Изобретение относится к химико-фар- мэцевтической промышленности, а именно способу получения лекарственных средств в форме шариков. Более конкретно, оно от- )сится к получению шариков из химических соединений - активных начал, которые юявляют так называемый эффект переох- лрждения.
Известен выпуск химических соедине- 1й в форме шариков или бусин. Обычно, о относится к большинству минеральных юдуктов, которые не разрушаются ни под действием тепла, ни под действием влажно- С и. Выпуск этих продуктов в форме шариков обычно осуществляют с целью удобства эименения, т.к. шарики имеют равномерно форму и диаметр.
Получение таких шариков описано, вча- ности, в Европейском патенте № 277508 и патентах США Мг 4525198 и № 4389356.
Способ их получения заключается в расплавлении соединения, предназначенного для формования и в последующем экструди- ровании расплава через фильеру или перфорированную пластину, к основанию которой подают поток воздуха или газа, формирующий шарики, которые направляют в колонну в противотоке с газом или воздухом, для их отверждения, чтобы они не прилипали к стенке колонны.
Этот способ широко используется для формования удобрений (мочевины, азотных, фосфорных удобрений и т.д.т.к. эти вещества могут подвергаться сильному нагреву, приводящему к расплавлению и быстрому охлаждению, которое обеспечивает отверждение. Кроме того, однородность диаметра шариков (около нескольких миллиметров) не является таким жестким критерием в производстве удобрения, как
ё
00 CJ
VI со VI
N)
OJ
это существует в фармацевтическом производстве, где желаемый размер частиц имеет порядок от нескольких десятков до нескольких сотен микрон.
Однако, такая технология встречает ряд трудностей при применении ее к веществам, проявляющим эффект переохлаждения. Эффект переохлаждения присущ веществам, которые имеют неопределенную точку кристаллизации,в связи с чем они имеют тенденцию оставаться в маслянистой или пастообразной форме после достижения температуры ниже их температуры плавления. Поэтому применение к ним ша- рикоформующей колонны приводит к обра- зованию пастообразной массы в нижней части колонны и к применению этого продукта к ее стенкам. Использование направленной струи холодного воздуха (-10и- -20°С)в эту часть колонны не позволяет уст- ранить указанную проблему. Напротив, когда вещество в переохлажденном состоянии контактирует с холодным воздухом, вязкость жидкости значительно возрастает и замедляется последующая кристаллизация. Таким образом, использование на выходе из колонны очень холодной струи воздуха становится нежелательным.
Настоящее изобретение позволяет решить эту проблему,не прибегая ни к интен- сивному охлаждению, ни к колонне очень большой высоты. Изобретение относится к способу изготовления шариков из лекарственных активных соединений, обладающих неопределенной точкой кристаллизации,и заключается в том, что указанное активное соединение смешивают с одним или несколькими фармацевтическими экципиен- тами в расплавленном состоянии, пропускают в расплавленном состоянии, про- пускают расплавленную массу через насадку, которую подвергают вибрации, сформованные шарики пропускают через колонну в противотоке с газом и охлажденные шарики собирают в нижней части ко- лонны.
В этой шарикоформующей колонне создают при необходимости псевдоожижен- ный слой, который позволяет поддерживать постоянно в псевдоожиженном состоянии еще полностью неотвержденные шарики. Активными соединениями,имеющими неопределенную точку кристаллизации,которые проявляют эффект переохлаждения, явля- ются в частности:
-2-(3/-бензил-фенил)пропионовая кислота или кетопрофен,
- дикарбонат 2-метил-2-пропил-1,3- пропандиола или мепробемат,
-2-(4-изобутил-фенил)-пропионовая кислота.
Экципиенты, которые позволяют осуществить кристаллизацию вещества в состоянии переохлаждения, выбирают из веществ, используемых в фармацевтической промышленности, таких как:
-жирные спирты, такие как: , цетиловый спирт,
. стеариловый спирт, . жирные кислоты, такие как: . стеариновая кислота, . пальмитиновая кислота,
-эфиры глицерина, такие как: . пальмитостеарат глицерина,
. стеараты глицерина, выпускаемые под маркой Прицирол,
. бехенаты глицерина, выпускаемые под маркой Компритол
-гидрогенизированные масла, такие как:
. гидрогенизированное касторовое мас- ло,выпускаемое под маркой CUTINA HR
-соли жирных кислот, такие как: . стеарат магния или кальция,
-полиолы, такие как: . маннитол,
.сорбитол, . ксияитол,
-воска,такие как: . белый воск,
. воск карнауба, . парафин,
-полиоксиэтиленгликоли высокого молекулярного веса,
-этерифицированные полиоксиэтиле- иы, такие как:
. дистеарат PEG-32
. дистеарат PEG-150
Из активных веществ, создающих проблему в связи с переохлаждением, наибольшая проблема возникает в случае использования 2-{3-бензил-фенил)-пропио- новой кислоты. Экципиенты, которые могут быть использованы для облегчения отверждения этого соединения, должны быть инертны по отношению к нему.
8 этом случае могут быть использованы только следующие классы экципиентов:
-жирные кислоты и их соли.
-эфиры глицерина,
-гидрогенизированные масла,
-воска,
-этерифицированные полиоксиэтиле- ны.
Для 2-(3-бензил-фенил) пропионовой кислоты предпочтительно использовать эфиры глицерина в смеси со стеариновой кислотой. Предпочтительно, использовать, по крайней мере. 20% экципиента для полумения продукта, содержащего до 80% активного вещества, более предпочтительно экципиент составляет 30-40%. В отдельных случаях предпочтительно использовать эк- иипиент. содержащий 20% стеариновой кислоты.
К указанным агентам кристаллизации v ногда целесообразно добавлять растворимые или диспергируемые в расплавленной массе полимеры, которые позволили бы f. остичь управляемого и регулируемого рас- творёния шариковдакие как:
-целлюлозные производные (гидро- ксипропилцеллюлоза, гидроксипропилме- ти л целлюлоза, гидроксиэтил целлюлоза, этил целлюлоза, карбоксиметил целлюлоза),
-акриловые смолы (выпускаемые под маркой EUDRAGIT)
-поливинилацетаты (выпускаемые под маркой RHODOPAS)
-полиалкиленовые смолы (этилен про- гилен), полилактановые смолы, малеино- вый ангидрид,силикон.
Некоторые минеральные добавки обес- гечивают, наряду с агентами кристаллизации, ускоренное отверждение активных веществ, которые проявляют эффект пере- схлаждения. Среди них можно назвать:
-двуокись кремния,
-минеральные окислы, такие как окись тлтана, железа,
-фосфаты,
-карбонаты,
-глины,
-тальк.
Для улучшения диспергирования активного вещества в агенты кристаллизации иногда добавляют поверхностно-активное вещество, выбранное среди эфиров сорби- тэла, полисборбатов полиоксиэтилена. выпускаемых под маркой TWEEN, гликолей. таких как глицерин, или пропиленгликоль.
Более конкретно, способ получения шариков заключается в получении расплавленной массы одного или нескольких активных веществ с одним или несколькими экципи- ентами. Эта мас са может быть получена путем раздельного плавления разных составляющих с последующим их смешением, или плавлением смеси составляющих. - ерастворимые соединения при необходи- кости добавляются в конце плавления для получения гомогенной массы.
Природа составляющих расплавленной гиассы выбирается специалистом в зависи- кости от применяемой технологии, зависящей от совместимости составляющих, вязкости смеси, диаметра насадки, гидро- 4ильности активного компонента, поверхностного натяжения активного компонента,
размера частиц нерастворимых добавок, пропускной способности насадки, температуры в колонне, ее высоты и особенно от желаемого размера шариков, содержания
активного компонента в них и желаемого времени выделения активного вещества.
Выделение in vitro и in vivo активного компонента из этих шариков регулируется (удлиняется, замедляется или
приостанавливается) с помощью агентов кристаллизации, которые в зависимости от их природы позволяют выделять активный компонент за время, в 2-20 раз более длительное, чем время выделения того же ак5 тивного вещества, приготовленного классическим путем, например, в форме таблетки с немедленным выделением.
Среди агентов кристаллизации, способствующих замедлению выделения активно0 го вещества, можно назвать без ограничений жирные кислоты, эфиры глицерина, гидрогенизированные масла, воска и этерифицированные оояиоксиэтмленглико- ли.
5 Аппаратура для осуществления способа более полно описывается с помощью чертежа. Активный компонент, обнаруживающий эффект переохлаждения, вводится в сосуд 1, а экципиент в сосуд 2 млн вводят расплав0 ленную смесь активного компонента и экци- пиента в каждый из двух сосудов. Оба сосуда поддерживают в атмосфере кнерт- ного газа. С помощью двух труб жидкие расплавы вводят в верхнюю часть насадки,
5 которая находится в неохлажденной атмосфере, и которая в случае необходимости нагревается (3). Насадка имеет 1-24 отверстия с диаметром от 50 до 600 микрон. Длина отверстий предпочтительно составляет 0,50 10 диаметров насадки.
Эта насадка соединена с высокочастот ным электрическим вибратором (4) (50010000 терц). Холодный воздух, который
обеспечивает отверждение активного ком5 понента ,и экципиент вводят снизу колонны (5) и он выходит из насадки (6) на расстоянии приблизительно L/10 от верхней части колонны, где L - высота колонны.
Каждое отверстие насадки имеет форму
0 перевернутого конуса, вершина конуса направлена к основанию колонны, что позволяет получить ламинарный поток жидкости. Высота колонны может меняться от 1 до 12 метров. Колонна может иметь в нижней
5 четверти по высоте юбку в виде усеченного конуса, которая направляет шарики в псев- доожиженный слой.
Псевдоожиженный слой (7), который создают в случае необходимости в основании колонны в соответствии с настоящим изобретением, имеет воронкообразную форму и снабжен снизу распределительной решеткой, позволяющей минимизировать прилипание к стенкам и благоприятствовать столкновению шариков со стенкой с целью увеличения скорости отверждения. Такой тип конструкции позволяет осуществлять более интенсивное отверждение смеси компонентов в шарике, при этом внешняя часть отверждается уже на входе в псевдоожи- женный слой.
Шарики, полученные предлагаемым способом, имеют равномерную форму с диаметром 0,1-1,5 мм. Количество введенного активного вещества меняется от 5 до 95% по весу, оптимально 40-60% по весу.
Эти (шарики) могут вводиться в различные фармацевтические формы, такие как по- душечки, капсулы, таблетки. Иногда полезно добавлять во время формования агенты, улучшающие текучесть, смазывающие компоненты, минеральные наполнители (тальк, двуокись кремния, окись алюминия) для исключения электростатических эффектов, а также подслащивающие вещества (сахаринаты, Aspartam) в случае, например, подушечек.
Шарики могут предварительно покрываться гастрорезистпленкой на основе цел- люлозных или акриловых смол и/или покрываться окрашенной пленкой.
Настоящее изобретение полностью описано с помощью следующих примеров, которые не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.
Примеры. Вещества, которые входят в шарикообразующую композицию указаны в таблице.
Таблица включает:
-состав смесей,
-рабочие условия формования, в том числе:
диаметры отверстий
частота вибрации
температура насадки.
Поверхностные скорости охлаждающего воздуха и псевдоожижащего азота 1,5- 1.8 м/с и 0,3-1 м/с соответственно.
Описание способа:
Компоненты плавят при перемешива- нии а реакторе и затем направляют в одну или две емкости.
Охлаждающий воздух подается с заданной скоростью,
Создают псевдоожиженный слой.
Как только устанавливается температурный режим воздуха на выходе, через вентили Vi или V2 подают азот при выбранном давлении и жидкий расплав направляют в насадку.
Регулирование частоты вибрации осуществляется с помощью генератора при визуальном наблюдении за шариками с помощью стробоскопа (если необходимо, охлаждающий воздух пропускают через слой сухого льда для доведения его температуры до 4-12 С перед входом в колонну).
Шарики собирают снизу колонны, при этом они имеют твердость, достаточную для изготовления фармацевтических препаратов.
Формула изобретения
1.Способ получения лекарственного средства в форме шариков, включающий формование из расплава активного вещества, имеющего неопределенную температуру кристаллизации, через фильеру с последующим охлаждением полученного продукта в противотоке газового потока, о т- личающийся тем, что, с целью устранения слипания и повышения равномерности гранулометрии целевого продукта, формование осуществляют в смеси с агентом кристаллизации, предварительно расплав- денным, выбранным из ряда: жирные спирты, жирные кислоты и их соли, эфиры глицерина, гидрогенизировэнные масла, полиолы, воска, полиэтиленгликоли и их эфиры, причем жидкую смесь подают на вибрирующую фильеру.
2.Способ по п.1,отличающийся тем, что, с целью ускорения кристаллизации, в расплав вводят минеральную добавку, выбранную из ряда минеральных окислов кремния, титана, фосфатов, карбонатов, талька или глин.
3.Способ по п.1, отличающийся тем, что, с целью улучшения растворения шариков в организме, вводят полимер, растворимый или диспергируемый в расплавленной массе, которые выбирают среди производных целлюлозы, акриловых смол поливинилацетатов, полиэлкиленовых, пол- илактановых смол, силикона.
4.Способ по п.1, л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью улучшения диспергирования активного начала, в агенте кристаллизации добавляют поверхностно-активное вещество.
3
V1
6
Т
V3
