изобретение относится к Области получения нойых циклических амидиновых соединений, которые обладают улучшенными лекарственн-ыми свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Предложен способ получения циклических амидинов общей формулы I, а также их солей Y U-C-V ,..л, (CH)-C-R5 Rj R«. где п - целое число от О до 2; и - пиридиновое, пнримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, которое может быть замещено низщим алкилом, трифторметилом, низщим алкоксилом и/или галогеном; V - фенил, тиенил или пиридил, которые могут быть замещены низщнм алкилом, трифторметилом, низшим алкоксилом, галогеном или диалкнламиногрупной; Y - водород, низший алкил, окси-, алкоксиили ацилоксигруппа; RI - водород, низщпй алкил, амиггоалкил, оксйалкил, аралкил или ацил; R2, Кз, R4 и Ro - каждый водород или низщнй алкил или два из них взятые вместе с группой атомов, которая отделяет их друг от друга, могут образовывать насыщенное карбоцнклт ческое кольцо с 5-7 атомами углерода, основанный на известных реакциях взаимодействия металлооргаипческих соединений с галогенпронзводными. Согласно предлагаемому способу соединение общей формулы II Vc-a ВгК II R2-G-(CH2)-G-R 3RS или его соль подвергают конденсации с соедипением общей формулы III
ТгР
где Ri, R2, Rs, Ri, Rs, Y и rt имеют указанные значения, один из Ti и Т2 представляет собой кольцо и, а другой - кольцо V и один из Q и Р представляет собой металлнческий или металлсодерл ащий остаток оргаиометаллического соединения, а другой - реакционно-способный органический нли неорганический остаток. Один из Q и Р предпочтительно представляет собой галоген, а другой - атом щелочного металла. Целевые продукты выделяют известными приемами. Для простоты три кольцеобразные составс
+2NaNH2
Вг
ные части формулы I называются кольцом U (т. е. кольцо, обозначенное в вышеуказанной формуле буквой U), кольцом V (т. е. кольцо, показанное символом V) н кольцом W (т. е. кольцо, показывающее структуру циклического амидина, нанример, нмидазолина).
Соединение, содержащее кольца U н W или кольца V и W, присоединенные к центральному атому углерода (нанример, 2-бензнлимидазолин) в виде его натриевого производного подвергают реакции с реакционноспособным производным отсутствующей части U или V, (например, с 2-бромпиридином) для получения целевого продукта, например (2-пиридил)-бензил -имидазолина, согласно следующей схеме реакции
н
ЖидшШ
N N®Na® II
При использований ймесТО бромпиридина, наиример, бромтиазола или бромниримидина получают соответствующий продукт, например, (2-тиазолил) -бензил -имидазолин или (2-пиримндил) -бензил -имидазолин. Если нолучают соединение, в котором Y обозначает водород или низщий алкил, реакцию предпочтительно проводят при отсутствии молекулярного кислорода, в атмосфере азота. Большинство соединений согласно изобретению содержат, по меньшей мере, один асимметричный атом углерода, т. е. атом углерода, к которому присоединены три циклические части кольца и, V и W. Эти соединения представляют собой оптические изомеры или смесь из изомеров, т. е. рацематы. В описании и предмете изобретения соединения с определенной структурой приводятся без учета оптической изомерии, причем указанная структура охватывает также и онтические изомеры и смеси таких изомеров. Из-за различной активности может быть желательным выделение отдельных оптических изомеров из таких смесей.
Пример 1. (2 - Пиридил)-бензил имидазолин
16 г (0,1 моль) 2-бензилимидазолина порциями добавляют к перемешиваемой суспензии 8,5 г (0,22 моль амида натрия в 300 мл жидкого аммиака. По истечении 10 лшн смесь вводят в .охлаждаемый автоклав, добавляют 15,8 г (0,1 моль) 2-бромпиридина, закрывают
автоклав и нагревают его, размешивая содержимое в течение 6 час при температуре 50°С. Потом автоклав охлаждают до температуры
, добавляют 5 г хлористого аммония небольшими норциями, допуская выпаривание аммиака. Остаток держат под азотом и растворяют в 300 мл бензола, осторожно добавляют воду, отделяют бензол, сушат (К2СОз),
фильтруют, выпарнвают. Продукт крнсталлизуют из ацетона, т. нл. 135-136°С.
Пример 2. 2-(Бис-2 -пиридил)-метил имидазолин
Сухой сероводород медленно барботируют через раствор 20 г 2-пириднлацетоиитрила, 10 г триэтнламина и 20 г диметилформамида в течение 20 час. Добавляют 500 мл бензола, промывают 100 мл ледяной воды, 100 мл холодной 1 н. соляной кнслоты н опять 50 мл воды. Удаляют бензол в вакууме досуха, остается 2-нирндилтиоацетамид. Добавляют 30 г безводного этилендиамина. Медленно нагревают с обратным холодильником в течение
2 час. Избыток этилендиамина отгоняют в вакууме над паровой баней, остаток разбавляют 500 мл бензола и промывают 50 мл воды. Бензол удаляют в вакууме и остаток перегоняют для получения 2-(2-пнридилметил)имидазолина, т. кип. 120-125°С (2 мм рт. ст.), 15 г этого продукта добавляют к перемешанной суспензии 5 г амида натрия в 300 мл жидкого аммиака. Загружают в охлажденный автоклав, добавляют 16 г 2-бромпиридина и, 5 перемешивая, нагревают в течение 6 час при 50°С. Автоклав охлаждают до -40°С, добавляют 5 г хлорида аммония маленькими пор, циями и аммиак выпаривают под азотом. Продукт разбавляют в бензоле, промывают5 50 мл воды, сушат (безводный карбонат калия), фильтруют п выпаривают под азотом. Остаток кристаллизуют из простого изопроиилевого эфнра, получают продукт в виде длинных желтых нгл, т. пл. 80-83°С.ю Пример 3. 1-Ацегил-2- а.-(2-пиридил)-аоксибензил -имидазолин12,8 г (2-пиридил)-а-оксибепзил -имидазолнна растворяют в 25 мл диоксаиа, к рас-15 твору при интенсивном переменшванин медленно по каплям добавляют 2,4 мл уксусного ангидрида. После каждого добавления порцни 0,5 мл раствор в течение 5 лтн нагревают до 60°С и потом охлаждают до 20°С, только20 иосле этого добавляют следуюш,ую иорцию аигидрида. Перемещение продолжают 20 час, осажденную уксуснокислую соль фильтруют и концентрируют приблизительио до 10 мл. Желаемый продукт перекристаллпзовывают из25 спирта, получают 1-ацетил-2- а-(2-пиридил)сс-оксибензил -имидазолин, т. пл. 150-153°С. Подобиым образом, применяя соответствуюи1,ие реагенты, можно получать следующие соединения:30 (6-хлор-2-пиридил) -а- (2-тиенил)-метил имидазолин;(6-хлор-2-пиридил)-а-(2-тиенил) -этил имидазолин;(2-тиенил)-а;-(б-метил - 2 - ииридил)-35 этил -имидазолии; (5-метил-2-пиридил)-сс-(2-пиридил) - метил -имидазолии;(2-пиримидинил)-бензил - имидазолин; (2-пиразинил)-лг-хлорбензил -имидазо-40 лин; (б-метил-2-пиридил)-а-(метил) - 2,3-дихлорбензил -имидазолин;(2-тиенил)-а-(2 - пиразннил) - метил имидазолин;45(2-пнридил)-п - трифторметилбеизил имидазолин;(2-пиридил)-а-(метил)-п - метоксибензил -имидазолин;(6-метил-2-пнрпдил)-бензил - имидазо-50 лин; (З-метил-2-пиридил)-бензил - имидазолин;(6-метнл-2-пиридил)-а-(метил)-бензил имидазолин;55(3-метил-2-ииридил) -/г - хлорбензил имидазолин;(2-тиазолил)-оензил -нмидазолин; 2-Га-(2-пиримидинил)-а-(2-тиенил)- метил имидазолин;602- а- (2-пиразинил) -бензил -имидазолин; (2-пирндил)-а-(6-метил-2 - пирндил)метил -имидазолин; (2-пиридил)-а-(3-метил-2-пнриднл)- метил -имидазолин;65б (2-тиазолил)-а-(2 - пнридил) - этил идгидазолин;(2-пиримид1 ннл)-/г-хлорбензил - имидазолин;.-(2-пиридил)сс- (этил) - бензил - нмидазолин;(2-пирпд л)-п-мегоксибензпл - пмида олин;(2-пирид11л)-п.-.лорбенз1 л - пмидазолин;(2-пирпдил)-/7 - диметиламинобеизил имидазолин;(б-хлор-2-пирпднл) - п - хлорбеизил имидазолип;(б-метил-2 - ппримидинил) - бензнл импдазолин;(6-метпл-2-пиразиннл)-а-(метил) - бензил -имидазолнн;(2-пиридн,ч)-бензил -3,4,5,б - тетрагндроппримиднн и соответствующие 4,5,6,7-тетраП1дро-1,3-дназепнны; (2-пиримидиннл)-/г-хлорбензил - имидазолнн;(2-тиазолил)-,г-хлорбензил - имидазолии;1-ацетил-2- а-(2-пиридил) - а - оксибензнл имидазолии;(2-пиридил)-бензил -пмидазолнн; (2-пиразинпл)-п - хлорбеизил - нмидазолин;1 -метил-2- а- (2-пирндил) -бензил - имидазолин;(2-пиридил)-а-(метил)-бензнл - имидазолин;1-(|5-диметиламиноэтил) - (2-ииридил)п-хлорбензил -имидазолин; (2-пиридил)-7г- хлорбензил - имидазолин;(2-пиридил)-сх-оксибензил - имидазолин;(2-пнридил)-а-(2-тиенил) -а - оксиметил -имидазолин;(6-хлор-2-пиридил) - а - оксибензил нмидазолин;(2-ииридил)-а-оксибензил - 4,5,6,7,8,9гексагидробензимидазол;1-метил-2-(а-2-пнридил-а-оксибензнл) - имидазолин;(2-тиазолил)-а-окси - п - хлорбензил имидазолин;(2-пиримидинил)-а-окси-иг-хлорбензил имидазолин;1-этил-2- а-(2-пприднл)-а-оксибензил -имидазолин;(6-хлор-2-пиридил)-а-(2-тиеннл)-а - оксиметил -имидазолин;(2-пиразииил)-а-окснбеизнл - имидазо, . „ V ,„ (2-пиразинил)-а-окси -/г - хлорбензил имидазолин, (6-метил-2-пирилил) - о:-окси-2,3 - дихлорбеизнл -имидазолин; (2-тиенил)-а-(2-лиразинил)-а - окси.ме.тил -имидазолин;
2- a- (2-пирндил) -а-окси-я-трифторметнлбепзил -имидазолин;2- а- (2-пиридил) -сс-окси-д - метокснбеизил имидазолин;
(6-метил-2-пиридил) - а - оксибензил имидазолин;
(3-метил-2-пиридил) - а - оксибензил имидазолин;
(З-метил-2-пиридил) -сс-окси-я - хлорбензил -имидазолин;
(2-тиазол11л)-а-оксибензил - имидазолин;
(2-пиримидинил)-а-{2-тиенил) - а-оксиметил -имидазолин;
(2-пиразииил)-а - оксибензил - имидазолин;
(2-пиридил)-а-(6-метил-2-ниридил) - ссоксиметил -нмидазолин;
(2-пиридил)-а-(З-метил-2-пиридил) - аоксиметил -имидазолин;
2- а- (2-ииримидинил) - а-окси - п - хлорбензил -имидазолин;
(2-пиридил)-а-окси-п- метоксибепзил имидазолин;
(2-пиридил)-а-окси - п - хлорбензил пмидазолии;
(2-пиридил)-а-оксп - п - диметиламинобензил -имидазолин;
(6-метил-2-пиримидинил) - 2 - оксибензил -имидазолин;
1- р-диметиламиноэтил-(2-пиридил) -а - окси-л-хлорбензил -имидазолин;
(2-тиазолил)-а-окси-/г-хлорбензил - 3, 4,5,6-тетрагидропиримидин;
(2-пиримидинил) -а-окси-п-хлорбеизил 3.4,5,6-тетрагидропиримидин;
(2-пиридил)-а-оксибеизил - 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
(6-хлор-2-пиридил)-а-(2-тиенил) - сс-оксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
(6-хлор-2-пиридил)-а-(2-пиридил) - аоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- а- (6-метил--2-пиридил) -а- (2-пиридил) - аоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
(2-пиримидинил)-а-оксибензил - 2,3,4, 5.6-тетрагидропиримидин;
(2-пиразииил)-а-окси-п-хлорбеизил - 3, 4,5,6-тетрап1дропиримидин;
2- а- (6-метил-2-пиридил) -а-окси -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
(2-тиенил)-а-(2-пиразинил)-а - оксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидии;
(2-пиридил)-а-окси - п - трифторметилбензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидии;
(2-пиридил)-а-окси-/г - метоксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидии;
(6-метил-2-пиридил)-а-оксибензил - 3, 4,5,6-тетрагидропиримидин;
(З-метил-2-пиридил)-а-оксибензил - 3, 4,5,6-тетрагидропиримидин;
(З-метил-2-пиридил) -а-окси-«- хлорбензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидип;
(2-тиазолил)-а-оксибензил - 3,4,5,6-тетрагидроппримидин;
(2-пиримидинил)-а-оксибензил - 3,4,5, 6-тетрагидропиримидии;
(2-пиразинил)-а - оксибензил - 3,4,5,6тетрагидропиримидин;
(2-пиридил) -а-(6-метил-2-пиридил) - аоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
(2-пиридил) -а- (З-метил-2-пиридил) - аоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
(2-пиримидинил)-а-окси - п - хлорбеизил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
(2-пиридил) -а-окси-я - метоксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
(2-пиридил)-а-окси-л-хлорбензил - 3,4, 5,6-тетрагидропиримидин;
(2-пиридил)-а-окси-л - диметиламинобензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
(6-метил-2-пиримидинил)-а - оксибензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-((3-диметиламиноэтил) - (2-пиридил)о;-окси-л-хлорбензил -3,4,5,6 - тетрагидропиримидин;
(2-пиридил)-а-(2-тиенил) - а - оксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
(6-хлор-2-пиридил)-а - оксибензил -3,4, 5,6-тетрагидропиримидин;
1-ацетил-2- а-(2-пиридил)-а - оксибеизил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2- а-(2-пиридил)-а - оксибеизил -3, 4,5,6-тетрагидропиримидин, а также и соответствуюпдие диазепиновые производные.
Предмет изобретения
f
U-G-V
„-.А,
Н7-С-(Шг)-С-Б5
j R,
Кц.
или их солеи.
где л - целое число от О до 2;
и - пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, которое может быть замещено низшим алкилом, трифторметилом, низшим алкоксилом или галогеном;
V - фениловое, тиениловое или пиридиловое кольцо, которое может быть замещеио низшим алкилом, трифторметилом, иизшим алкоксилом, галогеном или диалкиламиногруппой;
Y - водород, низщий алкил, оксигруппа, алкоксил или ацилоксигруппа;
RI - водород, низщий алкил, аминоалкил, оксиалкил, аралкил или ацил;
Кг, Из, R4 и Rs - каждый водород или низший алкил или два из них взятые вместе с
группой атомов, которая отделяет их друг от друга, могут образовывать насыщенное карбоциклическое кольцо с 5-7 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
TrC-d
I
BrN
II
RrC-(CH2)-G-R.,
t I
R5
R,
или его соль
подвергают конденсации с соединением общей формулы III
т,-р
где Ri, R2, Нз, R4, Ro, Y и n имеют указанные значения, один из TI н Т2 представляет собой
кольцо и, а другой кольцо V и один из Q и Р представляет собой металлический или металлсодержащий остаток металлорганического соединения, а другой - реакционно-способный органический пли неорганический остаток
сложного эфира, полученное при этом соединение выделяют известными приемами в свободном виде или в виде соли, в виде рацематов или в виде отдельных оптических изомеров.
