Способ получения соединений эритромициламина Советский патент 1977 года по МПК C07D313/00 

t

Изобретенве отвосится к усовер шенствоваиию способа получевия амнвопроизводяых макролвдного антибиоткка эритромицина тромяцвламкнов.

Известен способ получевия эритромиципш инов воссгановпегасем у оксима эритромицина водородом в {фясутствии платинового катализатора.

Недостатками указанного способа являются необходимость использования высокого давления водорода, применение большого количес-ша ппагивового катализатора и значительная продолжительность процесса.

Не приводит к желаемому результату и попытка вести восстановление оксима эритромицина комплексными гидридами, например МаВНд.

Целью изобретения является усовершевствовавие способа получения эритромиинламинов за счет исключения указанных недостатков.

Согласно изобретению эритромиаиламивы формулы т

дёзозаминилрадикап, восстановлением оксима эрнтромиформулы

CH3x,

15з.

СЫз-Т СНзХ СНз СгНй

где RC означает группу НОН,

R, R, и Rt имеют указанные значения, до имина формулы g , где R означает группу в NH, с последующим превращением промежуточного имина в амин формулы J. Перечень всех соединений, получаемых по данному способу, представлен в таблице.

Эритромиципамин А Эритромициламцн В

Эпиэритромицнламин А Эпиэритромициламин В Восстановление оксима до иминопроиэводного осуществляют ионами переходных металлов, например, такими как Ti , V С. т. д.. Промежуточный имин превращают в цел& вой продукт действием комплексных гидридов, например боргидридами калия или натрия, а также водородом в присутствии катализаторов (платина, палладий, родий или рутений) или посредством восстановления эле троположительными металлами. Реакция вос становления промежуточного имина комплексными гидридами, по всей видимости, является стереонаправленной, так как в результате не происходит образования эпиизомеров эритромициламинов А и В. При-мер 1. К раствору 5 г оксима эритромицина А и 10 г ацетат аммония в SO мл метанола прибавляют в атмосфере азота при перемешивании 1О мл 15%-ного водного раствора треххлористого титана до устойчивой окраски. Смесь перемешивают 5 мин и продукт извлекают эфиром. Эфирный раствор высушивают и затем упаривают. Получают 4,8 г имина, Найдено,%: С 6О,58; Н 9,ЗО; N 3.61, 2 12 Вычислено,%:С 60,63;Н 9,34; N 3,82 Пример 2, 5г оксима эритромицина А восстанавливают раствором двухлористого ванадия, получаемого восстановлением ванадата аммония амальгамой цинка,

ОН Н

NH. NH.

Н Н

ОН

Н и выделяют продукт реакции, как описано в примере 1, Получают 4,6 г имина. Пример 3, Раствор 2 г хлорного хрома в 7 мл воды добавляют к смеснО,4г цинковой пыли и 1,5 мл ртути в трубке с притертой пробкой. После перемешивания получают голубой раствор, содержащий хлористый хром, К полученному раствору добавляют 0,3г оксима эритромицина А в 15 мл метанола и перемешивают ЗО мин, О,27 г.. имина выделяют, как описано в примере 1, Пример 4, К2г имина эритромицина А в 2О мл .метанола добавляют 5О мг боргидрида натрия, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем доводят рН реакционной смеси до 2,5 добавлением 2н, нес и перемешивают еще в течение 5 мин, Реакционную смесь разбавляют водой и эк- страгируют хлористым метиленом последовательно при рН 6,0; 7,0; в,О; 9,О; 1О,О и 11,0, Экстракты, содержащие эритромициламин А, объединяют, высушивают и упаривают. Остаток кристаллизуют из эфира. Получают 1,3 г (65% от теоретически возможного) продукта, т, пл, 125-127 С, Пример 5, 1,О г имина эритромицина А в 2О мл метанола гидрируют над 260 мл окиси платины при давлении водорода 4,2 кг/см в течение 24 ч. Выделяют О,7 г эритромиципамина А, как описано в примере 4, При вспопьзовании в качестве катализатора палладия на угле выход эритромицил- амина А составляет 0,65 г. Пример 6. 1г нмина эритромицина А в 20 мл эфира восстанавливают 4 г амадьгамированной алюмишевой фольги в течение 2 ч. Добавляют в реакционную смес безводный сульфат магния, раствор фильтру ют а упаривают. Эритромнаипамин А выдел ют, как описано в примере 4. Получают 0,72 г продукта. П р и м е р 7. К раствору 0,ОО1 моля окснма эритромицина А в 1О мл метанола добавляют 0,О01 моля фосфорномолибденовой кислоты н О,ОО2 моля -меркаптоэтанолу. Затем добавляют 0,01 моля боргидрида HaipEH и полученный голубой раствор перемешивают 1 ч. Амин выделяют гра дие1нтной экстракцией, как описано в примере 4. Получают 0,65 г продукта, т. пп. 125 127°С. Формула изобретения 1. Способ получения соединений эритромиииламина общей формулы где Rj и Rj являются различными и означают атом водорода или аминогруппу;атом водорода или оксигруппа; кладиносипрадикал; дезозаминилрадикал, восстановленв оксима эритромиинламина общей формулы 2 означает группу МОН; где « ft. и Kg указанные значения, н Re с последующем выделением цепевохх) продукта известнь1ми приемами, о т п н ч аю щ и и с я тем, vro, с целыо упрощения процесса, оксим формулы f| предваратепьво превращают в имин формулы Ц , где Rg означает группу КН, с помощью перехоа ных металлов с последующим восстановлением промежуточного имена. 2.Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ н йс я тем, что в качестве ионов переходных металлов используют, например, Ti , V, 3.Способ по п. 1, отлвчающайс я тем, что восстановле&ие имина осутцес вляют комплексными гидридами, водородом в присутствии катализаторов или электроположительными металлами.