СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДИНОВ Советский патент 1972 года по МПК C07D233/18 C07D239/14 C07D243/08 

едлагается способ получения новых соений- циклических амидинов формулы :

J C-V

RTN-c N Rrc:-(cH,)-i-R,

HSRg

n -целое число от О до 2;

и -пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, незамещенное либо замещенное трифторметилом, низшей алкил- или алкоксигруппой либо атомом галогена;

V - фенил, тиенил или пиридил, незамещенный либо замещенный трифторметилом, низшей алкил- или алкоксигруппой, атомом галогена либо диалкиламиногруппой;

каждая из групп Ra, Rs, R4 и Rs- атом водорода или низший алкил либо две из них вместе с группой атомов, которая отделяет их друг от друга, образуют насыщенное карбоциклическое кольцо с 5-7 атомами углерода, или их солей, которые обладают ценнными фармакологическими свойствами.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения третичных спиртов путем каталитического окисления третичных углеводородов. Он заключается в том, что соединение формулы И:

U-C-V

Rrlf- C H 11г-С-(СНе)„-С-1Ц , я, J в.

где RI - Rs, и, V и n имеют вышеуказанные значения, окисляют, например, кислородом воздуха и выделяют целевой продукт или этерифицируют либо переводят в соль обычными приемами. При этом окисление можно проводить при нагревании в присутствии катализатора, например алкоголята .щелочного металла.

Пример 1. (2-Пиридил)-:а-оксибензил имидазолин.

20 г (2-пиридил)бензил имидазолина растворяют в 500 мл сухого бензола и раствор 20 час перемешивают в потоке сухого воздуха. Затем раствор фильтруют и концентрируют приблизительно до одной трети исходного объема. Кристаллы, образующиеся при охлаждении концентрированного фильтрата, фильтруют и выкристаллизовывают из спирта. Получают 2- а- (2-пиридил) -а-оксибеизил имидазолин с т. пл. 152-154°С. Соль хлористоводородной кислоты с т. пл. 206-208°С получают с помощью 1 эквивалента сухого хлористого водорода в изопропаноле.

Пример 2. (2-пиридил) -а- (2-тиенил) а-оксиметил имидазолин.

Смесь 10 а-{2-тиепил)-а-(2-пиридил) ацетонитрила, 3,3 г этилеидиамина и 0,1 г серы 2 час нагревают в атмосфере азота с обратным холодильнинком (115-120°С), добавляют 0,5 мл этилендиамина и смесь нагревают еще 2 час, затем-охлажда1от до 80°С, после чего в нее Бводят,.500.и.,г «бензола. Полученную смесь промывают водой, сушат над углекислым калием и фильтруют. Фильтрат 20 час обдувают потоком сухого воздуха, снова фильтруют, высушивают досуха и остаток растворяют в горячем изопропаноле. Горячий раствор фильтруют, фильтрат -охлаждают. Выпадают светло-коричневые кристаллы (2-пиридил)а-(2-тиенил)-а-оксиметилимидазолина с т. пл. 151-152°С. Соль малеиновой кислоты кристаллизуют из ацетонитрила с т. пл. 156- 157°С.

Пример 3. (6-Хлор-2-пиридил)-а-оксибензил имидазолин.

В атмосфере азота 7 час нагревают с обратным холодильником (135-145°С) смесь 9 г а-феиил-а-(6-хлор- 2 -пиридил) ацетонитрила, 2,7 г этилендиамина и 0,1 г серы, охлаждают и экстрагируют 200 мл простого эфира. Эфирный экстракт промывают водой и смесь экстрагируют 40 мл н. соляной кислоты. Избытком углекислого натрия водный экстракт превращают в оспование, осадок масла экстрагируют 200 мл бензола, экстракт сушат над безводным углекислым калием и фильтруют. Высушенный экстракт Б течение суток перемешивают в сухом воздухе, затем фильтруют, фильтрат концентрируют, остаток кристаллизуют из ацетонитрила и получают (6хлор-2-пиридил) -а-оксибензил имидазолин с т. пл. 154-156°С.

Пример 4. (2-Пиридил)-а-оксибензил-4,5,6,7,8,9-гексагидробензимидазол.В атмосфере азота 7 час нагревают с обратным холодильником (180-190°С) смесь 21га-фенил-а-(2-пиридил)- ацетонитрила, 25 г 1,2-диаминоциклогексана (смесь из цис- и транс-изомеров) и 0,2 г серы. Смесь охлаждают и растворяют в простого эфира, раствор фильтруют и фильтрат экстрагируют порциями 1 н. соляной кислоты по 50 мл каждая. Водный экстракт превращают в основание избытком углекислого натрия и осажденное масло извлекают 200 мл простого эфира. Получают кристаллический (2-пиридил)-06-оксибензил - 4,5, 6,7,8,9-гексагидробензимидазол. Продукт растворяют в 100 бензола, полученный раствор 20 час перемешивают в сухом воздухе, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Полученный (2-пиридил)-а- оксибензил -4,5,6,

7,8,9-гексагидробензимидазол из ацетонитрила

превращают в соль малеиновой кислоты с

т. пл. 152-154°С.

Пример 5. 1-Ацетил-2- а-(2-пиридил)-аоксибензил имидазолин.

12,8 г (2-пиридил)-а-оксибеизил -имидазолин а растворяют в 25 мл диоксана и к раствору при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляют 2,4 мл уксусного ангидрида. После каждого добавления по 0,5 мл раствор в течение 5 мин нагревают до 60°С и потом охлаждают до 20°С. Перемешивание продолжают 20 час, осажденную ацетатную соль фильтруют, продукт выкристаллизоБывают из спирта и получают 1-ацетил-2- а(2-пири/,ил)-а-оксибензил имидазолин с т. пл. 150-153°С.

Пример 6. 1 -Метил-2- а-- (2-пиридил) -аоксибензил имидазолин.

5 г 1-метил-2- а-(2-пиридил) бензил имидазолина и 25 мл окиси сернистого диметилалкила добавляют к раствору калиевого t-бутилата, который получают из 1,4 г калия и 200 мл t-бутанола. Полученный раствор перемешивают 30 час в потоке сухого воздуха, затем добавляют 2,1 мл уксусной кислоты и удаляют спирт под вакуумом. Остаток взбалтывают в 200 мл бензола и 50 мл охлажденного 5%-ного углекислого натрия. Бензольную фазу отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток выкристаллизовывают из изопропанолацетата и получают 1-метил -2-сс- (2 - пиридил) - а-оксибензил имидазолин с т. пл. 105-108°С.

Из соответствующих исходных реагентов аналогично получают следующие соединения:

(2-тиазолил)- а-окси-/г-хлорбензил имидазолин;

2- а- (2-пиримидинил) -а-окси-ж-хлорбензил имидазолин;

1-этил-2- а-(2- пиридил)-а-оксибензил имидазолин;(6- хлор-2-пиридил)-а- (2- тиенил)- аоксиметил имидазолин;

(6-метил-2-пиридил)-а (2-пиридил)- аоксиметил имидазолин;

2- а-(2-пиразинил)- а-оксибензил имидазолин;

(2-пиразинил)-а - окси- п-хлорбензил имидазолин;

(2-пиридил)- сс-окси-га- трифторметилбензил имидазолин;

(2-пиридил)- а- окси-Аг-метоксибензил имидазолин;

(6-метил -2-пиридил)- а -оксибензил имидазолин;

(3- метил-2-пиридил)- а-оксибензил имидазолин;

-метил-2 -пиридил)-а- окси-/г -хлорбензил имидазолин;

(2-тиазолил)- а- оксибензил имидазолин;

-(2- пиримидинил) -а- (2-тиенил)- аоксиметил имидазолин;

2- а- (2- пиразинил) -а -оксибензил имидазолин;

(2-пиридил)-а-(б- метил-2-пиридил) аоксиметил имидазолин;

(2-пиридил)- а- (3-метил-2-пиридил)-:аоксиметил имидазолин;

2- а- (2-пиримидинил) -а-окси-п-хлорбензил имидазолин;

(2-пиридил)-а -окси- л-метоксибензил имидазолин;

(2-пиридил)-а-окси-л-хлорбензил имидазолин;

(2-пиридил)- а-окси- п- диметиламинобензил имидазолин;

(3-метил-2-пиримидипил)- а- оксибензил имидазолин;

1-(а-диметиламинэтил) (2-пиридил) - ссокси-л-хлорбензил имидазолин;

(2-тиазолил)- а- окси- п- хлорбензил 3,4,5,6,-тетрагидропиримидин;

(2-пиримидинил)- а- окси- п- хлорбензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

1-метил-2- а-(2-пиридил)- а- оксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(6-хлор- 2-пиридил)-а-(2- тиенил) -аоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(6-метил-2-пиридил)- а- (2-пиридил)-ссоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(2 - пиримидинил)- а- оксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(2-пиразинил)-.а- окси-л- хлорбензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(6-метил-2-пиридил)- а- окси- 2,3 -дихлорбеизил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(2 -тиенил)-а-(2-пиразинил)-а- оксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(2- пиридил)-а-окси- л- трифторметилбензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(2-пиридил)- а- окси- г-метоксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(6- метил-2-пиридил)- а- оксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(3-метил-2-пиридил)- а- оксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- а- (З-метил-2-пиридил) - а-окси-и-хлорбензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- а- (2-пиридил) -а- (6-метил-2 -пиридил) -аоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(2-пиридил)-а- (З-метил-2-пиридил) -аоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин; (2-пиримидинил) -а- окси- п-хлорбензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(2-пиридил)- а -окси-л-метоксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(2-пиридил)-а-окси- л -хлорбензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(2-пиридил)-а- окси- п- диметиламинобензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

(6-метил- 2- пиримидинил)-а-оксибензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-(р- диметиламиноэтил)- (2-пиридил)а-окси-л- хлорбензил - 3,4,5,6- тетрагидропиримидин;

(2-пиридил)- а - (2-тиенил)-а-оксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин; 2- а-(6- хлор-2-пиридил)-а- оксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

1-ацетил-2- а-(2-пиридил)- а -оксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

1-метил-2 (2-пиридил) -а -оксибензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин,

а также соответствующие диазепиновые производные.

Предмет изобретения

1. Способ получения циклических амидииов формулы I:

Y J-C-V

КгС-ССНг С-Вь

где п - целое число от О до 2;

и - пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, незамещенное либо замещенное трифторметилом, низшей алкил- или алкоксигруппой либо атомом галогена;

V -фенил, тиенил или пиридил, незамещенный либо замещенный трифторметилом, низшей алкил- или алкоксигруппой, атомом галогена либо диалкиламиногруппой; Y -окси-, алкокси или ацилоксигруппа; RI - атом водорода, низший алкил, аминоалкил, оксиалкил, аралкил или ацил;

каждая группа из Ra, Rs, R4 и Rs - атом водорода или низший алкил либо две из них вместе с группой атомов, которые отделяют их друг от друга, образуют насыщенное карбоциклическое кольцо с 5-7 атомами углерода, 7 «SHI их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II: Я -.15 Y 1 . RfC-iCHgj-C-Bi J и10 8 где Ri-Rs, U, V и « имеют вышеуказанные значения, окисляют и выделяют целевой продукт или подвергают его этерификации либо переводят в соль обычными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление проводят при нагревании в присутствии катализатора, на-п-ример алкоголята щелочного металла. 3. Способ По п. 1 или 2, отличающийся тем, что окисление проводят кислородом воздуха.