СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО ВОСКОВЫХ МАТРИЧНЫХ ЧАСТИЦ, ЭКСТРУДЕР ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В СПОСОБЕ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩЕЕ ЦИЛОСТАЗОЛ Российский патент 2012 года по МПК A61J3/06 A61K9/14 A61K31/4709 A61K31/522 A61K47/12 A61K47/14 A61K47/44 B01J2/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул. Изобретение также относится к экструдеру для получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул.

Настоящее изобретение также относится к цилостазолсодержащим лекарственным средствам с замедленным высвобождением. А именно, настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, включающим в себя восковые матричные гранулы, содержащие цилостазол, и относится к лекарственным средствам с замедленным высвобождением, имеющим исключительное свойство замедленного высвобождения, и для которых различия в высвобождении цилостазола и изменении концентрации в крови, существующее между введением натощак и введением после приема пищи, являются незначительными.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В качестве перорально вводимых лекарственных средств с замедленным высвобождением известны подобные таблеткам однокомпонентные лекарственные средства и гранулированные многокомпонентные лекарственные средства. С точки зрения высвобождения лекарственного средства в организме и графика изменения концентрации в крови, многокомпонентные лекарственные средства имеют незначительные изменения при сравнении индивидуумов и, следовательно, они являются предпочтительными. Подходящими в качестве агентов, обеспечивающих свойство замедленного высвобождения лекарственного средства, являются гидрофильные гидрогелевые лекарственные средства, использующие водорастворимые полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (НРС) и полиэтиленоксид (РЕО). В таких гидрофильных гидрогелевых лекарственных средствах, однако, высвобождение лекарственного средства находится под влиянием приема пищи. Пленки, покрывающие рН-зависимым или независимым полимером, применимы как для таблеток, так и для гранул с точки зрения регулирования растворимости лекарственного средства. В таких покрывающих пленках, однако, влияние изменений во внутрижелудочной кислотности не является незначительным и существуют проблемы с возможностями получения (т.е. время покрытия, выход, изменения внутри партий) гранул, имеющих маленький диаметр частицы, в частности, мелких частиц, у которых диаметр частицы составляет 100 мкм или менее. Кроме того, покрытые пленкой лекарственные средства, включающие в себя водонерастворимые полимеры, такие как этилцеллюлоза (ЕС), представляются трудными при применении покрывающей пленки для мелких частиц и также являются не подходящими для обеспечения свойства замедленного высвобождения низкорастворимых лекарственных средств.

Также известно, что свойство замедленного высвобождения может быть обеспечено лекарственному средству путем использования воска(ов), который представляет собой водонерастворимое масло или вещества на основе жира, в качестве матричного основного материала. Гранулы, содержащие такой матричный основной материал (в дальнейшем иногда именуемые как восковые матричные гранулы), известны для использования в качестве лекарственного средства с замедленным высвобождением.

До настоящего времени известные лекарственные средства, основанные на восковых матрицах, включают восковые матричные гранулы, имеющие диаметр 1 нм или менее, и восковые матричные пилюли или таблетки, имеющие диаметр, равный нескольким миллиметрам. Такие лекарственные средства, основанные на восковых матрицах, получают способом сплавления, способом распыления, способом нагревания-расплавления-распыления, способом замешивания и прессования, др. Среди этих до настоящего времени известных способов способ нагревания-расплавления-распыления известен в качестве способа получения восковых матричных гранул, имеющих величину среднего диаметра частицы 1 нм и менее. А именно, способ имеет стадии нагревания вещества, имеющего низкую точку плавления, до температур более высоких, чем его точка плавления, чтобы расплавить вещество, добавления лекарственного средства и другой добавки к расплавленному веществу, и пульверизационное охлаждение полученной в результате смеси с использованием крупноразмерного пульверизационного воздушного охладителя (см. Патентный Документ 1).

Этот способ нагревания-расплавления-распыления подходит для формирования сферических матричных гранул. Способ, однако же, имеет следующие недостатки: (1) требуется установка крупноразмерного пульверизационного воздушного охладителя; (2) требуется, чтобы резервуар для нагревания и плавления имел установку для равномерного смешивания исходных веществ в нем; (3) требуется контроль температуры для насоса и трубопровода, который соединяет резервуар с установкой распылительного охлаждения; др. В случае серийного производства в соответствии со способом нагревания-расплавления-распыления, поскольку большое количество исходных веществ необходимо нагреть, исходные вещества обязательно нагревают до высоких температур в течение длительного периода времени. Поэтому стабильность лекарственного средства или добавки может ухудшаться из-за нагрева. Способ нагревания-расплавления-распыления также имеет другой недостаток, когда лекарственное средство растворено или расплавлено в расплавленной смеси, то существует вероятность его выпадения в осадок. А именно, неполадки, вызванные затвердеванием выпавшего в осадок лекарственного средства, проявляются на жидкой контактирующей поверхности между расплавленной жидкой смесью и поверхностью резервуара или поверхностью стенки резервуара; линией подачи жидкости; пульверизаторного узла диска вращения; распыляющей насадки и им подобных; др.

Патентный Документ 2 раскрывает способ получения восковых матричных гранул с использованием многошнекового экструдера. Способ Патентного Документа 2 обеспечивает получение восковых матричных гранул, имеющих среднее значение диаметра частицы 1 мм или менее. Способ имеет стадии контролирования температуры выгрузки вещества из пресс-формы, поскольку она ниже, чем точка плавления воска (предпочтительно, чтобы температура была ниже, чем точка плавления от 10 до 20°С); нарезание выгруженного вещества на пилюли с помощью высокоскоростного режущего инструмента по мере его затвердевания при охлаждении; и затем измельчение пилюль барабанным гранулятором; и им подобные. Этот способ делает возможным преобразование исходных веществ в матричную форму в одну стадию посредством использования многошнекового экструдера. Однако в нем присутствуют недостатки, с целью получения гранул, имеющих диаметр 1 мм или менее, процесс измельчения является отдельно требуемым, и в процессе измельчения не могут продуцироваться сферические гранулы.

Кроме того, нижеследующие способы известны как способы для получения восковых матричных лекарственных средств с использованием экструдера: способ, имеющий стадию нарезания выгруженного из экструдера вещества с использованием высокоскоростного режущего инструмента таким образом, чтобы они имели круглую форму (напр., Патентный Документ 3); способ формовки вещества, выгруженного из экструдера, в двояковыпуклые таблетки (напр., Патентный документ 4); и способ, имеющий стадии измельчения вещества, высвобожденного из экструдера, с помощью мельницы и дальнейшего нарезания измельченного вещества с помощью высокоскоростного режущего инструмента по мере охлаждения его с использованием воды и/или воздуха (напр., не относящийся к патентам Документ 1).

Однако эти способы с использованием экструдеров имеют другие недостатки, заключающиеся в том, что существует неравномерность в формах гранул и поэтому сферические гранулы не могут быть получены, в дополнение к вышеописанным недостаткам способа Патентного Документа 1, т.е. отдельно требуемого процесса измельчения с целью получения восковых матричных гранул, имеющих средний диаметр частицы 1 мм или менее. Кроме того, Патентный Документ 5 раскрывает способ, имеющий стадии плавления и смешивания исходных веществ с помощью двухшнекового экструдера, подачи расплавленной смеси в аппарат для тончайшего измельчения с помощью насоса, и распыление расплавленной смеси. Этот способ требует подачи жидкости с помощью насоса, что служит причиной затруднений таких, как закупоривание течения жидкости на участке соединительной трубки из-за кристаллизации расплавленного лекарственного средства, и им подобных. Таким образом, этот способ имеет недостатки, такие как повышенные накладные расходы на обслуживание установки, сниженная эффективность производства, и им подобные.

Ввиду вышеописанного известного уровня техники существует потребность в создании способа получения, посредством простого способа, содержащих лекарственное средство восковых матричных гранул, в частности, содержащих лекарственное средство восковых матричных гранул, имеющих средний диаметр частицы 1 мм или менее, кроме того, избегающий закупоривания течения жидкости из-за рекристаллизации растворенного или расплавленного лекарственного средства в течение периода от стадии расплавления до стадии распыления.

Ранее известные содержащие лекарственное средство восковые матричные гранулы имеют обе вышеописанные проблемы в технологии производства и недостатки в том, что ограничен круг лекарственных средств, которые они могут содержать, что в результате приводит к ограниченным клиническим применениям. А именно, лекарственные средства, которые они могут содержать, ограничены теми, у которых относительно высокая растворимость в воде, приблизительно 0,6% мас./об., такими как теофиллин, поскольку это важно для лекарственного средства, содержащегося в восковых матричных гранулах, быть полностью высвобожденным и абсорбированным в организме в течение ограниченного периода времени, во время которого гранулы проходят через желудочно-кишечный тракт.

Вообще говоря, известно, что лекарственные средства, включающие в себя восковые матричные гранулы, имеют тенденцию увеличивать различия в высвобождении лекарственного средства и изменение концентрации в крови при введении натощак и при введении после приема пищи, так как скорость разрушения воскового матричного вещества основы возрастает из-за пищеварительного процесса в желудочно-кишечном тракте. Хотя такой недостаток может быть преодолен точным установлением времени введения лекарственного средства, соблюдение времени введения лекарственного средства остается под самоконтролем каждого пациента. Таким образом, вышеописанные недостатки надо преодолевать с точки зрения улучшения свойств лекарственного средства.

В противоположность этому, цитостазол представляет собой низкорастворимое лекарственное вещество, используемое в качестве антитромбоцитарного средства с периферическим вазодилататорным действием для лечения язвы, основанной на хронических окклюзионных заболеваниях, и для улучшения при ишемических симптомах таких, как резкая боль, чувствительность к холоду и др. До настоящего времени способ получения лекарственного средства, содержащего цилостазол, как лекарственного средства с замедленным высвобождением, был предложен в Патентном Документе 6, но не было опубликовано способа получения лекарственного средства с использованием восковых матричных гранул, содержащих цилостазол в качестве лекарственного средства с замедленным высвобождением. С целью эффективного проявления желаемых лечебных эффектов цилостазолсодержащих лекарственных средств с замедленным высвобождением важно, чтобы цилостазол высвобождался в нижней части желудочно-кишечного тракта. Для этой цели нужны цилостазолсодержащие частицы с диаметром в несколько микрометров в качестве лекарственного средства с замедленным высвобождением.

Таким образом, существует также потребность разработать фармацевтические композиции, включающие восковые матричные гранулы, содержащие цилостазол, для которых малы различия в высвобождении цилостазола и изменении его концентрации в крови, существующие между его введением натощак и его введением после приема пищи, и которые имеют исключительное замедленное высвобождение.

[Патентный документ 1] Японский патент №2973751.

[Патентный документ 2] Японский патент №2616252.

[Патентный документ 3] Японская нерассмотренная патентная заявка, № публикации 1998-57450.

[Патентный документ 4] Японский перевод международной РСТ заявки №1998-511289.

[Патентный документ 5] Японская нерассмотренная патентная заявка, № публикации 2005-162733.

[Патентный документ 6] Японская нерассмотренная патентная заявка, № публикации 2001-163769.

[Непатентный документ 1] Pharmaceutical Extrusion Technology, edited by Isaac Ghebre-Sellassie, Charles Martin, DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCE VOL.133, MARCEL DEKKER, INC, 2003, and Chapter 9, pages 171-181.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые изобретением

Изобретение ставит своей целью предоставить способ получения посредством простого способа содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, в том числе содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, имеющие средний диаметр частицы 1 мм или менее, кроме того, избегающий закупоривания течения жидкости из-за рекристаллизации расплавленного лекарственного вещества в течение периода от стадии расплавления до стадии распыления. Изобретение также ставит своей целью предоставить устройство, с помощью которого возможно простое получение содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул. Кроме того, настоящее изобретение ставит своей целью предоставить лекарственное средство, включающее в себя цилостазолсодержащие восковые матричные гранулы, которые имеют исключительное замедленное высвобождение и для которых малы различия в высвобождении цилостазола и изменении его концентрации в крови, существующие между его введением натощак и его введением после приема пищи.

Средства решения проблем

Настоящие изобретатели провели обширное исследование для преодоления вышеуказанных проблем и нашли, что содержащие лекарственное средство восковые матричные гранулы могут быть получены с использованием экструдера, к которому напрямую прикреплена распыляющая насадка, способствующая распылению и нагнетанию исходных веществ. А именно, изобретатели установили, что содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы могут быть получены путем подачи, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска в экструдер; регулировкой температуры барабана и пресс-формы, чтобы она была выше, чем точка плавления воска; распылением и выгрузкой лекарственного вещества и воска в газообразную среду из распыляющей насадки, прикрепленной на пресс-форме, обеспечивающей в верхней части барабана экструдера не только расплавление, но и замешивание; и затвердевание расплавленных и замешанных лекарственного вещества и воска посредством охлаждения их в газообразной среде. Настоящие изобретатели сделали дальнейшие усовершенствования на основе данных результатов исследования и завершили настоящее изобретение. Настоящие изобретатели также установили, что лекарственные средства, включающие восковые матричные гранулы, которые имеют (А) кристаллы цилостазола и (В) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты, и у которых средний диаметр частицы изменяется в пределах от 40 до 200 мкм, представляют собой превосходные лекарственные средства по высвобождению цилостазола и для таких лекарственных средств незначительны различия в высвобождении цилостазола и его концентрации в крови для случая введения натощак и для случая введения после приема пищи.

А именно, настоящее изобретение включает нижеследующие аспекты.

Пункт 1. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул, включающих в себя, по меньшей мере, одно лекарственное вещество и, по меньшей мере, один воск, способ, включающий стадии:

(i) подача, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска в экструдер, в котором температура барабана и температура пресс-формы устанавливаются выше, чем точка плавления, по меньшей мере, одного воска; и

(ii) одновременное расплавление и замешивание, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска в экструдере, приводящее к получению расплавленной замешенной смеси лекарственного вещества и воска, распыление расплавленной замешанной смеси лекарственного вещества и воска в газообразную среду, имеющую температуру ниже, чем точка плавления воска, через распыляющую насадку, непосредственно закрепленную на пресс-форме, установленной в верхней части барабана экструдера, таким образом формирование смеси в гранулы.

Пункт 2. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором распыляющая насадка представляет собой насадку для однокомпонентной жидкости, насадку, работающую под давлением, насадку для двухкомпонентной жидкости или насадку для многокомпонентной жидкости.

Пункт 3. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором экструдер представляет собой одношнековый экструдер, двухшнековый экструдер или многошнековый экструдер, имеющий, по меньшей мере, три шнека.

Пункт 4. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы являются сферическими.

Пункт 5. Способ в соответствии с пунктом 4, в котором содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы имеют средний диаметр частицы 1 мм или менее.

Пункт 6. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное вещество представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из теофиллина, цилостазола, кетопрофена, напроксена, диклофенака, итраконазола, пироксикама, фенитоина, верапамила, пробукола и тольваптана.

Пункт 7. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором, по меньшей мере, один воск представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из парафина, микрокристаллического воска, церезина, растительного воска из плодов сумаха, какао-масла, карнаубского воска, пчелиного воска, цетанола, стерола, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, сложного эфира глицерина и жирной кислоты, сложного эфира полиглицерина и жирной кислоты, сложного эфира глицерина и органической и жирной кислоты, сложного эфира пропиленгликоля и жирной кислоты, сложного эфира сорбитана и жирной кислоты и гидрогенизированного масла.

Пункт 8. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы содержат от 0,001 до 90% мас. лекарственного вещества и от 0,1 до 99,99% мас. воска, в расчете на общее количество гранул.

Пункт 9. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором

(А) по меньшей мере, одно лекарственное вещество представляет собой цилостазол;

(В) по меньшей мере, один воск представляет собой сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты; и средний диаметр частицы содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул изменяется в пределах от 40 до 200 мкм.

Пункт 10. Способ в соответствии с пунктом 9, дополнительно включающий в себя стадию (iii) нагревания гранул, полученных на стадии (ii), до температуры от 40 до 55°С.

Пункт 11. Способ получения в соответствии с пунктом 10, в котором на стадии (iii) инертные частицы налипают на поверхность гранул, полученных на стадии (ii), до нагревания гранул до температуры от 40 до 55°С.

Пункт 12. Экструдер для получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул, экструдер включает в себя:

барабан, снабженный устройством для контроля температуры;

входное отверстие для подачи, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска в барабан;

выходная пресс-форма, установленная в барабане;

прессующий шнек для приготовления расплавленной замешанной смеси из, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска, и перекачки смеси в выходную пресс-форму; прессующий шнек размещается внутри барабана; и

распыляющую насадку, способную к распылению расплавленной замешанной смеси лекарственного средства и воска, распыляющая насадка закреплена непосредственно на выходной пресс-форме.

Пункт 13. Экструдер для получения содержащих лекарственное средство восковых матричных гранул, в соответствии с пунктом 12, дополнительно имеющий камеру для затвердевания расплавленной замешанной смеси лекарственного средства и воска, опорожняемую через распыляющую насадку с образованием гранул.

Пункт 14. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее гранулы, включающие в себя:

(А) кристаллы цилостазола; и

(В) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты; и

средний диаметр частицы гранул изменяется в интервале от 40 до 200 мкм.

Пункт 15. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором средний диаметр частицы (А) кристаллов цилостазола составляет 10 мкм или менее.

Пункт 16. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором (А) кристаллы цилостазола присутствуют в количественном соотношении от 5 до 60% мас. и (В) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты присутствуют в количественном соотношении от 30 до 95% мас. в расчете на общее количество гранул лекарственного средства с замедленным высвобождением.

Пункт 17. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, дополнительно включающее водорастворимое производное целлюлозы.

Пункт 18. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 17, в котором водорастворимое производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

Пункт 19. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 17, включающее в себя от 1 до 15% мас. водорастворимого производного целлюлозы в расчете на общее его количество.

Пункт 20. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 18, включающий в себя от 1 до 15% мас. гидроксипропилметилцеллюлозы в расчете на общее его количество.

Пункт 21. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором гранулы, включающие ингредиенты (А) и (В) представляют собой гранулы, полученные затвердеванием расплавленной смеси ингредиентов (А) и (В).

Пункт 22. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором инертные частицы прикреплены налипанием к поверхности гранул.

Пункт 23. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 22, в котором инертная частица представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из талька, легкой безводной кремниевой кислоты, оксидов титана и полимеров на основе целлюлозы.

Пункт 24. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором ингредиент (В) представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из глицерилстеарата, полиглицерилстеарата, глицерилбегената и полиглицерилбегената.

Пункт 25. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором ингредиент (В) представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из глицерилбегената, глицерилдистеарата и триглицерида полуэфира бегеновой кислоты.

Пункт 26. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, полученное по стадиям (i) и (ii);

(i) подача (А) цилостазола и (В) сложного эфира глицерина и жирной кислоты и/или сложного эфира полиглицерина и жирной кислоты в экструдер, в котором температура барабана и температура пресс-формы поддерживаются выше, чем точка плавления ингредиента (В); и

(ii) одновременное расплавление и замешивание ингредиентов (А) и (В) в экструдере, приводящее к получению расплавленной замешанной смеси ингредиентов (А) и (В), распыление расплавленной замешанной смеси ингредиентов (А) и (В) в газообразную среду, имеющую температуру ниже, чем точка плавления ингредиента (В), через распыляющую насадку, непосредственно закрепленную на пресс-форме, установленной в верхней части барабана экструдера, таким образом, формирование смеси в гранулы.

Пункт 27. Лекарственное средство с замедленным высвобождением в соответствии с пунктом 26, полученное путем подачи (С) водорастворимого производного целлюлозы в добавление к ингредиентам (А) и (В) на стадии (i).

Пункт 28. Лекарственное средство с замедленным высвобождением в соответствии с пунктом 26, полученное путем дополнительного воздействия на гранулы, полученные на стадии (ii), посредством нагревания гранул на стадии (iii) до температуры от 40 до 55°С.

Пункт 29. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 26, полученное путем налипания перед стадией нагревания в стадии (iii) инертных частиц к поверхности гранул, полученных на стадии (ii).

Эффекты изобретения

В соответствии со способом получения и экструдером изобретения существует возможность получить содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, в том числе содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, имеющие средний диаметр частицы 1 мм и менее, в то же время избегая закупоривания течения жидкости на подающей линии (трубопровода) из-за рекристаллизации растворенного или расплавленного лекарственного вещества. Кроме того, в соответствии со способом получения и экструдером изобретения содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы могут быть легко получены в одну стадию без прохождения другой стадии, такой как процесс распыления или ему подобные, и это также очень удобно в отношении промышленного применения.

Обязательным для гранул (т.е. восковых матричных гранул), содержащихся в лекарственном средстве с замедленным высвобождением, изобретения является (1) включать в себя кристаллы цилостазола (чей средний диаметр частицы предпочтительно составляет 10 мкм или менее), (2) содержать сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты в качестве вещества-основы восковой матрицы, и (3) иметь средний размер частицы от 40 до 200 мкм для восковых матричных гранул. Таким образом, полученное лекарственное средство с замедленным высвобождением изобретения может обеспечивать исключительное свойство замедленного высвобождения для цилостазола, который представляет собой лекарственное вещество низкой растворимости, и может снижать различия в высвобождении цилостазола и изменениях его концентрации в крови между случаем введения натощак и случаем введения после приема пищи. В соответствии с этим, лекарственное средство с замедленным высвобождением изобретения может более эффективно проявлять лечебные эффекты цилостазола и он применим в качестве фармацевтической лекарственной композиции.

Кроме того, лекарственное средство с замедленным высвобождением по изобретению может быть наделено свойством высокой биодоступности одновременно со свойством замедленного высвобождения путем добавления водорастворимого производного целлюлозы, в том числе гидроксипропилметилцеллюлозы, и вследствие этого он имеет высшую степень клинической эффективности.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении содержащая лекарственное вещество восковая матрица относится к композиции, в которой лекарственное вещество запрессовано в однородную фазу воска, одновременно будучи растворенным и диспергированным, и «лекарственное средство с замедленным высвобождением» относится к лекарственному средству, проявляющему свойство замедленного высвобождения лекарственного вещества, содержащегося в нем, при пероральном введении. Ниже изобретение будет подробно описано.

1. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул. Экструдер.

Способ получения изобретения связан с использованием экструдера, имеющего распыляющую насадку, закрепленную на выходной пресс-форме, установленной в верхней части барабана.

Будут описаны различные аспекты предпочтительного использования экструдера в способе получения по изобретению (т.е. экструдера для получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул).

Экструдер имеет барабан (цилиндр) с устройством для контроля температуры. Не существует ограничений по устройствам для контроля температуры в такой мере, что температура воска, подаваемого в барабан, поднимается выше его точки плавления. Предпочтительно, чтобы устройство для контроля температуры дополнительно имело функции охлаждения. С функцией охлаждения температура внутри барабана может контролироваться более обстоятельно. Рубашка барабана экструдера, способная нагреваться и/или охлаждаться, может быть приведена в качестве конкретного примера таких средств контроля температуры.

В барабане экструдера входное отверстие для подачи исходных веществ предусмотрено на стороне входа и выходная пресс-форма для выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ предусмотрена на стороне выхода.

Барабан экструдера имеет в его внутренней части прессующий шнек для приготовления расплавленной замешанной смеси исходных веществ, подаваемых через входное отверстие, и перекачки расплавленной замешанной смеси исходных веществ к пресс-форме. Не существует ограничений по числу прессующих шнеков, и либо прессующий шнек одношнекового типа, двухшнекового типа, либо многошнекового типа с тремя или более шнеками может использоваться, предпочтителен двухшнековый тип.

Форма шнеков не ограничена в такой мере, что исходные вещества, подаваемые из входного отверстия, могут быть превращены в форму расплавленной замешанной смеси и далее расплавленная замешанная смесь исходных веществ может перекачиваться. Например, перекачивающие шнеки, замешивающие шнеки, смесительные шнеки или комбинированное использование их может быть предусмотрено.

Выходная пресс-форма экструдера имеет распылительную насадку такого вида действия, что расплавленная замешанная смесь исходных веществ, которые перекачены к пресс-форме с помощью шнека, подвергается распылению и выгрузке за пределы аппарата.

Распыляющая насадка не имеет ограничений по способу распыления и насадка, работающая под давлением, насадка для двухкомпонентной жидкости или насадка для многокомпонентной жидкости, которая, по меньшей мере, может применяться для двух жидкостей. Не существует ограничений по форме отверстия выгрузки распыляющей насадки в такой мере, что расплавленная и замешанная смесь исходных веществ может быть подвергнута распылению и выгрузке, и круглая форма может быть упомянута в качестве предпочтительного примера. Когда отверстие выгрузки имеет круглую форму, внутренний диаметр его составляет, например, от 0,1 до 20 мм, предпочтительно, от 0,2 до 15 мм, и более предпочтительно, от 0,2 до 10 мм.

Предпочтительно, чтобы экструдер имел нагревательное устройство для нагревания распыленного воздуха (воздуха, используемого для распыления расплавленной замешанной смеси исходных веществ), подаваемого в распыляющую насадку.

Кроме того, предпочтительно, чтобы экструдер дополнительно имел камеру гранулирования, в которой расплавленная замешанная смесь исходных веществ, подвергшаяся распылению через распыляющую насадку, затвердевает и превращается в гранулы.

Не существует ограничений способа обеспечения экструдера камерой гранулообразования в такой мере, что расплавленная замешанная смесь исходных веществ может быть выгружена в камеру гранулообразования из выходного отверстия распыляющей насадки. Например, камера гранулообразования может быть установлена таким образом, что выходное отверстие распыляющей насадки помещено вовнутрь и прикреплено к камере гранулообразования. Не существует ограничения формы камеры гранулообразования в такой мере, что расплавленная замешанная смесь исходных веществ подвергается затвердеванию и формированию гранул в камере. Например, камера гранулообразования может иметь такую конфигурацию, что расплавленная замешанная смесь исходных веществ подвергается распылению через распыляющую насадку в газообразное пространство камеры. Температура внутри камеры может контролироваться текущей жидкостью, такой как жидкий азот, который содержится в пределах камеры. Камера гранулообразования также оснащена коллектором восковых матричных гранул для сбора сформированных в камере восковых матричных гранул. Камера гранулообразования предпочтительно имеет устройство для контроля температуры, чтобы контролировать температуру внутреннего пространства расплавленной замешанной смеси исходных веществ, которая подвергается распылению, и предпочтительно имеет устройство откачки воздуха для откачивания распыленного воздуха, введенного в камеру. Устройство откачки воздуха может иметь коллектор для сбора каких-либо восковых матричных гранул, оставшихся в откачанном воздухе.

Ниже будут описаны предпочтительные примеры экструдера со ссылками на чертежи.

Экструдер, показанный на Фиг.1, имеет барабан 1, оснащенный четырьмя барабанными рубашками 1а, способными к контролированию температуры как устройства для контроля температуры. Барабанные рубашки обозначены соответствующими номерами 1а-1, 1а-2, 1а-3 и 1а-4, как просматривается со стороны входа. Барабан 1 имеет входное отверстие 2 для подачи исходных веществ со стороны входа и имеет выходную пресс-форму 3 на стороне выхода. Барабан имеет шнек 4 для подачи исходных веществ, подводимых из входного отверстия 2, в выходную пресс-форму 3 по мере того, как исходные вещества расплавляются и замешиваются. Шнек 4 оснащен так, что приводится в действие мотором 4а. Выходная пресс-форма 3 оснащена распыляющей насадкой 5, имеющей подогревающее устройство 5а для подогрева распыленного воздуха, и разгрузочное отверстие 5b для выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ.

Фиг.2 показывает пример экструдера, имеющего камеру гранулообразования 6, оснащенную таким образом, что расплавленная замешанная смесь исходных веществ распыляется в газообразную среду через распыляющую насадку. На Фиг.2 для удобства экструдер и камера гранулообразования 6 не показаны в фактически существующих пропорциях. В экструдере на Фиг.2 камера гранулообразования 6 установлена таким образом, что разгрузочное отверстие 5b распыляющей насадки 5 присоединено внутри камеры гранулообразования 6. Камера гранулообразования 6 имеет в нижней части коллектор восковых матричных гранул 6а для сбора восковых матричных гранул, которые падают за счет гравитации и собираются в нижней части. Камера гранулообразования 6 имеет вытяжное устройство 7 со стороны, противоположной разгрузочному отверстию 5b распыляющей насадки 5, и таким образом распыленный воздух, подведенный к камере, может быть откачан. Вытяжное устройство 7 имеет вытяжной вентилятор 7а и коллектор 7b для сбора восковых матричных гранул в откачанном воздухе. Таким образом, воздух в камере гранулообразования 6 может быть откачан и восковые матричные гранулы, оставшиеся в откачанном воздухе, могут быть собраны.

Подача и расплавление и замешивание исходного вещества

В соответствии со способом изобретения заданное количество исходных веществ подается в экструдер и исходные вещества расплавляются и замешиваются. Исходные вещества, подаваемые в экструдер, включают ингредиенты, которые содержатся в получаемых содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранулах, и по меньшей мере, одно лекарственное вещество и, по меньшей мере, один воск, могут быть указаны в качестве конкретных примеров. Содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, полученные по изобретению, могут содержать другие добавки в добавление к лекарственному веществу и воску. Когда добавляются другие добавки, они подаются в экструдер вместе с лекарственным веществом и воском как исходное вещество.

Температура барабана и пресс-формы в то время, когда исходные вещества расплавляются и замешиваются в экструдере, имеет величину выше, чем точка плавления добавляемого воска, предпочтительно, выше на величину от 5 до 200°С, и более предпочтительно, выше на величину от 10 до 200°С, чем точка плавления добавляемого воска. Температура барабана и пресс-формы должна быть отрегулирована таким образом, чтобы не оказывать отрицательное влияние на стабильность лекарственного вещества, воска или других вносимых добавок. Температура барабана предпочтительно устанавливается таким образом, чтобы температура со стороны выхода находилась в вышеупомянутом интервале, при постепенном повышении температуры от стороны входа (сторона размещения входного отверстия) к стороне выхода (сторона размещения выходной пресс-формы).

Промежуток времени, в течение которого подаваемые исходные вещества остаются в барабане, скорость вращения шнека и скорость подачи исходных веществ определяются таким образом, чтобы расплавленная замешанная смесь исходных веществ формировалась, по меньшей мере, около выходной пресс-формы экструдера.

Распыление расплавленной замешанной смеси исходных веществ и образование гранул

В то время как исходные вещества (лекарственное вещество, воск и, если требуется, другие добавки) могут быть расплавлены и замешаны при вышеописанных условиях, расплавленная замешанная смесь исходных веществ подвергается распылению и выгрузке из распыляющей насадки, которая прикреплена на пресс-форме экструдера, в окружающее воздушное пространство, имеющее температуру, которая ниже, чем точка плавления воска. Скорость выгрузки, при которой расплавленная замешанная смесь исходных веществ выгружается из распыляющей насадки в окружающее воздушное пространство, имеющее вышеуказанную температуру, определяется с расчетом на диаметр частицы полученных в итоге содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул, с расчетом на вязкость расплавленной замешанной смеси исходных веществ, на форму распыляющей насадки, на внутренний диаметр отверстия выгрузки распыляющей насадки и в случае насадки для многокомпонентной жидкости, содержащей, как минимум, две жидкости, на количество распыленного воздуха, др.

Например, скорость выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ из экструдера обычно составляет от 0,1 до 1000 кг в час, предпочтительно, от 0,5 до 700 кг в час, и более предпочтительно, от 1 до 400 кг в час, для отверстия выгрузки стандартного типа пресс-формы. С вышеупомянутой скоростью выгрузки могут быть получены содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, имеющие диаметр частицы в интервале, указанном позже. В случае соответствия количества распыляемого воздуха и внутреннего диаметра насадки существует тенденция к более высокой скорости выгрузки, что в результате приводит к большому диаметру частицы, и для более низкой скорости выгрузки в результате получается меньший диаметр частицы. Когда не используется распыляемый воздух, то существует тенденция к более высокой скорости выгрузки, что в результате приводит к меньшему диаметру частицы, и для более низкой скорости выгрузки в результате получается больший диаметр частицы.

Температура воздуха, используемого для распыления расплавленной замешанной смеси исходных веществ, не ограничена. Например, в случае распыляющей насадки для многокомпонентной жидкости, содержащей, по меньшей мере, две жидкости, температура распыленного воздуха приближается или выше, чем точка плавления добавляемого воска, для такового предпочтительно, приблизительно от -10 до +300°С, для такового более предпочтительно, приблизительно от -10 до +250°С, для такового еще более предпочтительно, приблизительно от ±0 до +200°С.

Расплавленная замешанная смесь исходных веществ, выгружаемая в окружающее воздушное пространство, имеющая температуру ниже, чем точка плавления воска при вышеописанных условиях, охлаждается в таком воздушном пространстве с образованием сферических гранул. Температура окружающего воздушного пространства, в которое выгружается расплавленная замешанная смесь исходных веществ, может быть ниже, чем точка плавления воска, и может быть определена таким образом, что затвердевает расплавленная замешанная смесь исходных веществ, и, могут быть указаны, например, температуры от -196 до 50°С, и предпочтительно от -196 до 40°С. Окружающее воздушное пространство, у которого температура находится в вышеупомянутом интервале, может быть создано устройством для контроля температуры стандартного типа, или может быть получено с использованием жидкого азота. Предпочтительный пример осуществления изобретения представляет собой способ распыления расплавленной замешанной смеси исходных веществ в газообразное пространство, имеющее температуру ниже, чем точка плавления воска.

Содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, имеющие заданный диаметр частицы, получаются путем выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ в воздушное пространство, температура которого ниже, чем точка плавления воска, и, далее, охлаждением выгруженного вещества при вышеописанных условиях. В соответствии со способом получения изобретения могут быть получены содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, имеющие среднее значение диаметра частицы 1,5 мм или менее, предпочтительно, от 0,01 до 1,5 мм, более предпочтительно, от 0,02 до 1,0 мм, и еще более предпочтительно, от 0,03 до 0,9 мм. В способе получения изобретения среднее значение диаметра частицы содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул может регулироваться посредством, соответственно, установления подходящего вида и количества используемых исходных веществ, скоростью выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ, количеством распыленного воздуха, др. В этом описании патента величина среднего диаметра частицы относится к 50% кумулятивному диаметру, а именно, относится к диаметру частицы, когда величина, интегрированная от 0 мкм, достигает 50% в распределении частиц по размерам. Кумулятивный диаметр определяют посредством анализатора распределения частиц по размерам, использующего лазерное дифракционное рассеяние.

Известный уровень техники, технологии испытывает проблему закупоривания трубопровода из-за рекристаллизации растворенного или расплавленного лекарственного вещества во внутренней части трубопровода, в соединительных участках трубопровода или на участке распыления. Проблемы известного уровня техники, могут быть решены способом получения по изобретению. Вследствие этого, способ по изобретению применим для получения сферических содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул, имеющих среднее значение диаметра частицы в вышеуказанном интервале.

Образование кристаллов лекарственного вещества в восковых матричных гранулах

Посредством образования кристаллов лекарственного вещества, которое полностью не формируется в кристаллы в восковых матричных гранулах, лекарственному веществу можно придать свойство контролируемого стабильного высвобождения.

Для осаждения кристаллов лекарственного вещества, имеющих требуемый диаметр кристаллической частицы, вышеполученные содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы могут храниться при нормальной температуре или с подогревом. С точки зрения преципитации, требуемой для кристаллов лекарственного вещества в короткое время, подогрев восковых матричных гранул является предпочтительным.

Перед тепловой обработкой предпочтительно обеспечить прилипание заранее установленного количества далее описанных инертных частиц к поверхности содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул. Посредством прилипания инертных частиц, как отмечено выше, может быть предотвращена коагуляция восковых матричных гранул и может быть улучшена эффективность производства. Инертные частицы легко прилипают к вышеупомянутым восковым матричным гранулам при смешивании инертных частиц с восковыми матричными гранулами.

Не существует ограничений для вышеописанных условий тепловой обработки. Температура подогрева обычно не менее комнатной температуры и не более, чем точка плавления воска, предпочтительно, от 40 до 55°С, и более предпочтительно, от 45 до 54°С. Период тепловой обработки изменяется в соответствии с температурой тепловой обработки, и обычно составляет от 1 минуты до 24 часов, предпочтительно, от 5 минут до 20 часов, и более предпочтительно, от 10 минут до 15 часов.

Вышеописанное образование кристаллов лекарственного вещества в восковых матричных гранулах является эффективным, особенно когда в качестве лекарственного вещества используется цилостазол.

Лекарственное вещество

Не существует ограничения по медицинским лекарственным веществам, применимым в способе получения изобретения в той части, что они являются фармакологически приемлемыми и имеют фармакологическое действие. Могут использоваться такие лекарственные вещества, которые являются водорастворимыми, жирорастворимыми, водонерастворимыми. Упомянутый как один пример таких медицинских лекарственных веществ, представляет собой общеизвестное медицинское лекарственное вещество, добавляемое в различные фармацевтические лекарственные средства, такие как антагонисты ангиотензин II рецептора (ARB), способствующие пищеварению средства, питательное вещество, питательное масло, опиоидный анальгетик, антагонисты кальция (Са), лекарственные средства при сверхактивном мочевом пузыре, кератин-растворяющие агенты, противовоспалительные лекарственные средства, антибактериальные агенты, антиангинальные лекарственные средства, антигельминтные средства, антидепрессантные лекарственные средства, лекарственные средства для лечения шизофрении, антиэпилептические лекарственные средства, антиаритмические лекарственные средства, анальгетические лекарственные средства, противогрибковые агенты, антикоагулянты, антидиабетические агенты, лекарственные средства против подагры, противогипертонические лекарственные средства, средства против недержания мочи, противомалярийные лекарственные средства, средства против мигрени, антимускариновые средства, средства против болезни Паркинсона, антигистаминные средства, лекарственные средства против ожирения, лекарственные средства против состояния тревожности, антиаритмические лекарственные средства, средства против доброкачественной гипертрофии простаты, аналептические средства, лекарственные средства против остеопороза, кортикостероидный гормон, антагонист CCR V рецептора (ингибитор проникновения HIV), модуляторы липидного метаболизма, противосудорожные средства, средства лечения эректильной дисфункции, иммунодепрессанты, противопротозойные средства, антитиреоидные средства, ингибитор Сох-2, снотворные средства, миорелаксанты, половой гормон, седативные средства, энхансер распознавания, средства лечения расстройства мочеиспускания, β-блокаторы, эссенциальные жирные кислоты, неэссенциальные жирные кислоты, ингибиторы протеазы, макролидные антибиотики, диуретики, антагонисты лейкотриенов, др. В изобретении медицинское лекарственное средство может использоваться само по себе или в комбинации с двумя и более лекарственными средствами.

Конкретные примеры медицинских лекарственных веществ, применимых в изобретении, включают в себя ацетретин, альбендазо, альдбутерол, аминоглутетимид, амиодарон, амлодипин, амфетамин, амфотерицин В, аторвастатин, атовахион, азитромицин, баклофен, беклометазон, беназеприл, бензонатат, бетаметазон, бикалутамид, будезонид, бупропион, бусульфан, бутенафин, кальцифедиол, кальципотриен, кальцитрио, камфотецин, кандесартан, капсаицин, карбамазепин, каротен, целекоксиб, церивастатин, цетиризин, хлорфенирамин, холекальциферол, цилостазол, циметидин, циннаризин, ципрофлоксацин, цизаприд, кларитромицин, клемастин, кломифен, кломипрамин, клопидогрель, кодеин, коэнзим Q10, циклобензаприн, циклоспорин, даназол, дантролен, дексихлорфенирамин, диклофенак, дикумарол, дигоксин, дегидроэпиандростерон, дигидроэрготамин, дигидротачистерол, диритромицин, донепезил, эфавиренц, эпросартан, эргокальциферол, эрготамин, источник эссенциальной жирной кислоты, этодолак, этопосид, фамотидин, фенофибрат, фентанил, фексофенадин, финастерид, флюконазол, флюрбипрофен, флювастатин, фосфенитоин, фиоватриптан, футозалидон, габапентин, гемфиброзил, глибенкламид, глипизид, глубурид, глимепирид, гризеофульвин, галофантрин, ибупрофен, ирбесартан, иринотекан, изосорбид, динитратез, изотретиноин, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, кеторолак, ламотригин, лансопразол, лефлуномид, лизиноприл, лоперамид, лоратадин, ловастатин, L-тироксин, лютеин, ликопен, медроксипрогестерон, мифепристон, мефлохин, мегестрол ацетат, метадон, метоксален, метронидазол, миконазол, мидазолам, миглитол, миноксидил, митоксантрон, монтелукаст, набуметон, нальбуфин, нельфинавир, нифедипин, нисолдипин, нилутанид, нитрофурантоин, низатидин, омепуразор, опрелвекин, эстрадиол, оксапрозин, паклитахел, паракальцитол, пароксетин, пентазоцин, пиоглитазон, пизотифен, правастатин, преднизолон, пробукол, прогестерон, псевдоэфидрен, пиридостигмин, рабепразол, ралоксифен, рофекоксиб, репаглинид, рифабутин, рифапентин, римексолон, ритановир, ризатриптан, розиглитазон, сахинавир, сертралин, сибутрамин, сильденафил цитрат, симвастатин, сиролимус, спиронолактон, суматриптан, такрин, такролимус, томоксифен, тамсулозин, таргретин, тазаротен, телмизартан, тенипозид, тербинафин, теразоцин, тетрагидроканнабинол, тиагабин, тиклопидин, тирофибан, тизанидин, топирамат, топотекан, торемифен, трамадол, третиноин, троглитазон, тровафлоксацин, убидекаренон, вальсартан, вентафаксин, вертепорфин, вигабатрин, витамин А, витамин D, витамин Е, витамин К, зафирлукаст, зилеутон, зольмитриптан, зольпидем, зопиклон, акарбоза, ацикловир, ацетилцистеин, ацетилхолин хлорид, алатрофлоксвцин, алендронат, альглюцераза, амантадин гидрохлорид, амбенониум, амифостин, амилорид гидрохлорид, аминокапроновая кислота, амфотерицин В, апротинин, аспарагиназа, атенолол, атракуриум бесилат, атропин, азитромицин, азтреонам, BCG вакцина, бацитрацин, бекалермин, белладонна, бепридил гидрохлорид, блеомицин сульфат, человеческий кальцитонин, лососевый кальцитонин, карбоплатин, капецитабин, капреомицин сульфат, цефамандол нафат, цефазолин натрий, цефепим дигидрохлорид, цификсим, цефоницид натрий, цефоперазон, цефотетан динатрий, цефотаксим, цефокситин натрий, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим аксетил, цефалексин, цефапирин натрий, противохолерная вакцина, цидофовир, цисплатин, кладрибин, клидиниум бромид, клиндамицин, производные клиндамицина, ципрофлоксацин, клодронат, колистиметат натрий, колистин сульфат, кортикотропин, косинтропин, кромолин натрий, цитарабин, дальтепарин натрий, данапароид, дефероксамин, денилейкин дифтитокс, десмопрессин, диатризоат меглумин, диатризоат натрий, дицикломин, диданозин, диритромицин, допамин гидрохлорид, деоксирибонуклеаза α, доксацуриум хлорид, доксорубицин, этидронат динатрий, эналаприлат, энкефалин, эноксацин, эноксапарин натрий, эфедрин, эпинефрин, эритромицин, эсмолол гидрохлорид, фамцикловир, флударабин, флуоксетин, оскарнет натрий, ганцикловир, гентамицин, глюкагон, глюкопирролат, гонадорелин, индинавир сульфат, противогриппозные вакцины, ипратропиум бромид, ифосфамид, ламивудин, лейковорин кальций, лейпролид ацетат, левофлоксацин, линкомицин, производные линкомицина, лобукавир, ломефлоксацин, лоракарбеф, мепензолат бромид, мезаламин, метенамин, метотрексалат, метскополамин, метформин гидрохлорид, метопролол, мезлоциллин натрий, мивакуриум хлорид, недокромил натрий, неостигмин бромид, неостигмин метилсульфат, нейронтин, норфлоксацин, октреотид ацетат, офлоксацин, олпадронат, окситоцин, памидронат динатрий, панкуарониум бромид, пароксетин, перфлоксацин, пентамидин изетионат, пентостатин, пентоксифиллин, пенцикловир, пентагастрин, фентоламин мезилат, фенилаланин, физостигмин салицилат, противочумная вакцина, пиперациллин натрий, полимиксин В сульфат, пралидоксим хлорид, прамлинтид, прегабалин, пропафенон, пропантелин бромид, пиридостигмин бромид, вакцина против бешенства, ризедронат, рибавирин, римантадин гидрохлорид, сальметерол ксинафоат, синкалид, солатол, соматостатин, спарфлоксацин, спектиномицин, ставудин, стрептокиназа, стрептозоцин, суксаметониум хлорид, такрин гидрохлорид, тербуталин сульфат, тиопета, тикарциллин, тилудронат, тимолол, трандолаприл, триметрексат глюконат, троспектиномицин, тровафлоксацин, тубокурарин хлорид, мочевина, урокиназа, ванкомицин, валацикловир, валсартан, вазопрессин, производные вазопрессина, векурониум бромид, винбиастин, винкристин, винорелбин, витамин В12, варфарин нарий, зальцитабин, занамивир, золандронат, зидовудин, теофиллин, грепафлоксацин, картеолол, прокатерол, ребамипид, арипипразол, тольваптан, ацетаминофен, кетопрофен, напроксен, пироксикам, фенитоин, верапамил, их фармакологически приемлемые соли, их изомеры, их производные, др.

В связи с тем, что содержащим лекарственное вещество восковым матричным гранулам может быть придано свойство замедленного высвобождения, лекарственные вещества, для которых требуется свойство замедленного высвобождения, являются предпочтительными в изобретении. С этой точки зрения предпочтительными в качестве лекарственных веществ для использования в изобретении являются теофиллин, цилостазол, кетопрофен, напроксен, диклофенак, итраконазол, пироксикам, фенитоин, верапамил, пробукол, тольваптан. Среди них теофиллин, цилостазол, пробукол и тольваптан являются наиболее предпочтительными.

Даже в случае использования лекарственного вещества, для которого возможно выпадение кристаллов в осадок, изобретение делает возможным получать содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, в то же время избегая осаждения кристаллов лекарственного вещества, когда ингредиент основы (воск) растворяется или плавится. Принимая во внимание этот эффект изобретения, лекарственные вещества, для которых возможно выпадение кристаллов в осадок, когда ингредиент основы (воск) расплавляется (например, лекарственные вещества, у которых точка плавления составляет приблизительно от 100 до 200°С), могут быть упомянуты в качестве предпочтительных примеров лекарственных веществ для использования в изобретении. Одним из таких примеров является цилостазол.

Содержание лекарственного вещества в содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранулах, полученных в соответствии с изобретением, различается в соответствии с видом и действием используемого лекарственного вещества, в соответствии с полом и возрастом человека, которого лечат, др. Например, содержание составляет от 0,001 до 90% мас., предпочтительно, от 0,05 до 95% мас., и более предпочтительно, от 0,1 до 90% мас., из расчета на все восковые матричные гранулы.

Воск

Не существует ограничений по веществу основы для восковой матрицы, используемому в способе получения изобретения в такой мере, что оно является фармацевтически приемлемым и существует в твердой форме при нормальной температуре (30°С). Например, могут применяться воски из животного жира, воски из растительного масла, синтетические воски или полусинтетические воски, у которых точка плавления находится в интервале от 40 до 120°С, и предпочтительно, от 40 до 90°С. Точка плавления определяется в соответствии с «общей методикой тестирования, описанной в Japanese Pharmacopoeia 14^th Edition; 14 Congealing point Determination».

Конкретные примеры восков включают парафин, микрокристаллический воск, церезин, растительный воск из плодов сумаха, какао-масло, карнаубский воск, пчелиный воск, цетанол, стерол, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты, сложный эфир глицерина и органической и жирной кислоты, сложный эфир пропиленгликоля и жирной кислоты, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты и гидрогенизированное масло, др.

Сложные эфиры глицерина и жирных кислот представляют собой моноэфиры, диэфиры и триэфиры глицерина и различных жирных кислот. Упомянутые жирные кислоты в таких сложных эфирах глицерина и жирных кислот представляют собой С_6-22 жирные кислоты. Примеры таких жирных кислот включают стеариновые кислоты, бегеновые кислоты, пальмитиновые кислоты, олеиновые кислоты, линолевые кислоты, линоленовые кислоты, миристиновые кислоты, лауриновые кислоты, рецинолевые кислоты, каприловые кислоты, каприновые кислоты, др. Примеры сложных эфиров глицерина и жирных кислот включают глицерилмоностеарат, глицерилдистеарат, глицерилтристеарат, глицерилмонобегенат, глицерилдибегенат, глицерилтрибегенат, глицерилмоностеаратмонобегенат, др.

Сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот относятся к сложным эфирам, в которых одна или несколько жирных кислот связаны с полиглицерином, в котором две или несколько молекул глицерина полимеризованы. Такие сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот включают полностью этерифицированный жирными кислотами полиглицерин, в котором жирные кислоты связаны посредством сложноэфирной связи с каждой гидроксильной группой полиглицерина, полуэтерифицированный жирными кислотами полиглицерин, в котором жирные кислоты связаны посредством сложноэфирной связи с половиной гидроксильных групп полиглицерина и т.п. «Полуэфир полиглицерина и жирной кислоты» относится к сложному эфиру глицерина и жирной кислоты или их смеси, в которой среднее число (N_E) этирифицированных гидроксильных групп в полиглицерине составляет приблизительно половину числа (N) гидроксильных групп, присутствующих в неэтерифицированном полиглицерине. Такие полуэфиры полиглицерина и жирной кислоты имеют 0,3≤N_E/N≥0,7, и предпочтительно 0,35≤N_E/N≥0,65. Например, триглицериловый полуэфир бегеновой кислоты обозначает сложный эфир, в котором 2 или 3 остатка бегеновой кислоты связаны сложноэфирными связями с триглицерином, имеющим 5 гидроксильных групп, триглицерин представляет собой 3 молекулы глицерина, конденсированные дегидратацией, или смесь их, т.е. (ди или три) сложных эфиров триглицерина и бегеновой кислоты.

Жирные кислоты сложных эфиров полиглицерина и жирной кислоты представляют собой, например, С_6-22 жирные кислоты, и конкретные примеры таких жирных кислот такие же, как и жирные кислоты вышеупомянутых сложных эфиров глицерина и жирных кислот. Конкретные примеры сложных эфиров полиглицерина и жирной кислоты включают диглицерил моно- или ди-стеарат; диглицерил моно- или ди-пальмитат; диглицерил моно- или ди-лаурат; диглицерил моно- или ди-олеат; диглицерил моно- или ди-линолеат; диглицерил моно- или ди-каприлат; диглицерил моно- или ди-бегенат; триглицерил моно-, ди-, три-, тетра- или пента-стеарат; триглицерил моно-, ди-, три-, тетра- или пента-пальмитат; триглицерил моно-, ди-, три-, тетра- или пента-лаурат; триглицерил моно-, ди-, три-, тетра- или пента-олеат; триглицерил моно-, ди-, три-, тетра- или пента-линолеат; триглицерил моно-, ди-, три-, тетра- или пента-каприлат; триглицерил моно-, ди-, три-, тетра- или пента-бегенат; тетраглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гекса-стеарат; тетраглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гекса-пальмитат; тетраглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гекса-лаурат; тетраглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гекса-олеат; тетраглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гекса-линолеат; тетраглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гекса-капролат; тетраглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гекса-бегенат; пентаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, или пента-стеарат; пентаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-пальмитат; пентаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-лаурат; пентаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-олеат; пентаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-линолеат; пентаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-каприлат; пентаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-бегенат; гексаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса- или гепта-стеарат; гексаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса- или гепта-пальмитат; гексаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса- или гепта-лаурат; гексаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса- или гепта-олеат; гексаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса- или гепта-линолеат; гексаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса- или гепта-каприлат; гексаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса- или гепта-бегенат; гептаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта- или окта-стеарат; гептаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта- или окта-пальмитат; гептаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта- или окта-лаурат; гептаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта- или окта-олеат; гептаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта- или окта-линолеат, гептаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта- или окта-каприлат; гептаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта- или окта-бегенат; декаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта-, окта-, нона-, дека- или ундека-стеарата; декаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта-, окта-, нона-, дека- или ундека-пальмитат; декаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта-, окта-, нона-, дека- или ундека-лаурат; декаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта-, окта-, нона-, дека- или ундека-олеат; декаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта-, окта-, нона-, дека- или ундека-линолеат; декаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта-, окта-, нона-, дека- или ундека-каприлат; декаглицерил моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, гепта-, окта-, нона-, дека- или ундека-бегенат, др. В добавление к этому, сложные эфиры полиглицерина и жирной кислоты, включаюшие сложные эфиры полиглицерина и двух или нескольких жирных кислот из числа стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты, миристиновой кислоты, лауриновой кислоты, рициноевой кислоты, каприловой кислоты и каприновой кислоты.

Сложные эфиры глицерина с органической и жирной кислотой относятся к сложным эфирам, в которых органическая кислота(ы) и жирная кислота(ы) связаны с глицерином. С_6-22 жирные кислоты представляют собой примеры жирных кислот таких сложных эфиров глицерина с органической и жирной кислотой. Конкретные примеры таких жирных кислот такие же, как в случае вышеупомянутых жирных кислот сложных эфиров глицерина и жирной кислоты. Конкретные примеры сложных эфиров глицерина с органической и жирной кислотами представляют собой сложные эфиры глицерина с лимонной и жирной кислотой, сложные эфиры глицерина с уксусной и жирной кислотой, сложные эфиры глицерина с молочной и жирной кислотой, сложные эфиры глицерина с янтарной и жирной кислотой, сложные эфиры глицерина с фумаровой и жирной кислотой, сложные эфиры глицерина с виноградной и жирной кислотой, сложные эфиры глицерина с диацетилвиноградной и жирной кислотой, сложные эфиры полиглицерина с лимонной и жирной кислотой, сложные эфиры полиглицерина с уксусной и жирной кислотой, сложные эфиры полиглицерина с молочной и жирной кислотой, сложные эфиры полиглицерина с янтарной и жирной кислотой, сложные эфиры полиглицерина с фумаровой и жирной кислотой, сложные эфиры полиглицерина с виноградной и жирной кислотой, сложные эфиры полиглицерина с диацетилвиноградной и жирной кислотой, др.

С_6-22 жирные кислоты представляют собой примеры жирных кислот сложных эфиров сорбитана с жирной кислотой. Конкретные примеры таких жирных кислот такие же, как в случае вышеупомянутых жирных кислот сложных эфиров глицерина и жирной кислоты. Конкретные примеры сложных эфиров сорбитана с жирной кислотой представляют собой сорбитанлаурат, сорбитанпальмитат, сорбитанолеат, сорбитанстеарат, др.

С_6-22 жирные кислоты представляют собой примеры жирных кислот сложных эфиров пропиленгликоля с жирной кислотой. Конкретные примеры таких жирных кислот такие же, как в случае вышеупомянутых жирных кислот сложных эфиров глицерина и жирной кислоты. Конкретные примеры сложных эфиров пропиленгликоля с жирной кислотой представляют собой пропиленгликольмиристат, пропиленгликольстеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольолеат, пропиленгликолькаприлат, др. В добавление к этому упоминаются сложные эфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, в которых включены две или несколько жирных кислот.

Конкретные примеры гидрогенизированных масел включают касторовое масло, хлопковое масло, соевое масло, рапсовое масло, говяжий жир, др.

Среди вышеупомянутых восков сложные эфиры глицерина и жирной кислоты и сложные эфиры полиглицерина и жирной кислоты являются предпочтительными.

Вышеупомянутые воски могут использоваться индивидуально или в комбинации.

Содержание воска в получаемых содержащих лекарственное средство восковых матричных гранулах составляет, например, от 0,1 до 99,99% мас., предпочтительно, от 0,5 до 99% мас., и более предпочтительно, от 1 до 90% мас. из расчета на все количество восковых матричных гранул.

Ингредиенты, добавляемые, если требуется (Добавки)

В способе получения по изобретению надлежащее количество поверхностно активного вещества может быть дополнительно добавлено в качестве исходного вещества в добавок к вышеупомянутым лекарственным веществам и воскам. Примеры таких поверхностно-активных веществ включают алкилгликозиды, алкилмальтозиды, алкилтиогликозиды, лаурилмакроголглицериды, полиоксиэтиленалкильные простые эфиры, полиоксиэтиленалкилфенолы, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирной кислоты, сложные эфиры полиэтиленгликоля и глицерина с жирной кислотой, сложные эфиры полиэтиленгликоля и сорбитана с жирной кислотой, сложные эфиры, полиоксиэтилен- и полиоксипропилен-алкильные простые эфиры, полиоксиэтилен и полиоксипропилен блок-сополимеры, полиоксиэтиленглицериды, полиоксиэтиленстеролы, их производные, полиоксиэтилен-растительные масла, полиоксиэтилен-гидрогенезированные растительные масла, сукцинат токоферол-полиоксиэтиленгликолей (TPGS), сложные эфиры сахаров, простые эфиры сахаров, сахарозоглицериды, простые эфиры жирных кислот (С_8-18) и низших спиртов (С_2-4), или им подобные.

Конкретные примеры вышеупомянутых поверхностно-активных веществ включают полиоксиэтиленлаурил простые эфиры, полиоксиэтиленцетил простые эфиры, полиоксиэтиленстеарил простые эфиры, полиоксиэтиленолеил простые эфиры, полиоксиэтиленбегенил простые эфиры и подобные полиоксиэтиленалкил простые эфиры, полиэтиленгликольлаураты, полиэтиленгликольстеараты, полиэтиленгликольолеаты, полиэтиленгликольпальмитаты, смеси моно- и ди- сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирной кислоты и подобные сложные эфиры полиэтиленгликоля; полиэтиленгликольглицериллаураты, полиэтиленгликольглицерилстеараты, полиэтиленгликольглицерилолеаты и подобные сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликольглицерина; полиоксиэтиленфитостеролы, сложные эфиры полиоксиэтилена и холестерина, сложные эфиры полиоксиэтилена и холестанола и подобные полиоксиэтиленстеролы и их производные; полиэтиленгликольсорбитанлаураты, полиэтиленгликольсорбитанолеаты, полиэтиленгликольсорбитанпальмитаты и подобные сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликольсорбитана; полиоксиэтиленполиоксипропиленцетил простые эфиры, полиоксиэтиленполиоксипропилендецилтетрадецил простые эфиры и подобные полиоксиэтиленполиоксипропиленалкил простые эфиры; полоксамер 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 334, 335, 338, 401, 402, 403, 407, др. Плюроник (зарегистрированная торговая марка) серии (BASF), Эмкалюкс, Лутрол (BASF), Супроник, Монолан, Плюракар, Плюродак и подобные полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеры; сахарозо моно- или ди-стеараты, сахарозо моно- или ди-пальмитаты, сахарозо моно- или ди-лаураты и подобные сложные эфиры сахаров; этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат, изопропиллинолеат и подобные сложные эфиры низших спиртов (С_2-4) и жирных кислот (С_8-18), др.

В способе получения по изобретению может быть добавлено надлежащее количество полимера. Примеры полимеров включают водорастворимые полимеры, которые растворимы или могут быть диспергированы в расплавленном замешанном воске, водонерастворимые полимеры, кишечнорастворимые полимеры, растворимые в желудочном соке полимеры, др. Конкретные примеры таких полимеров включают гидроксицеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозоацетатсукцинат, целлюлозоацетатфталат, этилцеллюлозу, целлюлозоацетат, поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозофталат, кармеллозу, натрийкармеллозу, гидроксиэтилцеллюлозу, циклодекстрин, производные циклодекстрина, аминоалкилметакрилат сополимер Е, алкилметакрилат сополимер RS, метакрилат сополимер L, метакрилат сополимер S, карбоксивинил полимер, поливинилацетальдиэтиламинацетат, поливиниловый спирт, альгинат натрия, пропиленгликоль альгинат, желатин, шеллак, др.

Примеры добавок, которые могут быть добавлены как исходные вещества, кроме вышеуказанных, - инертные частицы, ионообменные смолы, солюбилизаторы, пластификаторы, разбавители, подсластители, скользяцие вещества, вещества основы или наполнители, ингибиторы ферментов, противоадгезивные вещества, антикоагулянты, пеногасители, связующие вещества, рН-регуляторы или буферы, комплексообразующие агенты, коагулянты, усилители абсорбции, связующие вещества, десенсибилизаторы, вкусоароматические добавки, консервирующие вещества, антиоксидант, антифризы, окрашивающие вещества, светонепронецаемые вещества, хладагенты, растворители, загустители, разрыхлители, др. Конкретные примеры таких добавок включают лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту, фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидную кислоту, лизофосфатидилсерин, PEG-фосфатидилэтаноламин, PVP-фосфатидилэтаноламин, лактат сложный эфир жирной кислоты, стеарил-2-лактат, стеарил-лактат, сукцинилмоноглицерид, моно-/ди-ацетовиноградной кислоты моно-/ди-глицерид, цитратмоно-/ди-глицерид, холевую кислоту, таурохолевую кислоту, гликохолевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, тауродезоксихолевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, гликодезоксихолевую кислоту, гликохенодезоксихолевую кислоту, таурохенодезоксихолевую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту, тауроурсодезоксихолевую кислоту, гликоурсодезоксихолевую кислоту, холиевой кислоты саркозин, N-метилтаурохолевую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, рицинолевую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, лаурилсульфат, терацецил сульфат, докузат, лаурорилкарнитин, пальмитоилкарнитин, миристоилкарнитин, капрат натрия, каприлат натрия, лаурат натрия, миристат натрия, миристолат, пальмитат натрия, пальмитоат натрия, олеат натрия, литохолат натрия, линолят натрия, линоленат натрия, стеарат натрия, додецилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, таурохолят натрия, гликолят натрия, дезоксихолят натрия, тауродезоксихолят натрия, гликодезоксихолят натрия, урсодезоксихолят натрия, хенодезоксихолят натрия, кардиолипин, макрогол 400, макрогол 4000, макрогол 600, макрогол 10000, макрогол 6000, лактозу, сахарозу, маннитол, хлорид натрия, глюкозу, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, полимеры на основе целлюлозы, легкую безводную кремниевую кислоту, силикат, воду, этанол, простой сироп, жидкую глюкозу, жидкий крахмал, жидкий желатин, декстрин, пуллулан, лимонную кислоту, безводную лимонную кислоту, цитрат натрия, дигидрат цитрата натрия, безводный моногидрофосфат натрия, безводный дигидрофосфат натрия, фосфат натрия, полисорбат 80, группу четвертичных аммониевых солей, раурилсульфат натрия, очищенный тальк, стеарат, полиэтиленгликоль, коллоидоподобную кремниевую кислоту, желтый оксид железа, желтый 32 оксид железа, 32 оксид железа, β-каротин, оксид титана, пищевой краситель (напр., пищевой краситель голубой №1 и ему подобные), медьсодержащий хлорофилл, рибофлавин, аскорбиновую кислоту, аспартам, прикорневой лист, хлорид натрия, фруктозу, сахарин, сахарную пудру, др.

Вышеупомянутая(ые) добавка(ки) могут подаваться как исходное вещество в экструдер вместе с вышеупомянутыми лекарственным(и) средством(ами) и воском(ами), или смешиваться с предварительно образованными восковыми матричными гранулами.

Содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы

Содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, полученные способом настоящего изобретения, используются для лекарственного средства. Лекарственное средство может быть в порошковой или гранулированной форме, состоящей из содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул, и может использоваться в форме капсул, в которых содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы укомплектованы в микрокапсулы, мягкие капсулы, твердые капсулы, др.

2. Цилостазолсодержащее лекарственное средство с замедленным высвобождением

Настоящее изобретение также предоставляет лекарственное средство с замедленным высвобождением, включающее цилостазолсодержащие восковые матричные гранулы. Цилостазолсодержащие восковые матричные гранулы, содержащиеся в лекарственном средстве с замедленным высвобождением, могут быть легко получены путем вышеуказанного способа получения и могут также быть получены путем других способов получения без ограничения.

Лекарственное средство с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит кристаллы цилостазола (далее именуемые иногда просто как «ингредиент (А)») в качестве лекарственного вещества. Средняя величина диаметра частицы кристаллов цилостазола не ограничена и может быть, например, 10 мкм или менее, предпочтительно, от 0,1 до 10 мкм, и более предпочтительно, от 0,5 до 8 мкм. Использование цилостазола в форме кристаллов, имеющих вышеуказанную среднюю величину диаметра частицы, дает возможность более стабильного осуществления замедленного высвобождения и абсорбции цилостазола в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, в котором содержание воды низкое.

Кристаллы цилостазола с вышеуказанной средней величиной диаметра частицы могут быть предоставлены для восковых матричных гранул, в которых цилостазол полностью растворен или расплавлен, оставаясь не затронутым при комнатной температуре, но когда восковые матричные гранулы, в которых цилостазол растворен или расплавлен, подвергаются тепловой обработке, кристаллы цилостазола, имеющие вышеуказанную среднюю величину диаметра частицы, могут быть получены быстрее, чем в случае, дающем им возможность оставаться незатронутыми при комнатной температуре. А именно, кристаллы цилостазола с вышеуказанной средней величиной диаметра частицы могут быть получены в восковых матричных гранулах путем смешивания и нагревания заранее установленных количеств цилостазола и ингредиента (В), указанного далее, затвердевания полученной расплавленной смеси в частицы и затем нагревания частиц до температуры не ниже комнатной и не выше, чем точка плавление ингредиента (В), предпочтительно, от 40 до 55°С, и более предпочтительно, от 45 до 54°С. Время нагревания не ограничено и может быть, например, от 1 минуты до 24 часов, предпочтительно, от 5 мин до 20 часов, и более предпочтительно, от 10 минут до 15 часов.

Средняя величина диаметра частицы кристаллов цилостазола измерена посредством наблюдения в поляризационный микроскоп. А именно, измерение осуществляли путем снятия показаний по линейке с предварительно определенным размером в поле зрения под поляризационным микроскопом, таким образом, наблюдая размер кристаллов.

В лекарственном средстве с замедленным высвобождением по настоящему изобретению концентрация ингредиента (А) изменяется в зависимости от намеченного использования лекарственного средства, пола и возраста объекта, которому вводится лекарственное средство, др. и может быть, например, от 5 до 60% мас., предпочтительно, от 10 до 50% мас., и более предпочтительно, от 20 до 45% мас., относительно общего количества восковых матричных гранул, содержащихся в лекарственное средство.

Кроме того, лекарственное средство с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит, в добавление к вышеупомянутому ингредиенту (А), сложный(е) эфир(ы) глицерина и жирной кислоты и/или сложный(е) эфир(ы) полиглицерина и жирной кислоты (в дальнейшем просто обозначаемые как «ингредиент (В)») в качестве воска(ов) (вещество(ва) восковой матричной основы).

Сложные эфиры глицерина и жирной кислоты и сложные эфиры полиглицерина и жирной кислоты, как упомянуто выше, являются подходящими.

Такие ингредиенты (В) могут применяться поодиночке или в комбинации. Среди таких ингредиентов (В), с точки зрения улучшения свойства замедленного высвобождения и снижения влияния приема пищи на скорость высвобождения цилостазола, глицерилбегенат, диглицерилстеарат, полуэфир триглицерида бегеновой кислоты и полуэфир триглицерида стеариновой кислоты и декаглицерилмоностеарат являются предпочтительными, и глицерилбегенат, диглицерилстеарат, полуэфир триглицерида бегеновой кислоты являются очень предпочтительными.

В лекарственном средстве с замедленным высвобождением по настоящему изобретению количественное соотношение ингредиентов (А) и (В) не ограничено, но доля ингредиента (В) обычно от 50 до 2000 частей мас., предпочтительно, от 70 до 1000 частей мас., и более предпочтительно, от 100 до 500 частей мас. на 100 частей мас. ингредиента (А). Использование ингредиентов в вышеуказанных количественных соотношениях более эффективно улучшает замедленное высвобождение цилостазола и делает маловероятным, что свойство высвобождения будет под влиянием приема пищи.

В лекарственном средстве с замедленным высвобождением по настоящему изобретению концентрация ингредиента (В) может быть выбрана в соответствии с количественным соотношением ингредиентов (А) и (В) и количеством ингредиента (А), описанным выше. Например, концентрация ингредиента (В) может быть от 30 до 95% мас., предпочтительно, от 40 до 90% мас., и более предпочтительно, от 50 до 80% мас. относительно общего количества восковых матричных гранул, содержащихся в лекарственном средстве.

Лекарственное средство с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может дополнительно содержать (С) водорастворимое производное целлюлозы (водорастворимый простой эфир целлюлозы), такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы, ацетат целлюлозы, поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и им подобные, в добавление к ингредиентам (А) и (В). Среди них гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза являются предпочтительными. Вышеупомянутые водорастворимые производные целлюлозы могут использоваться поодиночке или в комбинации. Применение водорастворимых производных целлюлозы придает свойство высокой биодоступности, одновременно поддерживая свойство замедленного высвобождения. Когда водорастворимые производные целлюлозы содержатся в лекарственном средстве с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, их количественное соотношение может быть, например, от 1 до 15% мас., предпочтительно, от 2 до 12% мас., и более предпочтительно, от 2 до 10% мас. относительно общего количества восковых матричных гранул, содержащихся в лекарственном средстве.

Лекарственное средство с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество. Подходящие поверхностно-активные вещества те же, как упомянуты в «1. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул».

Кроме того, лекарственное средство с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может содержать подходящее количество полимеров, таких как водорастворимые полимеры, водонерастворимые полимеры, кишечнорастворимые полимеры, растворимые в желудочном соке полимеры, др. Конкретные примеры этих полимеров включают такие, которые приведены в качестве примеров в вышеприведенном пункте «1. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул».

Кроме того, в добавление к вышесказанному лекарственное средство с замедленным высвобождением изобретения может содержать соответствующее количество добавок, таких как инертные частицы, ионообменные смолы, солюбилизаторы, пластификаторы, разбавители, подсластители, скользяцие вещества, вещества основы или наполнители, ингибиторы ферментов, антиадгезивные вещества, антикоагулянты, пеногасители, связующие вещества, регуляторы рН или буферы, хелатирующие агенты, коагулянты, усилители абсорбции, десенсибилизаторы, корригирующие вещества, консервирующие вещества, вещества-антиоксиданты, антифризы, окрашивающие вещества, светонепронецаемые вещества, хладагенты, растворители, загустители, разрыхлители, др. Конкретные примеры этих добавок те же, как упомянуты в «1. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул».

Вышеупомянутые ингредиенты, отличные от ингредиентов (А) и (В) могут содержаться в восковых матричных гранулах совместно с вышеупомянутыми ингредиентами (А) и (В), или могут содержаться, будучи смешанными с восковыми матричными гранулами, уже содержащими ингредиенты (А) и (В).

Среди вышеупомянутых добавок инертные частицы, не показывающие химическую или биологическую активность, могут содержаться таким образом, что они покрывают поверхность восковых матричных гранул, содержащих вышеупомянутые ингредиенты (А) и (В). Покрытие поверхности восковых матричных гранул инертными частицами полезно для ингибирования агломерации гранул во время тепловой обработки для кристаллообразования цилостазола.

Конкретные примеры вышеупомянутых инертных частиц включают тальк, легкую безводную кремниевую кислоту, оксид титана, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозу и подобные полимеры на основе целлюлозы; фруктозу, сахарин, сахарную пудру и подобные сахариды, др. Эти инертные частицы могут использоваться поодиночке, или какие-либо два вида или несколько в комбинации. Величина среднего диаметра частицы вышеупомянутых инертных частиц не ограничена, но, например, может быть 10 мкм или менее; и предпочтительно от 7 до 10 мкм. Величина среднего диаметра частицы этих инертных частиц может быть измерена с использованием способов, обычно применяемых для измерения диаметра частицы порошков.

Количество этих подверженных прилипанию инертных частиц не ограничено, но прилипнуть может общее количество от 0,5 до 15 частей массовых, предпочтительно, от 1 до 10 частей массовых, и более предпочтительно, от 2 до 10 частей массовых, на 100 массовых частей восковых матричных гранул, содержащих ингредиенты (А) и (В).

Восковые матричные гранулы, содержащиеся в лекарственном средстве с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, представляют собой преимущественно такие, которые получены смешиванием определенных количеств вышеуказанных ингредиентов (А) и (В) и, если требуется, других ингредиентов, нагреванием смеси с получением расплавленной смеси, сортировка по размеру расплавленной смеси для получения желаемого диаметра частиц и затвердевание гранул. Более предпочтительные гранулы, содержащиеся в лекарственном средстве с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, представляют собой такие, которые получены способом, описанным в «1. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул», с использованием ингредиентов (А) и (В), и, если требуется, других ингредиентов.

Восковые матричные гранулы, содержащиеся в лекарственном средстве с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, имеют величину среднего диаметра частицы, изменяющуюся от 40 до 200 мкм. Величина среднего диаметра частицы предпочтительно изменяется от 50 до 150 мкм, и более предпочтительно, от 60 до 130 мкм. Наличие среднего диаметра частицы в пределах этих интервалов и содержание вышеуказанных ингредиентов (А) и (В) в комбинации делает возможным проявление желаемого свойства замедленного высвобождения цилостазола и небольшое влияние приема пищи на свойство высвобождения цилостазола. Величина среднего диаметра частицы, используемая здесь, относится к 50% кумулятивного диаметра, т.е. диаметр частицы, когда величину интегрируют от 0 мкм, достигает 50% в распределении частиц, и величину измеряют с помощью анализатора распределения размера частиц, использующего лазерное дифракционное рассеяние.

Восковые матричные гранулы, содержащиеся в лекарственном средстве с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, могут обеспечивать хорошее свойство замедленного высвобождения за счет содержания вышеописанных ингредиентов (А) и (В), и величину среднего диаметра частицы. Свойство замедленного высвобождения для гранул, содержащихся в лекарственном средстве с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, не ограничено, но когда тестируют используемые гранулы в количестве, эквивалентном 15 мг цилостазола, в соответствии со Способом 2 (способ с лопастной мешалкой), в тесте на растворение, описанном в Japanese Pharmacopoeia 14^th Edition, скорость растворения составляет предпочтительно от 20 до 35% за 2 часа после растворения, от 40 до 60% за 6 часов после растворения, от 60 до 80% за 12 часов после растворения и от 60 до 90% за 18 часов после растворения, и более предпочтительно, от 25 до 35% за 2 часа после растворения, от 45 до 60% за 6 часов после растворения, от 60 до 80% за 12 часов после растворения и от 65 до 90% за 18 часов после растворения.

Лекарственное средство с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может быть в форме порошка или гранулированного лекарственного средства с восковыми матричными гранулами, которые сами по себе содержат вышеупомянутые ингредиенты (А) и (В), а также может быть в виде капсулированной готовой формы, в которой восковые матричные гранулы введены в микрокапсулы, мягкие капсулы, твердые капсулы, др.

Доза лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может быть выбрана в соответствии с предполагаемым фармацевтическим применением, возрастом и полом пациента, др.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет подробно описано в соответствии с Примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1

Восковые матричные гранулы были получены с использованием экструдера, имеющего конструкцию, как показано на Фиг.2. Конструкционные и эксплуатационные параметры экструдера были следующие.

Тип экструдера: двухшнековый экструдер (КЕХ-25, производства Kurimoto)

Форма шнека: ленточный транспортер как элемент конструкции, замешивающий элемент конструкции и смешивающий элемент конструкции, соединенные последовательно от стороны выходного потока к стороне входного потока

Распыляющая насадка: насадка для двухкомпонентной жидкости

Длина шнека: около 50 см

Скорость вращения шнека: 125 об/мин

Форма и внутренний диаметр отверстия выгрузки распыляющей насадки: круглая, Ø 0,5 мм

Промежуток времени, в течение которого исходные вещества остаются в барабане: около двух минут.

Температуры барабана:

140°С для рубашки барабана 1а-1

150°С для рубашки барабана 1а-2

160°С для рубашки барабана 1а-3 и 1а-4

Температура распыляемого воздуха и скорость введения: приблизительно 200°С, 25 л/мин.

Скорость выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ через выходное отверстие: приблизительно 50 г/мин.

Газообразная среда внутри камеры гранулообразования: воздух, приблизительно 30°С

А именно, 300 г теофиллина и 700 г сложного эфира глицерина и жирной кислоты (глицерилмонобегенат; точка плавления приблизительно 75°С) перемешивали. По мере того, как полученная в результате смесь исходных веществ подавалась во входное отверстие вышеупомянутого экструдера со скоростью приблизительно 50 г/мин, восковые матричные гранулы получались в экструдере, сконструированном как описано выше, и имеющем вышеописанные условия эксплуатации, и полученные восковые матричные гранулы затем собирались из коллектора восковых матричных гранул камеры гранулообразования.

Полученные восковые матричные гранулы наблюдали в микроскоп, и результаты показаны на Фиг.3. Полученные восковые матричные гранулы были сферические. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что для 10% кумулятивный диаметр составлял 37 мкм; для 50% кумулятивный диаметр (величина среднего диаметра частицы) составлял 84 мкм; для 90% кумулятивный диаметр составлял 165 мкм; и для 99% кумулятивный диаметр составлял 219 мкм.

В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение теофиллина, закупорка течения жидкости и им подобных не наблюдалось. Содержание теофиллина в полученных восковых матричных гранулах составляло приблизительно 100% от теоретической величины.

Пример 2

300 г теофиллина, 10 г этилцеллюлозы и 630 г сложного эфира глицерина и жирной кислоты (глицерилмонобегенат; точка плавления приблизительно 75°С) смешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, что и в Примере 1.

Полученные восковые матричные гранулы были сферическими. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что для 10% кумулятивный диаметр составлял 43 мкм; для 50% кумулятивный диаметр (величина среднего диаметра частицы) составлял 88 мкм; для 90% кумулятивный диаметр составлял 160 мкм; и для 99% кумулятивный диаметр составлял 204 мкм.

В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение теофиллина, закупорка течения жидкости и им подобных не наблюдалось. Содержание теофиллина в полученных восковых матричных гранулах составляло приблизительно 100% от теоретической величины.

Пример 3

300 г теофиллина и 700 г гидрогенизированного масла (точка плавления приблизительно 86°С) перемешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, что и в Примере 1.

Полученные восковые матричные гранулы были сферическими. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что для 10% кумулятивный диаметр составлял 48 мкм; для 50% кумулятивный диаметр (величина среднего диаметра частицы) составлял 96 мкм; для 90% кумулятивный диаметр составлял 169 мкм; и для 99% кумулятивный диаметр составлял 221 мкм.

В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение теофиллина, закупорка течения жидкости и им подобных не наблюдалось. Содержание теофиллина в полученных восковых матричных гранулах составляло приблизительно 100% от теоретической величины.

Пример 4

1350 г цилостазола, 1710 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 990 г пентаглицерилмоностеарата (sunsoft A-181E, производства Taiyo Kagaku Kogyo K.K.), и 450 г поливинилпирролидона (Kollidon 25, povidone, производства BASF A.G.) перемешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, что и в Примере 1.

Полученные восковые матричные гранулы были сферическими. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что для 50% кумулятивный диаметр (величина среднего диаметра частицы) составлял 90 мкм. В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как отложение осадка цилостазола, закупорка течения жидкости и им подобных не наблюдалось. Содержание цилостазола в полученных восковых матричных гранулах составляло приблизительно 100% от теоретической величины.

Пример 5

Восковые матричные гранулы получали, используя экструдер, имеющий конструкцию, как показано на Фиг.2. Конструкционные и эксплуатационные параметры экструдера были следующие.

Тип экструдера: двухшнековый экструдер (КЕХ-25, производства Kurimoto)

Форма шнека: ленточный транспортер как элемент конструкции, замешивающий элемент конструкции и смешивающий элемент конструкции, соединенные последовательно от стороны выходного потока к стороне входного потока.

Распыляющая насадка: насадка для двухкомпонентной жидкости

Длина шнека: около 50 см

Скорость вращения шнека: 130 об/мин

Форма и внутренний диаметр отверстия выгрузки распыляющей насадки: круглая, Ø 0,5 мм

Промежуток времени, в течение которого исходные вещества остаются в барабане: около двух минут.

Температуры барабана:

140°С для рубашки барабана 1а-1

160°С для рубашки барабана 1а-2

165°С для рубашки барабана 1а-3

160°С для рубашки барабана 1а-4

Температура распыляемого воздуха и скорость введения: приблизительно 200°С, 25 л/мин.

Скорость выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ через выходное отверстие: приблизительно 50 г/мин.

Газообразная среда внутри камеры гранулообразования: воздух, приблизительно 30°С.

А именно, 240 г цилостазола, имеющего величину среднего диаметра частицы приблизительно 20 мкм, 348 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) и 12 г полуэфира триглицерида бегеновой кислоты (TR-HB, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) смешивали. По мере того, как полученная в результате смесь исходных веществ подавалась во входное отверстие вышеупомянутого экструдера со скоростью приблизительно 50 г/мин, восковые матричные гранулы получались в экструдере, сконструированном как описано выше, и имеющем вышеописанные условия эксплуатации, и полученные восковые матричные гранулы затем собирались из коллектора восковых матричных гранул камеры гранулообразования.

Полученные восковые матричные гранулы имели высокую способность к агрегации, но сыпучесть повышали добавлением и смешиванием 14,8 г талька. Таким образом, полученные восковые матричные гранулы пропускали через сетчатый фильтр с размером отверстия 355 мкм или менее. Затем отсортированные по размеру восковые матричные гранулы нагревали до 50°С в течение 16 часов.

Полученные восковые матричные гранулы наблюдали в микроскоп и установили, что образовались кристаллы цилостазола, у которых величина среднего диаметра частицы составляет 10 мкм или менее. Полученные восковые матричные гранулы были сферические. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что величина среднего диаметра частицы (50% кумулятивный диаметр) составляла 92 мкм. В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение цилостазола, закупорка течения жидкости и им подобных не наблюдалось.

Пример 6

240 г цилостазола, имеющего величину среднего диаметра частицы приблизительно 20 мкм, 336 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) и 24 г полуэфира триглицерида бегеновой кислоты (TR-HB, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) смешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, как в Примере 1.

Полученные восковые матричные гранулы наблюдали в микроскоп и установили, что образовались кристаллы цилостазола, у которых величина среднего диаметра частицы составляет 10 мкм или менее. Полученные восковые матричные гранулы были сферические. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что величина среднего диаметра частицы (50% кумулятивный диаметр) составляла 93 мкм. В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение цилостазола, закупорка течения жидкости и им подобные не наблюдалось.

Пример 7

240 г цилостазола, имеющего величину среднего диаметра частицы приблизительно 20 мкм, 324 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) и 36 г полуэфира триглицерида бегеновой кислоты (TR-HB, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) смешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, как в Примере 5.

Полученные восковые матричные гранулы наблюдали в микроскоп и установили, что образовались кристаллы цилостазола, у которых величина среднего диаметра частицы составляет 10 мкм или менее. Полученные восковые матричные гранулы были сферические. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что величина среднего диаметра частицы (50% кумулятивный диаметр) составляла 91 мкм. В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение цилостазола, закупорка течения жидкости и им подобные не наблюдалось.

Пример 8

240 г цилостазола, имеющего величину среднего диаметра частицы приблизительно 20 мкм, 234 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 24 г полуэфира триглицерида бегеновой кислоты (TR-HB, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) и 102 г глицерилбегената (poem В-100, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) смешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, как в Примере 5.

Полученные восковые матричные гранулы наблюдали в микроскоп и установили, что образовались кристаллы цилостазола, у которых величина среднего диаметра частицы составляет 10 мкм или менее. Полученные восковые матричные гранулы были сферические. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что величина среднего диаметра частицы (50% кумулятивный диаметр) составляла 79 мкм. В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение цилостазола, закупорка течения жидкости и им подобные не наблюдалось.

Пример 9

240 г цилостазола, имеющего величину среднего диаметра частицы приблизительно 20 мкм, 222 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081V, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 24 г полуэфира триглицерида бегеновой кислоты (TR-HB, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 96 г глицерилбегената (poem В-100, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) и 18 г гидроксипропилметилцеллюлозы (ТС-5Е, производства Shinetsu Kagaku Co., Ltd.) смешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, как в Примере 5, за исключением того, что некоторые параметры были изменены следующим образом.

Температуры барабана:

120°С для рубашки барабана 1а-1

185°С для рубашки барабана 1а-2

185°С для рубашки барабана 1а-3

185°С для рубашки барабана 1а-4

Температура распыляемого воздуха и скорость введения: приблизительно 200°С, 50 л/мин.

Скорость выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ через выходное отверстие: приблизительно 118 г/мин.

12,6 г талька добавляли и смешивали с 314 г полученных восковых матричных гранул, и полученные в результате нагревали до 50°С в течение 16 часов, с последующим отсортировыванием по размеру, используя сетчатый фильтр с размером отверстия 350 мкм, что приводило к получению одноразмерных восковых матричных гранул.

Восковые матричные гранулы наблюдали в микроскоп и установили, что не образовались кристаллы цилостазола, у которых величина среднего диаметра частицы превышает 10 мкм. Полученные восковые матричные гранулы были сферические. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что величина среднего диаметра частицы (50% кумулятивный диаметр) составляла 77 мкм. В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение цилостазола, закупорка течения жидкости и им подобных не наблюдалось.

Пример 10

240 г цилостазола, имеющего величину среднего диаметра частицы приблизительно 20 мкм, 210 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081V, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 24 г полуэфира триглицерида бегеновой кислоты (TR-HB, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 90 г глицерилбегената (poem В-100, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) и 36 г гидроксипропилметилцеллюлозы (ТС-5Е, производства Shinetsu Kagaku Co., Ltd.) смешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, как в Примере 5, за исключением того, что некоторые параметры были изменены следующим образом.

Температуры барабана:

120°С для рубашки барабана 1а-1

185°С для рубашки барабана 1а-2

185°С для рубашки барабана 1а-3

185°С для рубашки барабана 1а-4

Температура распыляемого воздуха и скорость введения: приблизительно 200°С, 40 л/мин.

Скорость выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ через выходное отверстие: приблизительно 175 г/мин.

14,1 г талька добавляли и смешивали с 353 г полученных восковых матричных гранул, и полученные в результате нагревали до 50°С в течение 16 часов, с последующим отсортировыванием по размеру, используя сетчатый фильтр с размером отверстия 350 мкм, что приводило к получению одноразмерных восковых матричных гранул.

Восковые матричные гранулы наблюдали в микроскоп и установили, что не образовались кристаллы цилостазола, у которых величина среднего диаметра частицы превышает 10 мкм. Полученные восковые матричные гранулы были сферические. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что величина среднего диаметра частицы (50% кумулятивный диаметр) составляла 104 мкм. В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение цилостазола, закупорка течения жидкости и им подобные не наблюдалось.

Пример 11

240 г цилостазола, имеющего величину среднего диаметра частицы приблизительно 20 мкм, 198 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081V, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 24 г полуэфира триглицерида бегеновой кислоты (TR-HB, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 84 г глицерилбегената (poem В-100, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) и 54 г гидроксипропилметилцеллюлозы (ТС-5Е, производства Shinetsu Kagaku Co., Ltd.) смешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, как в Примере 5, за исключением того, что некоторые параметры были изменены следующим образом.

Температуры барабана:

120°С для рубашки барабана 1а-1

185°С для рубашки барабана 1а-2

185°С для рубашки барабана 1а-3

185°С для рубашки барабана 1а-4

Температура распыляемого воздуха и скорость введения:

приблизительно 200°С, 50 л/мин.

Скорость выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ через выходное отверстие: приблизительно 120 г/мин.

10,7 г талька добавляли и смешивали с 267 г полученных восковых матричных гранул, и полученные в результате нагревали до 50°С в течение 16 часов, с последующим отсортировыванием по размеру, используя сетчатый фильтр с размером отверстия 350 мкм, что приводило к получению одноразмерных восковых матричных гранул.

Восковые матричные гранулы наблюдали в микроскоп и установили, что не образовались кристаллы цилостазола, у которых величина среднего диаметра частицы превышает 10 мкм. Полученные восковые матричные гранулы были сферические. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что величина среднего диаметра частицы (50% кумулятивный диаметр) составляла 93 мкм. В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение цилостазола, закупорка течения жидкости и им подобных не наблюдалось.

Пример 12

240 г цилостазола, имеющего величину среднего диаметра частицы приблизительно 20 мкм, 222 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081V, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 24 г полуэфира триглицерида бегеновой кислоты (TR-HB, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 84 г глицерилбегената (poem В-100, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) и 60 г гидроксипропилметилцеллюлозы (ТС-5Е, производства Shinetsu Kagaku Co., Ltd.) смешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, как в Примере 5, за исключением того, что некоторые параметры были изменены следующим образом.

Температуры барабана:

130°С для рубашки барабана 1а-1

165°С для рубашки барабана 1а-2

175°С для рубашки барабана 1а-3

170°С для рубашки барабана 1а-4

Температура распыляемого воздуха и скорость введения: приблизительно 200°С, 50 л/мин.

Скорость выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ через выходное отверстие: приблизительно 140 г/мин.

12,8 г талька добавляли и смешивали с 320 г полученных восковых матричных гранул, и полученные в результате нагревали до 50°С в течение 16 часов, с последующим отсортировыванием по размеру, используя сетчатый фильтр с размером отверстия 350 мкм, что приводило к получению одноразмерных восковых матричных гранул.

Восковые матричные гранулы наблюдали в микроскоп и установили, что не образовались кристаллы цилостазола, у которых величина среднего диаметра частицы превышает 10 мкм. Полученные восковые матричные гранулы были сферические. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что величина среднего диаметра частицы (50% кумулятивный диаметр) составляла 98 мкм. В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение цилостазола, закупорка течения жидкости и им подобных не наблюдалось.

Пример 13

240 г цилостазола, имеющего величину среднего диаметра частицы приблизительно 20 мкм, 228 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081V, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 48 г полуэфира триглицерида бегеновой кислоты (TR-HB, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 60 г глицерилбегената (poem В-100, производства Riken Vitamin Co., Ltd.) и 24 г карбоксивинильного полимера (Carbopol 974P) смешивали как исходные вещества. Используя полученную в результате смесь исходных веществ, получали восковые матричные гранулы при тех же условиях, как в Примере 5, за исключением того, что некоторые параметры были изменены следующим образом.

Температуры барабана:

120°С для рубашки барабана 1а-1

185°С для рубашки барабана 1а-2

185°С для рубашки барабана 1а-3

185°С для рубашки барабана 1а-4

Температура распыляемого воздуха и скорость введения: приблизительно 200°С, 45 л/мин.

Скорость выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ через выходное отверстие: приблизительно 128 г/мин.

15,4 г талька добавляли и смешивали с 384 г полученных восковых матричных гранул, и полученные в результате нагревали до 50°С в течение 16 часов, с последующим отсортировыванием по размеру, используя сетчатый фильтр с размером отверстия 350 мкм, что приводило к получению одноразмерных восковых матричных гранул.

Восковые матричные гранулы наблюдали в микроскоп и установили, что не образовались кристаллы цилостазола, у которых величина среднего диаметра частицы превышает 10 мкм. Полученные восковые матричные гранулы были сферические. Распределение частиц по размерам было измерено с помощью лазерного дифракционного типового анализатора распределения частиц по размерам (Tohnichi Computer Applications), который показал, что величина среднего диаметра частицы (50% кумулятивный диаметр) составляла 135 мкм. В течение процесса получения в экструдере таких проблем, как осаждение цилостазола, закупорка течения жидкости и им подобных не наблюдалось.

Пример 14

1,0 г легкой безводной кремниевой кислоты (Adsolider 101/YKF) дополнительно добавляли к 260 г восковых матричных гранул, полученных в Примере 13. 261 мг полученной смеси помещали в твердую капсулу, предоставляя капсулирующий агент.

Сравнительный Пример 1

1350 г цилостазола, 1710 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 990 г пентаглицерилмоностеарата (sunsoft A-181E, производства Taiyo Kagaku Kogyo K.K.) и 450 г поливинилпирролидона (Kollidon25, povidone, производства BASF A.G.) помещали в резервуар для перемешивания с закрытой рубашкой. Смесь замешивали с одновременным нагреванием до 150°С, получая прозрачную расплавленную замешанную жидкость. Эту расплавленную замешанную жидкость подавали из резервуара под давлением в пульверизационный воздушный охладитель ротационно-дискового типа (диаметр 2,5 м). Трубопровод от резервуара до диска (приблизительно 60 см длины) нагревали приблизительно до 150°С лентообразным нагревателем. Цилостазол осаждался в середине трубопровода, что в результате приводило к закупорке трубопровода, что предотвращало распыление полученной в результате смеси. Этот результат показал, что восковые матричные гранулы не получались в соответствии со способом Сравнительного Примера 1, даже если использовались исходные вещества такие же, как в Примере 4.

Сравнительный Пример 2

Расплавленная жидкость была приготовлена при тех же условиях, как и в Сравнительном Примере 1, с использованием 1000 г цилостазола, 1800 г диглицерилмоностеарата (poem J-2081, производства Riken Vitamin Co., Ltd.), 400 г поливинилпирролидона (Kollidon25, povidone, производства BASF A.G.), 800 г цитрата глицерилмоностеарата (sunsoft №621G, производства Taiyo Kagaku Kogyo K.K.). Полученную в результате расплавленную жидкость подавали в пульверизационный охладитель, и затем распыляли и охлаждали ротационным диском, получая гранулы. Как результат, только незначительное количество восковых матричных гранул получали. Однако кристаллы цилостазола осаждались на контактирующей с жидкостью поверхности резервуара, на валу и на внутренней стороне трубопровода. Содержание цилостазола в полученных восковых матричных гранулах было 45% от теоретической величины.

Тестовый Пример 1. Тест на растворимость.

Для восковых матричных гранул, полученных в Примерах с 5 по 8, определяли свойство высвобождения цилостазола. А именно, тест на растворимость проводили для восковых матричных гранул (Примеры с 5 по 8) в количестве, эквивалентном содержанию цилостазола 15 мг, используя 900 мл 1% мас. водного раствора полисорбата 80 в качестве элюата в смесителе с лопастной мешалкой при 75 об/мин, в соответствии со способом с лопастной мешалкой (способ 2) в тесте на растворение, описанном в Japanese Pharmacopoeia 14^th Edition, для определения количества цилостазола, растворившегося в элюате с течением времени (т.е. измеренного при двух длинах волн 257 нм и 325 нм) и для расчета процентного содержания цилостазола, элюированного из восковых матричных гранул (скорости растворения) (%).

На Фиг.4 показаны результаты. Результаты подтверждают, что все восковые матричные гранулы, полученные в Примерах с 5 по 8, проявляют идеальные свойства для лекарственных средств с замедленным высвобождением.

Тестовый Пример 2. Фармакокинетическое определение

Капсулированные лекарственные средства были приготовлены путем размещения восковых матричных гранул Примеров 6 или 8 в количестве, эквивалентном содержанию цилостазола 100 мг, в желатиновой капсуле. Одно лекарственное средство в виде желатиновой капсулы, приготовленное таким образом, вводили перорально каждой из трех собак натощак или после приема пищи, и образцы их крови собирались в течение времени определения концентрации цилостазола в крови. Подобным образом коммерчески доступные Pletal таблетки (таблетки с быстрым высвобождением) (в количестве, эквивалентном содержанию цилостазола 100 мг, и содержащие кристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, кармелозу кальция, гидроксипропилметилцеллюлозу и стеарат магния) вводили перорально и собирали образцы крови в течение времени определения концентрации цилостазола в крови. На Фиг.5 показано сравнение изменения концентрации цилостазола в крови и в Таблице 1 показаны подсчитанные фармакокинетические параметры.

При введении таблеток с быстрым высвобождением наблюдали значительные различия между случаем введения натощак и случаем введения после приема пищи для C_max и AUC; и на результаты оказывал влияние прием пищи. В противоположность этому, при введении восковых матричных гранул Примеров 6 или 8 только небольшие различия наблюдали между случаем введения натощак и случаем введения после приема пищи для C_max и AUC; и было подтверждено, что результаты почти не зависели от приема пищи.

Таблица 1   AUSt
(нг.ч/мл) AUS∞
(нг.ч/мл) C_max
(нг/мл) T_max
(ч) MRTt
(ч) Пример 2 Показатель натощак 1576 1748 346 5,3 4,46 Показатель после приема пищи 2373 4654 402 6,3 5,89 Соотношение показатель после приема пищи/ показатель натощак (%) 151% 266% 116% 119% 132% Таблетка
с быстрым высвобождением Показатель натощак 916 947 322 2,3 3,44 Показатель после приема пищи 3933 4010 1198 2,3 3,46 Соотношение показатель после приема пищи/ показатель натощак (%) 429% 423% 372% 100% 101% AUCt: Площадь под кривой зависимости «концентрация цилостазола в крови - время» от нулевого момента времени до последнего момента времени отбора пробы (формула трапеций)
AUC∞: Площадь под кривой зависимости «концентрация цилостазола в крови - время» для бесконечного времени после введения

C_max: Максимальная концентрация цилостазола в крови
T_max: Время, требуемое для достижения максимальной концентрации цилостазола в крови
MRT_t: Среднее время удержания  

Тестовый Пример 3. Фармакокинетическое определение

Капсулированные лекарственные средства были приготовлены путем размещения восковых матричных гранул Примеров 10 или 13 в количестве, эквивалентном содержанию цилостазола 100 мг, в желатиновой капсуле. Одно лекарственное средство в виде желатиновой капсулы, приготовленное таким образом, вводили перорально каждой из трех собак после приема пищи, и образцы их крови собирались в течение времени определения концентрации цилостазола в крови. В Таблице 2 показаны рассчитанные фармакокинетические параметры на основании концентраций цилостазола в крови.

Результаты подтверждают, что восковые матричные гранулы Примеров 10 или 13 проявляют очень хорошие свойства растворимости в качестве лекарственных средств с замедленным высвобождением. Результаты ясно показывают, что когда лекарственное средство включает в себя восковые матричные гранулы, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу в дополнение к кристаллам цилостазола и сложному эфиру глицерина и жирной кислоты и/или сложному эфиру полиглицерина и жирной кислоты, лекарственное средство может обладать более эффективными свойствами растворимости, требуемые для лекарственных средств с замедленным высвобождением.

Таблица 2   AUSt
(нг.ч/мл) AUS∞
(нг.ч/мл) C_max
(нг/мл) T_max
(ч) MRTt
(ч) Пример 13 1605 2268 457 3,0 4,20 Пример 10 3296 3482 758 3,5 4,45 AUCt: Площадь под кривой зависимости «концентрация цилостазола в крови - время» от нулевого момента времени до последнего момента времени отбора пробы (формула трапеций)
AUC∞: Площадь под кривой зависимости «концентрация цилостазола в крови - время» для бесконечного времени после введения
C_max: Максимальная концентрация цилостазола в крови
T_max: Время, требуемое для достижения максимальной концентрации цилостазола в крови
MRT_t: Среднее время удержания

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой частичный разрез боковой проекции одного из примеров экструдера для получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул.

Фиг.2 представляет собой боковую проекцию одного из примеров экструдера, имеющего камеру гранулообразования для получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул.

Фиг.3 представляет собой микрофотографию восковых матричных гранул, полученных в Примере 1, наблюдаемых под микроскопом. Графический масштаб, показанный на микрофотографии, представляет 200 мкм.

Фиг.4 представляет собой график, показывающий характеристики растворения восковых матричных гранул (Примеров с 5 по 8), определенные в Тестовом Примере 1.

Фиг.5 представляет собой график, показывающий изменения в величине средней концентрации цилостазола в крови в течение времени после введения восковых матричных гранул (Примеров 6 и 8) и ее же изменение после введения таблеток быстрого высвобождения, определенные в Тестовом Примере 2.

Описание номеров позиций

1. Барабан.

2. Входное отверстие.

3. Выходная пресс-форма.

4. Шнек.

5. Распыляющая насадка.

6. Камера гранулообразования.

7. Элемент конструкции системы выгрузки.

10. Восковые матричные гранулы, выгруженные из отверстия 5b распыляющей насадки.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственного средства, содержащего восковые матричные гранулы, в том числе содержащие лекарственное средство восковые матричные гранулы, имеющие средний диаметр частицы гранул в интервале от 40 до 200 мкм. Лекарственное средство получается при следующих стадиях (i) и (ii): (i) подача, по меньшей мере, одного лекарственного средства и, по меньшей мере, одного воска в экструдер, в котором температура барабана и температура пресс-формы устанавливаются выше, чем точка плавления, по меньшей мере, одного воска; и (ii) одновременное расплавление и замешивание, по меньшей мере, одного лекарственного средства и, по меньшей мере, одного воска в экструдере, приводящее к получению расплавленной замешанной смеси лекарственного средства и воска, распыление расплавленной замешанной смеси лекарственного средства и воска в газообразную среду, имеющую температуру ниже, чем точка плавления воска, через распыляющую насадку, непосредственно закрепленную на пресс-форме, установленной в верхней части барабана экструдера, таким образом формирование смеси в гранулы. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 ил.

1. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее гранулы, включающие в себя:
(A) кристаллы цилостазола; и
(B) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты; и
средний диаметр частицы гранул изменяется в интервале от 40 до 200 мкм и доля ингредиентов (В) составляет от 50 до 2000 мас.ч. на 100 мас.ч. ингредиента (А).

2. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.1, в котором средний диаметр частицы (А) кристаллов цилостазола составляет 10 мкм или менее.

3. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.1, содержащее (А) кристаллы цилостазола с размером частиц 10 мкм или менее.

4. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по любому из пп.1-3, в котором (А) кристаллы цилостазола присутствуют в количественном соотношении от 5 до 60 мас.% и (В) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты присутствуют в количественном соотношении от 30 до 95 мас.% в расчете на общее количество гранул лекарственного средства с замедленным высвобождением.

5. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по любому из пп.1-3, дополнительно включающее водорастворимое производное целлюлозы.

6. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.5, в котором водорастворимое производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

7. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.5, включающее в себя от 1 до 15 мас.% водорастворимого производного целлюлозы в расчете на общее его количество.

8. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.6, включающее в себя от 1 до 15 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы в расчете на общее его количество.

9. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по любому из пп.1-3, в котором гранулы получают затвердеванием расплавленной смеси (А) цилостазола и (В) сложного эфира глицерина и жирной кислоты и/или сложного эфира полиглицерина.

10. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по любому из пп.1-3, в котором инертные частицы прикреплены налипанием к поверхности гранул.

11. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.10, в котором инертная частица представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из талька, легкой безводной кремниевой кислоты, оксидов титана и полимеров на основе целлюлозы.

12. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по любому из пп.1-3, в котором ингредиент (В) представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из глицерилстеарата, полиглицерилстеарата, глицерилбегената и полиглицерилбегената.

13. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по любому из пп.1-3, в котором ингредиент (В) представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из глицерилбегената, диглицерилстеарата и триглицерида полуэфира бегеновой кислоты.

14. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по любому из пп.1-3, полученное по стадиям (i) и (ii);
(i) подача (А) цилостазола и (В) сложного эфира глицерина и жирной кислоты и/или сложного эфира полиглицерина и жирной кислоты таким образом, чтобы доля ингредиентов (В) составляла от 50 до 2000 мас.ч. на 100 мас.ч. ингредиента (А) в экструдер, в котором температура барабана и температура пресс-формы поддерживаются выше, чем точка плавления ингредиента (В); и
(ii) одновременное расплавление и замешивание ингредиентов (А) и (В) в экструдере, приводящее к получению расплавленной замешанной смеси ингредиентов (А) и (В), распыление расплавленной замешанной смеси ингредиентов (А) и (В) в газообразную среду, имеющую температуру ниже, чем точка плавления ингредиента (В), через распыляющую насадку, непосредственно закрепленную на пресс-форме, установленной в верхней части барабана экструдера, таким образом, формирование смеси в гранулы.

15. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.14, полученное путем подачи (С) водорастворимого производного целлюлозы в добавление к ингредиентам (А) и (В) на стадии (i).

16. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.14, полученное путем дополнительного воздействия на гранулы, полученные на стадии (ii), посредством нагревания гранул на стадии (iii) до температуры от 40 до 55°С.

17. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.16, полученное путем налипания перед стадией нагревания в стадии (iii) инертных частиц к поверхности гранул, полученных на стадии (ii).

18. Способ получения лекарственного средства с замедленным высвобождением по любому из пп.1-3, включающий следующие стадии:
(i) подачу (А) цилостазола и (В) сложного эфира глицерина и жирной кислоты и/или сложного эфира полиглицерина и жирной кислоты таким образом, чтобы доля ингредиентов (В) составляла от 50 до 2000 мас.ч. на 100 мас.ч. ингредиента (А) в экструдер, в котором температура барабана и температура пресс-формы поддерживаются выше, чем точка плавления ингредиента (В); и
(ii) одновременное расплавление и замешивание ингредиентов (А) и (В) в экструдере, приводящее к получению расплавленной замешанной смеси ингредиентов (А) и (В), распыление расплавленной замешанной смеси ингредиентов (А) и (В) в газообразную среду, имеющую температуру ниже, чем точка плавления ингредиента (В), через распыляющую насадку, непосредственно закрепленную на пресс-форме, установленной в верхней части барабана экструдера, таким образом, формирование смеси в гранулы.

19. Способ по п.18, дополнительно включающий в себя стадию (iii) нагревания гранул, полученных на стадии (ii), до температуры от 40 до 55°С.

20. Способ получения по п.19, в котором на стадии (iii) инертные частицы налипают на поверхность гранул, полученных на стадии (ii), до нагревания гранул до температуры от 40 до 55°С.