СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ СУЛЬФОКСИДА 7-АЦИЛАМИНО-З-АЦИЛОКСИМЕТИЛ-ДЗ-ЦЕФАЛОСПОРИНА1Изобретение относится к улучшенному способу получения производных цефалоспорина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения сульфоксида 7- ациламино-А^(или А^)-цефалоспоринов общей формулыСО ОБ.где R — ацильная группа;X — водород или нуклеофильная группа;R' — водород, силильная группа или алкил или аралкил с 1—20 атомами углерода, заключающийся в том, что соответствующий 7- ациламидо-А^(или А^)-цефалоспорин подвергают окислению надкислотой или перекисью водорода в присутствии кислоты, с последующим выделением продуктов известным способом.Согласно предлагаемому изобретению для упрощения процесса предложено проводить функционализацию экзоциклической оксиме- тильной группы в положении 3 сульфоксида10157-ациламинодезаметилцефалоспорина без попутной изомеризации двойной связи цефало- споранового кольца при получении известных антибиотиков типа цефалоспорина.Описываемый способ получения эфиров сульфоксида 7-ациламино-3-оксиметил-А2-це- фалоспоринов общей формулыОкосш,^it"^Y^CH^OCOR, СООБ.12025где R — ацильный остаток;RI — остаток защитной группы, включающей С4—Сб-трет-алкил, Cs—Ст-грет-алкенил, Сз—• Сг-ГуОет-алкинил, бензил, метоксибензил, нит- робензил, фенацил, трихлорэтил, бензгидрил, фталимидометил, метилимидянтарной кислоты;R2-^ остаток ангидрида алифатической кар- боновой кислоты, содержащего от 4 до 20 атомов углерода,заключается в том, что сульфоксид 7-ацил- аминодезацетилцефалоспорина общей формулы Советский патент 1974 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 C07D501/26 

где R и Ri имеют вышеуказанные значе ния, подвергают взаимодействию с ангидридом алифатической карбоновой кислоты, содержащим от 4 до 20 атомов углерода, в кислой среде, с последующим выделением продуктов известным способом. Используемый в качестве исходного продукта ангидрид предпочтительно имеет общую формулу R,-CO-0-CO-R, где Rs - водород, алкил, содержащий до 7 атомов углерода, циклоалкил, общей формул ьГ CH-icH.)где Rs - алкилен, содержащий до 3 атомов углерода; я - целое число от О до 4. Представителями упомянутых выще циклоалкильных группировок являются: циклобутил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентил, циклопентилэтил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил и т. д. Примером ангидридов карбоновой кислоты, применяемых согласно предлагаемому способу, служат; уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, ангидриды масляной, нзомасляной, валериановой, энантовой, циклобутанкарбоновой, циклопентанкарбоновой, циклогексанкарбоновой, циклобутануксусной, циклобутанпронионовой, циклопентануксусной, циклогексануксусной, циклопентануксусной и циклогексанпропионовой кислоты. Процесс предпочтительно осуществлять в присутствии кислотного или щелочного катализатора. В качестве кислотного катализатора лучше использовать органические, не поддающиеся окислению кислоты, такие как хлорная, серная или фосфорная. В качестве щелочного катализатора используют любое из разнообразных органических оснований, предпочтительно третичных. Представителями таких пригодных щелочных катализаторов являются, например, пиридин, пиперидин, морфолин, триэтиламин. Реакцию желательно проводить в присутствии инертного органического растворителя, особенно в случае применения одного из названных катализаторов. Однако, в случае применения основных катализаторов применения растворителя обычно можно избежать и проводить реакцию в присутствии основного катализатора, служащего одновременно растворителем. Для получения наилучщих результатов применяют растворитель, являющийся инертным и к реагирующим веществами и продуктами реакции. Ряд таких растворителей включает дихлорэтан, хлороформ, диоксан, диметилформамид, алифатические кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т. д., сложные эфиры алифатических карбоновых кислот, такие как этилацетат, изопропилацетат, метилизоамилацетат и т. д., наряду с самыми разнообразными другими растворителями. Температура проведения реакции не имеет решающего значения и может варьироваться в щироких пределах. Обычно бывает достаточна комнатная температура; если желательно, то возможны более высокие или пониженные температуры. Для получения лучших результатов, следует применять значения температуры реакции в пределах от -10 до +100°С, предпочтительно от О до 30°С. 7-Ациламиногруппа и остаток группы, защищающей сложный эфир, находящейся в положении 3, не вступают в реакцию, поэтому црирода этих групп не влияет на ход реакции. Таким образом, 7-ациламипогруппа может быть любой из числа известных группировок. Подходящими ацильными группами, присутствующими в составе исходных материалов, являются группы формгулы К2-(СН,)„-С где п равно О или целому числу от 1 до 6, а R2 - органическая группа, например арильная или замещенная арильная, содержащая от 6 до 14 атомов углерода. Предпочтительны арильные группы - производные бензола или нафталина где Q - водород или один или больщее число заместителей, включая Ci-Сз-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил), Ci-Сзалкоксил (например, метоксил, этоксил, пропоксил и т. д.), цианогруппу, нитрогруппу, оксигруппу, галоген, хлор, фтор, бром и йод, трифторэтильную группу, карбоксигруппу, аминогруппу, Ci-С4-карбоксиалкильную группу (например, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и т. д.), или Ci-С карбоксамидоалкильную группу NH2-С (О)-алкил (например, карбоксамидометил, карбоксамидоэтил и т. д.). Представителями ацильных групп являются ензоил, фенилацетил, р-(фенил)-пропионил, афтоил, нафтилацетил, -ф&нилбутирил, петилбензоил; 2,4-диметилфенилацетил; 5-метксинафтилацетил, п-цианофенилацетил, 4-нитонафтоил, 3-нитробензоил, 3,5-дицианонафилацетил, р-(3-нитрофенил)-пропионил, п-окибензоил, 4-оксифенилацетил, д-хлорфенилацетил, ж-бромбензоил, 3-трифторметилфенилацетил, о-карбоксифенилацетил, лг-карбоксиметилфенил ацетил, ж-карбоксамидометилфенилацетил, р- {5-карбоксамидометилнафтил) пропионил, аминобензоил, аминофенилацетил, а также ряд других.

R2 может также быть циклоалкильной группой, содержащей 4-8 атомов углерода, включая циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. д.

Кроме того, R2 может быть одной из упомянутых выше циклоалкильных групп, замещенных одним или большим числом Q-заместителей, описанных выше.

Примерами таких ацильных групп являются циклопентаноил, циклогексапоил, 3-метилциклогексаноил, циклобутилкарбонил, 2-метоксициклогексаноил, 3-хлорциклогексаацетил, циклопентилацетил, р-циклопентилпропионил, 3-метоксициклогексилацетил, 2-цианоциклопентилацетил, 3-нитроциклогексапоил, 3-карбоксициклогексилацетил, 3-карбоксамидометилциклогексилацетил и т. д.

R2 может также быть гетероциклической группой, где гетероатомом служит атом кислорода, серы или азота, или любая их комбинация, включая диоксанил, 2-фурил, 3-фурил, имидазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, пиранил, пиразинил, пиразолил, N-пиридил, 2-пиридил, 3-пиридил, пиримидил, Nпиррил, 2-пиррил, 3-пиррил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-бензотиенил., 3-беизотиенил, триазинил, триазолил и подобные им, частично и полностью гидрированные производные их, такие как тетрагидрофурил, имидазолинил, имидазолидил, пиперидил, тетрагидропиримидил, пирролидил и подобные им, а также все те из предыдущих групп, которые замещены одной или большим числом Q-группировок, описанных выше; представителями их служат пиколилы, метилфурилы, метилтиенилы, нитрофурил, цианофурил, нитробензотиенил, нитропиридил, цианопиридил, метоксипиримидил, бромопиридил, трифторметилпиридил.

Примерами ацильных групп, у которых R2 является гетероциклом, служат диоксанилацетил, 2-фурилкарбонил, р-пиразинилпропионил, 2-пиридилацетил-З-пиридилкарбонил, 2-тиенилацетил, 3-бензотиенилкарбонил, пиперидилацетил, пирролидилкарбонил, нитробензотиенилацетил, |:5-(нитрофурил)-пропионил, цианопиридилкарбонил и т. д.

Другими пригодными ацильными группами являются группы формулы

Нз - с (О) где Rs - алкил, содержап ий 1-8 углеродных атомов (например, метил, этил, изопропил, нбутил, трет-буттлд, гексил, изооктил и т. д.) или алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода (например, аллил, 2-бутеиил, 3-гексенил и т. д.);

Ra может также быть одной из упомянутых выше алкил- или алкенильиых групп, которые з-амещены одним или большим числом заместителей, включая амино-, циаио-, нитро-, оксигруппу галоген (например, хлор, фтор, бром и йод), карбокси или карбокспамидную групО

, Ч

пу (Nl-bC

Примерами таких ацильных групп являются ацетил, пропионил, акрил, кротоил, 2-аминоацетил, 3-хлорпропионил, 6-гептаноил, адипоил, 3-оксипропионил и 5-нитрогексаноил.

Ацильной группой может быть также группа формулы

//О R4 - (СН,),„ - X - (СН,)„ - С

где п - имеет ранее указанное значение,

т равно нулю или целому числу от 1 ДО 5,

или S и RU имеет значение Rs (т. е. арил, циклоалкил или гетероциклическая группа) имеет описанные выше значения, включая их замещенные производные, или Rs (то есть алкил с числом атомов углерода от 1 до 8, алкенил с числом атомов углерода от 2 до 8), приведенного выше значения, включая его замещенные производные.

Представителями таких ацильных групп являются грег-бутоксикарбонил, трег-бутилмеркаптоацетил, винилоксиаиетил, аллилмеркаптоацетил, 3-бромпропоксиацетил, 3-оксипропилкарбонил, 2-тиенилоксиацетил, пиперидилмеркаптоацетил, 2-пиридилоксикарбонил, феноксиацетил, нафтоксианетил, феноксикарбонил, аминофеноксиацетил, р-(фенокси)-пропиопил, циклогексилокснацетил, хлорциклопентилоксианетил. бензилоксиаиетил, фенилмеркаптоацетил. Ленилбутоксиацетил, фенилэтилмеркаптопропионил и фенилмеркаптоацетил.

Другие подходящие 7-ацилгруппировки имеют общую формулу

.О

.

R.-СН-С

где Rs является аминогрхппой, защи ценной

аминогруппой, оьхигруппой. Ci-С::1-алкокси(т. е. метокси, этокси и т. д.), карбокси или Ci-Сз-алканоилокси (т. е. ацетокси, пропионилокси и т. д.)-группой, и Rs - одна из групп, определенная выше как R2 (например, арил,

гетерооциклическая и. пиклоалкильная группы, подробно описанные выше).

Представителями анильных группировок являются 2-фепил-2-аминоацетил. 2-(п,-метоксифенил)-2-аминоапетил, 2-циклогексил-2-метоксиацетил, 2-фенил-2-апетоксиацетил, 2-(2-пиридил) -2-оксиапетил, 2-пиперидил-2-аминоацетил, 2-(2-тиенил)-2-ацетоксиацетил, а также самые разнообразные другие. Подобным же образом, на природу реакции

не оказывает сколько-нибуть существенного влияния характер группы R. защищающей остатком сложного эфира. Обычно предпочтительно, чтобы RI являлся сложно-эфирным остатком, который легко тасщепляется с примепением известных способов, таких как деиствне разбавленного водного основания, трифторуксусной кислоты или гидрирование в присутствии палладия и родия, служащих катализатором, нанесенным на подходящий носитель- углерод, сернокислый барий или окись алюминия.

Указанные методы обработки осуществляют таким образом, чтобы цефалоспорин не разрушался, так как конечный продукт обычно используют в виде кислоты.

Исходным продуктом. может быть третичный бутиловый эфир 7-феноксиацетамидо-Зоксиметил-3-цефем-1-окси-4-карбоновой кислоты.

Примерами других сложных эфиров, используемых в качестве исходного продукта, являются:

я-нитробензил - 7 - феноксиацетамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

бензил-7-фенилацетамидо - 3 - оксиметил-3цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

Р,р,р-трихлорэтил - 7 - фенилмеркаптоацетамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

фталимидометил - 7 - бензилоксиацетамидо3-оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

третичный бутил-7- (4-метилфенилбутириламидо)-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксил ат;

1,1-диметил-1-пентинил - 7 - (4-пропилбензилмеркаптоацетамидо) - 3 - оксиметил-3-цефем-1 -оксид-4-карбоксил ат;

имидометилянтарной кислоты 7-бензилмеркаптопропионамидо-3-оксиметил - 3 - цефем-1оксид-4-карбоксилат;

Р,р,р-трихлорэтил - 7 - фенилпропионамидоЗ-оксиметил-З-цефем-1-оксид-4-карбоксил ат;

бензгидрил - 7 - фенилэтилмеркаптопропионамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

бензил - 7 - фенилбутоксибутириламидо-3оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

бензил - 7 - фенилбутоксибутириламидо - 3оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

(,1-диметил-2-пентенил) - 7 - (З-фторфеноксиацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем - 1 - оксид-4-карбоксилат;

л-нитробензил-7-фенил - а,а - диметилацетамидо-З-оксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

«-метоксибензил - 7 - (2-хлорбензилоксипропионамидо)-3-оксиметил - 3 - цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

третичный бутил-7-бензамидо-З-оксиметил-Зцефем-1-оксид-4-карбоксилат;

л-нитробензил-7 - (2 - фенил-2-аминоацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем-1 - оксид-4-карбоксилат;

третичный бутил-7- (4-нитрофенилмеркаптоацетамндо)-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

бензил-7-(3 - 1шанофенилпропионамидо)-3оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

я-метоксибензил - 7 - (З-трифторметилфеноксиацетамидо)-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

1,1-диметил-2-пентинил - 7 - бутириламидоЗ-оксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

третичный бутил-7-циклогексилацетамидо-3оксиметил-З-цефем-1-оксид-4-карбоксил ат;

имидометилянтарной кислоты-7- (р-аминопропионамидо)-3-оксиметил - 3 - цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

rt-нитробензил - 7 - аллилмеркаптоацетамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

я-метоксибензил-7-(7 - хлоркротилмеркаптоацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем - 1 - оксид-4карбоксилат;

третичный бутил-7- (5-амино-5-карбоксивалерамидо)-3-оксиметил-3-цефем - 1 - оксид-4карбоксилат;

Р,|3,р-трихлорэтил - 7 - (2-тиенилацетамидо)-З-оксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

п-нитробензил-7-(н - бутилмеркаптоацетамидо)-З-оксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

я-метоксибензил-7-(грег - бутоксиацетамидо)-З-оксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

бензил-7-(2 - бензотиенилацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем-1 -оксид-4-карбоксилат;

бензгидрил-7-(3 - пиридилацетамидо)-3-оксиметил-З-цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

т/7ег-бутил-7-(2 - пиранилацетамидо)-3-оксиметил-З-цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

/г-нитробензил-7-(5 - оксазолилацетамидо)З-оксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

11-диметил-2-пентенил-7 - (2 - пиразинилацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем - 1 - оксид4-карбоксилат;

я-нитробензил - 7 - (5-фтор-2-пиридилпропионамидо)-3-оксиметил-3-цефем - I - оксид-4карбоксилат;

бепзил-7-(2-фуроиламидо) - 3 - оксиметил3-цефем-1 -оксид-4-карбоксилат;

бензгидрил-7-(2-фурилацетамидо) - 3 - оксиметил-З-цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

г;7ег-бутил-7-(5-нитро - 2 - тиенилпропионамидо)-З-оксиметил-З-цефем-1-оксид - 4-карбоксилат;

Р,Р,р-трихлорэтил-7 - (5 - метокси-З-пиридил-ацетамидо)-3-оксиметил - 3 - цефем-1-оксид-4-карбокСилат.

Пример 1. Третичный бутил-7-феноксиамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат (0,220 г) растворяют в 3 мл этилацетата и полученную смесь охлаждают до температуры около 18°С.

Затем к реакционной смеси добавляют 0,5 мл уксусного ангидрида и одну каплю перхлоруксусной кислоты. Данные тонкослойной хроматографии свидетельствуют о том, что

реакция заканчивается менее чем за 1 мин.

Разбавляют реакционную смесь 20 мл этилацетата и упаривают досуха, что дает 0,215 г продукта. По данным ЯМР-спектра нродукт является трет-бутил-7-феноксиацетамидо-Зацетоксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилатом.

Пример 2. р,|3,р-Трихлорэтил-7-фенилацетамидо-3-оксиметил-З-цефем - 1 - оксидкарбоксилат (0,25 г) растворяют в этилацетате и охлаждают до температуры около 20°С. Затем к реакционной смеси добавляют около 0,6 мл уксусного ангидрида и одну каплю концентрированной уксусной кислоты.

Продукт отделяют в соответствии с методикой примера 1. По данным идентификации продукт является р,р,р-трихлорэтил-7-фенилацетамидо-3-ацетоксиметил-З-цефем - 1 - окси-4-карбоксилатом.

Пример 3. «-Нитробензил-7-фенилмеркаптоацетамидо-3-оксиметил-З-цефем - 1 - оксид4-карбоксилат (0,25 г) растворяют в этилацетате, и полученную смесь охлаждают то температуры около 20°С. Затем добавляют около 0,5 мл нропионового ангидоида и одну каплю перхлоруксусной кислоты.

Продукт, отделенный по способу, приведенному в примере, идентифицирован как / -нитробензил-7-феиилмеркаитоацетамидо - 3 - проиионоксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат.

Пример 4. трет-Бутил-7-бензилоксиацетамидо-З-оксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат растворяют в 5 мл пиридина, и полученную смесь охлаждают до 20°С. Затем добавляют около 0,5 мл уксусного ангидрида.

Далее отделяют продукт от реакционной смеси обычным образом. Продукт идентифицирован как трет-бутил-7-бензилоксиацетамидо-З-ацетоксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат.

Пример 5. и-Метоксибензил-7-(4-циацофеноксиацетамидо)-3-оксиметил - 3 - цефем-1оксид-4-карбоксилат растворяют в этилацетате, и к реакционной смеси добавляют 1 мл триэтиламина. Затем реакционную смесь охлаждают, и к охлажденной смеси добавляют ангидрид циклогексанкарбоновой кислоты.

Продукт, выделенный обычным образом, идентифицирован как п-метоксибензил-7-(4цианофеноксиацетамидо) - 3 - циклогексаноилоксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат.

Пример 6. Применяя процедуру, описанную в примере 1 (1,1-диметил-2-пентицил)-7(3-фторбензилмеркаптоацетамидо) - 3 - оксиметил-3-цефем- -оксид-4-карбоксилат, вводят в реакцию с ангидридом масляной кислоты в присутствии надхлорной кислоты.

Продукт идентифицируется как 1,1-диметил2-пентинил-7 - (2 - фторбензилмеркаптоанетамидо) - 3 - бутирилоксиметил-З-цефем-1-оксид-4-карбоксилат.

Пример 7. Применяя процедуру, описанную в примере 1, проводят реакцию между

имидом метилянтарной кислоты 7-фенилпропионацетамидо-3 - оксиметил-3-ц,ефем-1-оксидкарбоксилатом и ангидридом циклобутанкарбоновой кислоты в присутствии концентрированной фосфорной кислоты.

Продукт идентифицируется как имид метилянтарной кислоты 7-фенилцропиоцацетамидоЗ-циклобутаноил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат.

Пример 8. Применяя процедуру по примеру 4, проводят реакцию между бензил-7-аллилмеркаитоацетамидо-З-оксиметил-3 - цефем1-оксид-4-карбоксилатом и циклопентаикарбоновой кислотой в присутствии пиридтша в качестве катализатора.

Продукт идентифицирован как бензил 7-аллилмеркаптоацетамидо - 3 - циклопентаноилоксиметил-З-цефем-1-оксид-4-карбоксилат. Пример 9. Бензгидрид-7-циклогексилацетамидо-3-оксиметил-З-цефем - 1 - оксид-4-карбоксилат реагирует с ангидридом пропионовой кислоты в присутствии триэтиламина, как описано в методике примера 4. Продукт идентифицирован как бензгидрил7-циклогексилаг1етамино - 3 - проииоиоксиметил-З-цефем-1-оксид-4-карбоксилат.

Пример 10. Применяя методику, опцсанную в примере 1, проводят реакцию между бензнл-7- (5-амицо-5-карбоксивалерацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилатом и уксусным ангидридом в присутствии хлорной кислоты.

Продукт идентифицирован как бензил 7-(5амино-5-карбоксивалерацетамидо) - 3 - гпетоксиметил-З-цефем-1-оксид-4-карбоксилат.

Пример 11. Проводят реакцию между т/9ег-бутил-7-(2-тиеиилацетамидо) - 3 - оксиметил-З-цефем-1-оксид-4-карбоксилатом и проиионовым ангидридом в присутствии хлорной

кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1.

Продукт идентифицирован как трйг-бутил7-(2-тиенилацетамидо) - 3 - пропионоксиметил-З-цефем-1-оксидкарбоксилат.

Пример 12. Применяя методику, описанную в примере 4, проводят реакцию трег-бутил-7-(2-тиенилацетамидо) - 3 - оксиметил-З-цефем-1-оксидкарбоксилатом и ангидридом циклогексаикарбоновой кислоты в присутствии пиридина.

Продукт, отделенный от реакционной смеси, идентифицирован как 7-рег-бутил-7-(2-тиенилацетамидо) -3 - циклогексилацетоксиметил - 3цефем-1-оксид-4-карбоксилат.

Пример 13. Применяя методику, описанную в примере 4, проводят реакцию между п-нитробеизил-7- (2-бензотиенилацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилатом и пропионовым ангидридом в присутствии пиридина. Продукт, отделенньц от реакционной смеси, идентифицирован как пнитробеизил-7-(2 - бензотиеиилацетамидо)-3проционоксиметил-3-цефем-1-оксид-4 - карбоксилат. Пример 14. Проводят реакцию между /гнитробензил-7;(3-пиридилацетамидо) - 3-оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилатом и аигидридом изомасляной кислоты в присутствии пиридина.5 Продукт идеитифицирован как /г-нитробензил-7-(3 - ииридилацетамидо)-3-изобутирилоксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат. Пример 15. Применяя методику, описанную в иримере 1, проводят реакцию меж- 10 ду р,|3,р-трихлорэтил-7-(2-фурилацетамидо)-3оксиметил-3-цефем-1-аксид-4-карбоксилатом и уксусным ангидридом в присутствии хлорной кислоты. Продукт, отделенный от реакционной смеси 15 обычным образом, идентифицирован как р,(3,|3трихлорэтил-7-(2-фурилацетамидо) - 3 - ацетоксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат. Пример 16. Применяя методику, описанную в иримере 4. проводят реакцию меж- 20 ду п-метоксибензил-7- (н-бутилмеркаитоацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4-карбоксилатом и аигидридом циклогексануксусной кислоты в присутствии морфолина. Продукт идеитифицирован как п-метокси- 25 бензил-7-(н-бутилмеркаптоацетамидо) - 3-циклогексилацетоксиметил-З-цефем-1 - оксид - 4карбоксилат. Пример 17. Применяя методику, описанную в примере , проводят реакцию между 30 бензил-7-(г;7ег-бутоксиацетамидо)-3 - оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилатом и аигидридом циклоиентануксусной кислоты в присутствии хлорной кислоты. Продукт идентифицирован как бензил 7- 35 (грет-бутоксиацетамидо) - 3 - циклопентилацетоксиметил-З-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат. Предмет изобретения I. Способ получения сложных эфиров сульфоксида 7-ациламино-З-ацилоксиметил-А -цефалоспорина общей формулы45 CHoOCOUi где R - ацильный остаток; RI - остаток защитной группы, включающий С4-Сб-т/ ег-алкил, Cs-Су-трег-алкеиил, Cs-Су-трег-алкинил, бензил, метоксибензил, нитробензил, фенацил, трихлорэтил, бензгидрил, фталимидометил, метилимид янтарной кислоты; Rs -остаток ангидрида алифатической кислоты, содерл ащего от 4 до 20 атомов углерода, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, сульфоксид 7-ациламииодезацетилцефалосиорииа общей формулы UOCllrT-r , О СООРн где R и RI имеют вышеуказанные значения, иодвергают взаимодействию с ангидридом алифатической карбоновой кислоты, содержащей от 4 до 20 атомов углерода, в кислой среде, с последующим выделением продукта известным способом. 2.Сиособ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре от -10 до + 100°С. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии кислоты, выбранной из группы, содержащей хлорную, серную или фосфорную кислоту. 4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии основания, имеющего рКа меньше 8.