1
Предлагается улучшенный способ попуч& кия соединений эритромициламина - антибиотиков, имеющих важное значение.
Известен способ получения соединений эритромициламина путем каталитического восстановленид гидразона эритромицина или эритромшщноксима с использованием окиси платины в качестве катализатора. Данный способ требует либо высоких давлений водорода, либо продолжительной реакции и использования очень больших отношений катализатора к его носителю.
С целью упрощения процесса, предлагается способ получения соединений эритромициламина общей формулы Г
НлС.
СНзОН2
где RI и Ra являются различными и представляют собой водород или аминогруппу;
RS - атом водорода или оксигруппа;
R4 - кладиносилгруппя;
RS - дезозаминилгруппа.
Способ заключается в том, что соответствующее производное эритромицина общей формулы II
10
НзС
СНз
15
гдейз 4 и RS имеют указанные значения;
RJ представляет собой группу NNHj или-М- «Сч где R, - водород или алкил С - С,,
RS - алкил С, - С, феш1л, нитрофенил или толил или R, и Rg вместе с прымыкающим углеродом представляют собой циклоалкилиден ,,
подвергают восстановлению посредством высокоэлектроположительного металла, обычно такого как натрий или алюминий, предпочтительно в виде амальгамы. Целевой продукт выделяют известными приемами.
При восстановлении с использованием высокоэлектроположительного металла, реакция обычно проходит в соответствующем растворителе, например в диэтиловом эфире, при комнатной температуре и давлении с перемешиванием реакционной оме: си. Реакция обычно заканчивается в течение 1-6 час и выход можно улучшить путем проведения быстрой реакции. ;
Предлагаемым способом можно получить следующие соединения эритромицнламина: эри ромипил А и В амины и кх соответствующие эпи-стереоизомеры. Структура этих соединений приведена в таблице.
Термин соединения эритромициламина, используемый здесь, включает все эритромициламины, указанные ранее.
Соединения формулы 11„ где Яб представляет собой N NH2, обычно получают с помощью реакции эритромицина А или эритромицина В с гидратом гидразина в соответствующем растворителе, таком как метанол. Образовавшийся в результате гидразин превращается в азин формулы II, где R представляет собой С- под действием соответствующего кетона или альдегида формулы ,. Предпочтительными азинами являются
R,
азины, полученные с помощью ацетона, метилэтилкетона, метилизопропилкетона, бензальдегида, ацетофенона, о- или п-нитробензальдегида, о- или h-нитроацетофенола или о- или п-толуальдегида, циклопентанона и циклогексанона.
Пример. 2г эритромицин А гидразона растворяют в 50 мл диэтилового эфира, содержащего небольшое количество метанола (2 мл),Перемещанный раствор добавляют к 4 г только что амальгамированной алюминиевой фольги и смесь быстро перемешивают. С помощью тонкослойной хроматографии отмечают превращение в эритромицил А амин с высоким выходом.
Раствор высушивают с помощью сульфата магния, а растворитель удаляют выпариванием, получая эритромициламин в виде стекловидного твердого материала. Этот материал растворяют в минимальном количестве сухого эфира, по прошествии нескольких минут осаждаются кристаллы эритромицил А амина (т.пл. 122,5-127°С). Подобным образом, получают эритромицил В амин при восстановлении эритромицин В гидразона. Эритромицил В амин представляет собой белый твердый материал, имеющий рКа в диметилформамиде 9,7 для
первоначальной аминогруппы и 8,3 для диметиламиногруппы дезозамина.
При восстановлении производаого соединения
. N -изопропшшдена эритромицин А гидразона, используя данньш способ, получают требуемый зритромицил А.амин с хорошим выходом, как и при восстановлении азинов, образованных с помощью
циклогексанона, п-нитробензальдегида и п-толуальде гида. Строение целевого продукта подтверждено даннь ми смешанных температур плавления, элементного анализа, ИК-, ПМР-, и масс - спектроскопии, тонкослойной хроматографии, сравнением величин рК и дифракции рентгеновских лучей.
Формула изобретения
40 tCnoco6 получения соединений эритромициламина общей формулы
НзС
где В1И Rj являются различными и представляют собой водород или аминогруппу; RS- атом водорода или оксигрушш; R4 - кладииосилгруппа; 60RS дезозаминилгруппа,
отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соответствуннцее производное эритромицина общей формулы{(.А
СНз
где Нз, R4 и RSимеют указанные значения; Нб представляет собой rpyriny-N-NHj
представляет сооои rpyriny-N-NHj или , где RV - водород или алкил Ci -С-, N-N
Rg - Cj -С4 а;асил, фенил, нитрофенил или толил или R7 и Rg вместе с примыкающим у1леродом представляют собой циклоалкилидеи Cs -C,
подвергают восстановлению посредством высокозлектроположительного мета;и1а.
