаетродуодеиоскопии - нарастание эндоскопических признаков гастрита не произошло,ноколичество лимфо-фолликулярных элементов значительно выросло. Исследование биоптата слизистой оболочки желудка подтвердило

присутствие бактерии. При определении уровней д сыворотки крови получены следующие результаты: 1дА-90мг%. 1дМ-53 мг%. tgG-1042 мг%.

Ребенку проведен 15-дневный курс изониазида в сочетании с гидрохлоридом пири- доксина (витамина В$). На 15 день эндоскопическое, лабораторное и иммунологическое исследования были повторены. Эндоскопически: уменьшение гиперемии,

снижение отечности мукоидизации. Иммунологические показатели: tgA - 113 мг%, IgM - 28мг%, tgG - 1642 мг%. Присутствие Cornpyfobacter pytor} в слизистой оболочке подтверждено не было.

Таким.образом, в клинике обследовано 120 детей, поступивших с аналогичными жалобами на и длительно лечившихся в стационарах и амбулаторно по поводу гастритов. У 76 из них былвыявлен в слизистой оболочке пилорической части желудка кампилобак- териоз. Проведенное лечение предлагаемым методом дало хороший терапевтический эффект, наблюдения в катам- незе в течение 2 лет констатируют

отсутствие рецидивов. Кроме того, предлагаемый метод имеет экономический эффект за счет сокращения койко-дня, уменьшения потребности в повторных госпитализациях, уменьшения объема лекарственных средств

при проведении курсов лечения.

Формула изобретения Применение фтивазида в качестве средства для лечения пилорического кампйло- бактериоза.

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии. Цель -сочетание бактериостатическое и иммуномоду- лирующее воздействие при пилорическом кампилобактериозе. Для этого используют фтивазид, который вводят в средней терапевтической дозе для местного воздействия на слизистую желудка.