СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АРИЛИДЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРИТРОМИЦИЛАМИНА1Изобретение относится к способу получения новых N-арилиДеновы.х производных эритро- мициламина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Полученные новые производные эритроми- ииламина обладают лучшей антибиотической активностью и менее токсичны, чем сам эрит- ромициламин и другие известные производные эритромицина.R' Советский патент 1973 года по МПК C07D309/12 C07D407/14 

СН, СНз

N

где R - атом водорода пли гидроксил;

R - незамещенные или замещенные фенил, нафтил или пиридил, у которых замести0телями могут быть один или более членов группы, состоящей из алкил- или алкилоксигруппы с 1-3 атомами углерода, низшего алканоила, фенила, трифторметила, окси-, карбокси-, нитрогрулпы или атома галогена, заключающийся в том, что соответствующий альдегид об1цей формулы III

R С ;

III

И

30

где R имеет приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с эритромициламином, эритромицил(В) амином или их эпиизомерами. Целевой продукт выделяют известными приемами. Формула I представляет нормальные эритромицилампновые или эритромицил (В) аминовые производные, а формула П -соответствующие эпипроизводиые.

В вышеприведенных формулах, когда R - атом водорода, соединения представляют собой производные эритромицина В, а когда R - гидроксил, они являются производными эритромицина (также иногда обозначаемого как эритромицин А).

На протяжении данного описания общий термин «N-арилиденэритромициламины .используется для обозначения производных и нормальных и эпиаминов, происходящих из эритромицина В.

Типичными соединениями, входящими в сферу данного изобретения являются следующие:

N- (4-этилбензил1 ден) -эпнэритромициламин;

N- (2-бромбензилиден) -эритромициламнн; N- (4-изопропокси-1 -нафтилметилен) -эритромициламин;

N-(5-фтор-2-пиридилметилен) - эритромицил (В) амин;

К-(3-метил- 2- пиридилметилеи)- эпиэритромицил(В)амин;

М-:(|3-трифторметил-4-пирндилметилен)-эпиэритромициламии;

М-(5-этил- 3- ннридилметилен)- эритромициламин;

N- (4-метоксн-2-пириднлметилен) - эритромицил(В)амнн;

N- (3- н- пропоксибензилиден) - эпиэритромицнламнн;

N- (2- изопропилбензилиден)- эпиэритромидил(В)амин;

N- (2-йодбензилиден) - эритромицил (В) амин;

Н-(1-этокси- 2- пафтилметилен)- эритромицил (В) амин;

М-(5-хлор- 1-нафтилметилетО- эпиэритромициламин;

М-(2,6-диметил- 1-нафтилметилен)- эпиэритромициламин;

N- (2-фенилбензилиден) -эритромициламип;

N- (8-окси-1-кафтилметилен) - эритромициламин;

М-(2-метил- 4- метокси- 1- нафтилметилен)-эритромицил (В) амин;

N- (2,5-диметоксибензил11ден) -эритромициламин;

N- (3,4- дихлорбензилиден)- эпиэритромицил(В)амин;

М-(2-хлор- 4- метилбензилиден)- эритромицил (В) амин;

К-(3-метил-5-хлор-2- нпридилметилен)- эпиэритромициламин;

N- (2-нитробензилиден) - эниэритромициламин;

N-(3-OKC i- 4- метокси- 2- ннридилметилен)-эпиыритромяци, (В) амии;

N- (3-трифторметилбензилиден)- эритромициламин;

N- (4-ацетилбензилиден) -эрнтромициламин; К-(4-трифторметил-1-нафтилметилен)-эритромициламин;

Ы-(5-нитро- 2- нафтилметилен)- эритромициламин;

М-(5-трифторметил- 3- хлор- 2- пиридилметилен) -эпиэритромициламин;

N- (5-нитро-2-пиридилметилен) -эритромициламин.

Зритромициламин и эритромицил (В) амин и соответствующие эпиамины получают каталитическим гидрированием эритромициноксима, эритромицин(В)оксима или их эпиизомеров или аналогичных производных, например эрнтромицингидразина.

Пример 1. N-6 ензилиденэритром и ця л а м и и.

1,5 г бензальдегида добавляют к горячему раствору 10,0 г эритромициламина в 50 мл изопропанола. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение около 1,5 час, затем добавляют воду до тех пор, пока не начнется кристаллизация N-бензилиденэритромициламина. Реакционную смесь охлаждают и фильтрованием отделяют N-бензилиденэритромициламин с т. пл. 142-146°С.

По реакции соответствующего альдегида с эритромициламином получены следующие соединения:

Т. пл. °С

N-салицилиденэритромициламин 124--126 N-4-метилбензилиденэритромициламин141-143

-4-кар|боксибензилиденэритромициламин212-215

N-4-метоксибензилиденэритромициламинаморфный

N- (3-пиридилметилен) -эритромицпламннаморфный

N-4-хлорбензилнденэритромициламинаморфный

Н-3-оксн-4-метоксибензилиденэритромициламин114-.146

N-4-фенилбензилиденэритромициламинаморфный

N-4-бромбензилиденэритромициламин142-150

N-4-нитробензилиденэритромициламин151 -162

N-4-формилбензнлиденэритромициламии аморфный

N-2, 4, 6-триметоксибензилиденэритромициламин202, 5-204

К-2,4,6-триметилбензилиденэрит.ромициламин136,5-140

К-2-метоксибензилиденэритромициламин134-138

N-2,4-ДIшeтoкcибeнзилидeнэpитроммцнламинахюрфный

N- (2-пнридилметилен) -эрнтроминиламин146-156

N- (4-пиридилметилеп) -эритромичи.тампн160-163 При получении данного производного процедура указанного выше примера предпочтительно видоизменяется и применяется эквимолярное количество амина и альдегида. Пример 2. N-()l-Ha ф ти л м ети л ен)-эритромициламин. Аналогично примеру 1 N-нафтилальдегид и эритромициламин подвергают взаимодействию в изопропанольном растворе. Целевой продукт отделяют разбавлением реакционной смеси водой и экстрагированием водного раствора метиленхлоридом. Упаривание отдельных метиленхлоридных экстрактов дает в виде остатка М-(1-нафтилметилен)-эритромициламин. Соединение кристаллизуют из смеси метанол/вода при т. пл. 140-146°С. Предмет изобретения Способ получения Н-арилидевовых производных эритромициламина общей формулы I или II где R - атом водорода или гидроксил; R - незамещенные или замещенные фенил, нафтил, пиридил, у которых заместителями могут быть один или более членов группы, состоящей из алкил- или алкилоксигруппы с 1-3 атомами углерода, низшего алканоила, фенила, трифторметила, окси-, карбокси-, нитрогруппы или атома галогена, отличающийся СН, СНз СН НзСДСНзСНз Ч-ОН НзС „, СНз СНзОч СНз ОН 0 СН, HjC СНз СН HjC II СНз СН. o-Y xiA,,x н,сТ, I ш, альдегид общей м, что соответствующий ормулы III R-Cr е R имеет приведенные выше значения, подргают взаимодействию с эритромициламим, эритромицил (В) амином, эпиэритромицимином нли эпиэритромицил (В) амином, с следующим выделением целевого продукта вестными приемами. Приоритет от 21.XI.1969 г., заявка 878935, ША, по пр изнаку R - водород или гидроксил; R - незамещенный или замещенный фенил, нафтил, нирндил, у которых заместителями могут быть один или более членов группы, состоящей из Ci-s- алкил-, Ci-3-алкилокси-, галоид-, окси- или трифторметилрадикала: Приоритет от 30.IX. 1970 г., заявка № 77049, А, по признаку R - незамещенный или замещенный фенил, нафтил, пиридил, у которых заместителями могут быть один или более членов группы, состоящей из низшего алканоил-, фенил-, карбокси- нли нитрорадпкала.