СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДИНОЕ Советский патент 1973 года по МПК C07D233/18 C07D239/14 C07D243/08 

Изобретение относится к области получегния новых совдинений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Известно, на,при1мер, что производные имидазолина получают путем взаимодействия кислот и 1,2 диаминов. О,пи1сы1вают, основанный на известном, способ получбНИя новых циклических амидинавых соединений общей формулы и- C-V х, в, - Б Кг-СЧСН -Сх 1 5 а также их солей, где п - целое число от О до 2; и -лиридидовое, пирим-иднновое, пиразиновое ИЛ1И тиазольное кольцо, которое может быть замещено низшим алкилом, трифторметилом низшей алкоксигрувпой или галогеном; V - фенильБое, тиенильное или пнридильное кольцо, которое может быть замещено |Низш1им алкилом, трифторметилом, низизей алкоксирруппой, галогеиом или диалкиламинопруппой;У-водород, низший алкил, окси-, й.ЛКОкси- или ацилоксигрулпа; RI-водород, йизший алкил, аминоалкил оксиалкил, аралкил илИ ацлл; R2, Кз, R4, Rs - водород или }шзший алкил, или два из них, взятые вместе с группой атомов, которая отделяет их друг от друга, могут образовывать насыщеанное карбоциклическое кольцо с 5-7 атомами углерода. Предл агаемый способ состоит в том, что соединение общей формулы и - С -V тде Q - карбоксильная группа, или реакцион«оспособ.ное производное подвергают кондемоации с соединением общей формулы R2-c-(c з VC-Kэ КчR

цлИ его функцИОнальнык ироизводным, где Ri, Ra, Кз, R-i, Rs и п имеют указанные выше значения. Целевой продукт выделяют в свободном виде или -Б виде соли известными приемами.

В качестве исходного соединения при.мен1Яют нитрил карбамсильной кислоты и коиденса,цию проводят путем «аграващия реагентов в присутствии серы в качестве катализатора при температуре 80- 190°С.

В к-ачестае искойного соединения иополь.зуют также и процесс проводят в пр.и-сутстваи оснавпого катализатора, предпочтительно третичного амина в инертно-м органическом растворителе;

Пример 1. «-{2- и е и и л)-a-(2-пиpид и л) -а ц е т о п и т р и л.

К основательно перемешанному pacTiBopy, содержащему 61,5 г а-(2-тиенйл)-а|ЦетониТрил.а и 56,5 г 2-хлорШ1рияина в 400 мл толуол)а, медленно добавляют, размешивая, суспензию из 40 г амвда натрия в 300 мл толуола, причем реакциоиную тем-пературу поддерживают между 60 и 65°С путем охлаждения ледяиой ванной. По окончании процесса добавления температуру в течение 2 час поддерживают р авяой 60°С, потом к охлажденной смеои добавляют 200 мл воды. Дек.анткрованием отделяют смолистые побочные продукты, водный слой отделяют. Получаемый раствор Подвергают выпариванию под вакуумоМ, твердый черный остаток разбавляют 300 мл эфира. Нерастворениые или огдельные пр имеаи отфильтровывают и фильтрат вьшарввают. ЖеЛаемые продукты дистиллируют при температуре 145-150°С при давлении 1 горр и выкристаллизовывают из спирта, причем получают а-(2-тиенил)-а-(2-пи1рвдил)-ацето {итрил с 48--50°С.

Пример 2. a-(rt-X л о р фен и л)-a-(2-тиa 3 о л и л) -а ц е т о н и т р и л.

Суспензию из 28,5 г амида натрия в 300 мл толуола при темпер атуре О-5°С добавляют к размешщваемо.му раствору, содержаш,ему 50 г п-хлорфенилапетонитрила и 40 г 2-хлортиазола в 400 мл толуола. В течение 2 час температуру поддерживают равной 20°С, а затем в течение дальнейшего часа р а В1ной 60°С. Последовательно добавляют 100 мл воды и 35 мл уксусной кислоты при темпер-атуре О-10°С и полученную смесь фильтруют. Слой толуола атделяют, смесь концентрируют под вакуумом, остаток дистиллируют, причем получают а- (/г-хлорфеиил)-а-(2-тиазолил)-1а цектонитрил в виде маловязкого желтого масла с т. кип. 155- 160°С.

Пример 3. а-Ф ени л-а-(6-хлор-2-пир ид и л) -а щ е т о н и т р и л.

Суспензию, из 9,2 г амида натрия в 100 мл толуола при комнатной температуре добавляют к 23,5 г цианистого бензила и 65 г 2,6-дихлорпиридина в 300 мл толуола. Полученную смесь медленно нагревают до температуры 85-90°С, при этой температуре смесь перемешивают в течение 4,5 час. Потом смесь охлаждают до температуры ниже 10°С, осторожно добавляют 1,00 Луг- воды. Толуол отделяют к выпаривают под вакуумом. Остаток дистиллируют, отбирают кипяш,ую при 145,--160°С/2 торр фракцию, желаемый оромежуточний продукт - а-фенил-а-{6-хлор-2-пирид.ил),-ацетонитрил выкристаллизовываю.т из эф.ира; т. пл. - 71,-73°С.

Подобным образом замещая, примененные в указанных выше реакциях реагенты другими соответствующими реагентами и работая по существу тем же методо;м, можно получить сл,едующие нитрилы:

а- (,2-т1иен ил) -а-(6-хлор-2-пир ИДил) -ацетонитр,ил;

а-(2-пиенил)-а-(6-.xлolp-2-lпиlp,щ,вдл)-пpoпиoн,итpил;

а- (2-тиенИд) -а- (5-метч1л-4-11И1рш5ид):-пр€1пиойитр:ил;

а- (6-метил-2-пир:иаил) -а- (2-1аирИ1Дил) -ацето«итрил;

а- (Фен1ил-а-2-1Пирим1иди«ил) -(прсепионитрил; а- (я-хлорфенкл) -а- (2-пирлз1йнил) -ацетонитрИЛ;

а- (2,3,-дихлорфенил) -а- {6-мет1йл-2-«нридил) пропионитрил;

а- {2-пиенил) -а- (2чпираз:инил) -ацетонитрил; а- (м-грифтор1мет1йлфбнил) -а- (2-,пиридил) ацетонитрил;

а-{п-метоксифенил)-а-(2-пириднл)-пропионитрил;

а-фанил-ц- (6-метил-2чпиридил) -ацетон ктрил;

а-фенил-а- (3-метил-2-1ПИ ридил) -ащетонитрил;

а-фенил-а-(6-;Метил-2-лирид«л)-иропионитр:ил;

а- (п-хлорфенил) -а- {3-метил-2-лириш,ил) -адетонитрил;а-февил-а- (2-тиааолил) -адетонитрил;

а-фенил-а- (2-пиримидинил) -адетопитрил; а-фенил-а- (2-яиразинил) -(пропионитрил; а- (2-пиридил) -а-(6--метил-2чпиридил) -прсь, пионитрил;

а- (2-пиридил) -а- (3-метил-2нпиридил) -адетонитрил;

а- (2-тИанил) -а- (2- ПИраз.) -пропнонитрил;

а- (2-тиазолил) -а- (2-,пиридил) -.пропиогатрил;

а-фенил-а- (2-.) -пропионитр-ил; а- (п-хлорфенил) -а- (2-яирИМИ1ди,н:ил) -адето- нитрил;

а- (о-хлорф енил) - а- (2-П:Иридил) - ацетонит рил;

а- (-метоксифенил) -а-(2-1П1Иридил) -а-детоннтрил;

а-(п-диметиламинофенил)-а-(2-пиридил)адетонитрил;

а- (tt-хлорфенил) -а- (6-хлор-2-|Т1иридил) -ащ&тонитрил;

а-фенил-а- (6-|Метил-2-пиразинил) -пропнонитрил;

а-фенил-а-(6-метил-2-Пирими1л;инил)-адетонитрил. Пример 4. а-Ф е н и л-я- (2-п н р н д и л) г и о и ip о п и о н а .м и д. Омесь б г а-фенил-(2-Лирияил)-пропиО(НИ рил и 5 нл гризтиламниа в 60 мл - диметил ормамида ери постоянном перемешивани одвергают влиянию потока сернистого водо оДа в течаняе 24 час. Пол ученный раство ливают в 200 лгл ледяной ооды, образовав leecH твердое вещество фильтруют, промыва т и .суш.ат. Твердое вещество выкртгсталлизов-ьцвают и цетонитрила и получают а-фенил-а-(2-пири ил)-т,иапрО Л ион амид с т, пл. 186-188°С. Подобным образом, замещая примененны предществующей реа1кция реагенты подходя сими другими -реагентами и р-аботая е сущ ости теми же методами, как ,в указ.а.нном вы te ир.имере, можно получить следующие тио миды: а- (2-тиенил) -а- (6-хлор -2-пиридил) -тиоацеамид;а- (2-тиенил) -а- (6-хлор-2«пИ|ридил) -тиолрои он амид; а- (2-тиенил -а- (6-метил-2-пиридил) -тиопро ионамид; а- (б-метил-2-:Пириднл) -а- (2- ПирВдил)-тиоцетамид;а-фенил-а- (2-ширимидияил) -тиопропиона:ид;а- («,-хлорфенил-а- (2-ггиразинил) -тиоацетаа- (2,3-дихлорфенил) -а- (б-метил-2- Пиртил) -тиоиропионамид; а- (2-тиенИл) -а- (2-Пир|азинил) -тиоацетам ид а- (п-трифторметилфенил) -а- (2-пирииил) иаацетамид;а- (/г-метокси.фенил) -а- (2-иир.идил)-тиоп роионамид;а-фенил-а- (6-метнл-2-лиридил) -тиоацета1И|д;а-фенил-а- {3-1метил-2- лиридил) -тиюацета(ид; а-|фвнил-а- (б-метил-2-(Лиридил) -тиопропиоамии;а- (ft-хлорфенил) -а- (3-метил-2-пирИ Дил) ноадетамид;а-фбнил-а- (2-тиазолил) -тиоацетаилид; а-фенил-а-; (2-пир-имидинил) -тиоацетамид; а-фенил-а- {2-лиразииил) -тиолротионамид; а-(2-1лн1ридил) -а- (З-метил-2-пиридил) -тряцет.амид; а- (2-тиенил) -а- (2- пиразинил) -тиопропионаа- (2-тиазолил) -а-(2-лирИ1Дил) -тиапрапиона1ид;а- (и-хлорфенил) -а- (2-пирими1динил) -тио:цета1М1И1д;а-фенил-а- (2-пиразянял) -тиопр1ОПИ10намид; а- (гг-мето с ифенил) -а- (2-лирилил) -тиоацеамид;а- о-хлорфенил) -а- (2-:пир1идил) -тиоацета1ия;а- (п-диметиламинофенил) -а- (2- ПириДил) иоацетамид;а- (я-хлорфе«ил) -а- (6-х.;Юр-2-лирИ1Дил)-тиоацетамид;а-фенил-а- (6- метил -2да римидишкд) -тиоацетамид;а-фенил-а- (6-метил-2-лирази.нил):-т11олролионайкад. Пример 5. 24а-{2-П и р н д и л)-б ен3 и м и Д а 3 о л и iH. В среде азота в течение 5 час о-сторожно релиркулнруется (температура ванны 125°С) смесь из 19,4 г а-(2-аирадил)-.бенЗИлцианида 6,6 г этилендиамииа и 0,2 г -серы. Реакционную смесь охл аждают, растворяют под аастом в 300 игл бензола, промывают водой, лодвергают суш-ке (над без13од.ным углекиСлым: калием), бензольный раствор фильтруют.. Фильтрат концентрируют до маленького объема, вследствие чего лродукт кристаллизуется.. Кристаллы фильтруют и получают (2-лиридил)-бензил -имидазолЁ1 1 с г. пл. 134-136°С. Соль малеиновой кислоты (т. пл. 132-135°С) изготовляют с помощью малеииовой кислоты и кристаллизуют из изоиропанола. Пример 6. (2-ти азо лИ л)-«-х л орб е« 3 н м и дало л ;i а. Под азотом в течение 3 час рециркулируют и нагревают (110-il5°C) смесь 13,5 г а- (rt-хлорфенил) -а- (2-тиазолил) -ацетоинтрила,. 7 г этллендиамина и 0,2 г серы. Чер.ный смоЛ.ИСТЫЙ продукт извлекают 200 .ил горячего .бензола, экстракт охлаждают и промывают 50 мл воды. Бензольный экстракт &брабаты1вают охлажденным растворам 4 л(л концентрироваиной хлористоводородной кислоты в 25 мл ВОДЫ, темная водная фаза отделяется от бензола. Водный экстракт превращ.ают в основание лри номощи углекислого натрия, осажденное |Ма1сло извлекают двумя порциями эфирна, каждая ло 100 мл. Эфнрлый экстракт подвергают сушке, эфир вьшарлюают, лричем лолучается (2-тиазолил) -/1-хлорбенэил -имиш,азоЛИН -вязкий, красный лрадукт, который р.астворяется в ацетонитриле и превращается в соль малеИНовой кислоты с т. пл. 145-ИТ С. Пример 7. (2-П и р азинил)-ггхлорбензи м и д а 3 о л и н. Под азотом в течение 8 час рецяркулируют и нагревают (130- 140°С) смесь 7,5 г а- (п-хлорфе ил) -а- (2-пиразинил) -.адетонитрила, Который получают из 2-хлорлираз1ина, а-(г-хлорфемил)-ацетонитрила и ам.ида наирия в рециркулируемом толуоле, 4 г этилендиамина и 0,2 г серы. Смесь охлаждают, к ней добавляют 100 М.Л эфира (ацетонитрила (50/60), получвЕную смесь фильтруют для удаления клейких примесей. Фильтрат выларивают досуха, остаток обрабатывают 600 мл килящего эфира экстракт конденсируют до 100 мл, причем получается 6 г (2-лИ|раз инил)-/1-хлорбензил -имлдазолина в виде оранжево-желтых плит с т. пл. 113-И5°С, Соль малеиновой кислоты кристаллизуют из ацефонитрила; т. пл. 146-148°С. ......

Пример 8. 1 -М е т и (2-;П и р и д и л) б е и 3 и м и д а 3 о л и г.

Смесь из 40 г а-фенил-а-(2-11ирИ1Дил)-ацетонитрила, 17 г Х-метилэтилендиамина и 0,4 г серы под азотом рецлркулирх ют и медленно в течение 2 час нагревают лри i30°C и в течение дальнейших 2 час - при температуре 140°С. Полученную смесь охлаждают и р астворяют в 500 мл бензола. Полученный бензольный раствор промывают водой, сушат (над углекислым калием) и фильтруют. Фильтрат концентрируют приблизительно до 75 мл, вследствие чего продукт КристалЛИзуется при охлалодвшж. ОсадОК фильтруют и выкристаллизовывают из этилацетата; получают 1-метил-2- а-{2- ПИр,идил)-бензил -ими;:азолин; т. пл. 120-124°С. Соль малеиповой кислоты кристаллизуют из этилацетата, т, пл, 1 б-:118°С.

Пример 9. (2-П и;р и д и л)-а-(м ет И л) -б е н 3 и м И д а з о л и н.

Под азотом рециркулируют и нагревают (температура ванны 140°С) 2 е а-(2-пир:Идил)-а-(фенил)-гиопропиопамида и 20 мл этилендиамина. Излигпний диамин выпаривают, остаток растворяют в бензоле, бензольный раствор фильтруют, промывают, сушат и выпаривают. Остаюш.ееся светло-зеленое масло кристаллизуют «3 изопропилового эфира, причем получают (2-пиридил) -а- (.метил) -бензил имидазолин; т. пл. 102-ШЗ С. Соль малеиновой кислюты кристаллизуют из ацетонитрила, т. пл. 156,5-158°С.

Подобным образом, замещая применеппые в предшест:вуюш,их .реакциях (примеры 5-9) реагенты подходящими другими реагентами и работая в сущиост) по тем же методам, получать -следующие соединения:

(6-хлор-2-пирпдил) -а- (2-тибНил) -мети л -им ида 3 ол и н;

(6-хлор-2-пиридил) -U- (2-тие№Ил) -этил имидазолИН;

(2-тиенил) -а- (6-метил-2-пиридил) -этил -имидазолин;

(5-метил-2-пк.рИДил) -а- (2-пири-дил) -метил -имр1дазолин;

(2-пиримидииил) -бензил -имидазолин;

(2-пиразинил) -.и-хлорбензил -имидазолин;

(6-эдетил-2-пиридил)-а-(метил)-2,3-дихлор.бензил -имидазолин;

(2-тиеаил) -а- (2-пиразииил) -метил -имидазолии;

(2-пиридил) -п-трифторметилбеизил имидазолин;

(2-пиридил)-а-(метил)-л-метоксибензил -имидазолин;

(6-метил-2-пиридил) -.бензил -имндизолин;

(З-метил-2-пиридил)-бензил - Иимидазолин;

(6-метил-2-пи.ридил)-а-(метил)-бенЗил -имид азолин;

(З-метил-2-Пиридил) -п-хлорбензил Имидазолин;

(2-тиазолил) -|бензил -имидазолин;

(21ниримийинил)-а- (2-тие1Шл) -метил и МИДазолин;

(2-пиразинил) -.бензил -имидазоли«; (2-пиридил) -ее- (6-метил-2-пиридил) -ме 5 тил -имидаЗОЛНН;

(2-пиридил) -а- (З-метил-2-пнридил) -ме ти Мид азо ли н;

(2-тиазолил) -а- (2-пир:идил) -этил -имидазолин;

10 (2-пиримидип; л) -,г-х.лорбеизпл -имида золин;

(2-пиридил) -а-этилбепзил -имидазолин 2-.а-(2-пиридил)-п-метокоибепзил -имидазс ли«;

5 (2-пириднл) -п-хлорбензил -им;идазолин

(2-пиридил) -я-диметил амИ-нобензил имидазолин;

(6-1Хлор-2-пиридил)- г-хлорбензил -ими 0 дазоли«;

(6-метил-2-пиримидинил)-бензил -имидазолин;

(6-метил-2-лира,зинил) -а- (метил) -бензил -И|Ми:д азолин;

5 (2-пиридил),4,5,6-тетрагидро пиримидин и соответствуюшие 4,5,6,7-тетраги; ро-1,3-диазенины.

П р и м ерю. 1 - (р-Д и м е т и л а м ;i н о) (2-п и р и д и л) -п-.х л о р б е и з и ; и д а 0 3 о л и«.

Под азотом в тече);ке 5 час рециркулгфую и нагревают (135-140°С) смесь 11,4 г а-(п хлорфеиил)-а-(2-пиридил)-ацетонитрила, 6,6 N, N-диметилдиэтилентриамина и 0,2 г серь 5 Смесь охлаждают, к нгь- добавляют 150 м. бензола, ее промывают 40 мл ледяной воды, с шат (над безводны - углекислым калием фильтруют, растворитель отдистиллируют. Ос таток дистиллируют под вакуумом и получаю 0 1- (р-диметиламиноэтил) (2-пиридил) -гахлорбензпл -имидазоли}: н виде золото-желто го масла с т. пл. 195-200°С/ торр.

Пример И. 2-:а-(2-Пионди л) и М и д а 3 о л и н.

3 16 г (0,1 .ноль 2-бензилимкдазоли«а пор циями добавляют к перемешиваемой сусне; зии 8,5 г (0,22 моль) амида натрия в 300 м жидкого аммиака. По истечении 10 мик смес вводят в охлаждаемый автоклав, добавляю O 15,8 г (0,1 моль 2-бромпиридина, потом з крывают автоклав и нагревают его, переме шивая, 3 течение 6 час при температуре 50°С Потом автоклав охлаждают до температур) -40°С, добавляют 5 г хлористого аммония н( 5 большими порциями, допуская выпаривани аммиака. Остаток держат под азотом и раст воряют в 300 мл бензола, осторожно добавл ют воду, отделяя бензол, сушат (К2СОз фильтруют, выпаривают. Продукт кристалла зуют из ацетона. Точка воспламенени 135-136°С.

П р и м е р 12. (2-П и р я д и л) -п-х л о т б е н 3 и м и д а 3 о л и н.

25 г метил-а-(2-пиридил)-п-хлорфенилад( тата и 50 г этилендигмина в течение 10 ча

нагревают с обратным холодильником. Излишние диамин и метанол отделяют под вакуу мом, остаток N- (р-аминоэтил) -а- (2-пиридил) -пхлорфенилацетамида растворяют в 500 мл коилола. Этот раствор нагревают с обратным холодильником под азотом, лопользуя водоотделитель для удаления как раз образующейся воды. По окончании водоотделения ксилол удаляют под вакуумом, вязкий остаток растворяют в ацетонитриле и превращают в соль малеиновой кислоты. Точка плавления 156-158°С.

Предмет изобретения

Способ получения циклических амидинов общей формулы

o-e--v ft, - N 1

R.,-C-(GHg) Iug

где n - 0,1 или 2;

и-пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, которое может быть замещено низшей алкильной, трифторметильной, алкокеильной группой или галогеном;

V - фенильное, тивнильное или пиридильное кольцо, которое может быть замещено

низшей алкильной, тряфторметильной, алкоксильной группой, галогеном или диалкиламиногруппой;

У - водород, низший алкил, окси-, алкоксиили ацилотссигрулпа;

RI - водород, низший алкил, аминоалкил, оксиалкил, аралкил или ацил и каждый из R2, Кз, и Rs -водород, низщий алкил, или два из них вместе с группировкой атомов, разделяющих их, могут образовывать насыщенное карбоциклическое кольцо с 5-7 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

У

I и-С-V

Q

где Q - карбоксильная группа, или его реакционноспособное производное подвергают конденсации с соединением общей формулы

NH,

R,

R,.

с ело функциональным производным, где Ri, Rz, RS, Й4, Rs и n имеют указанные выше з-начвния, с последующим выделением целе вого продукта в свободном виде или в виде соля известными приемами.