1
Изобретение касается способа получения новых производных смлгж-триазоло (4,3-й) пиразина, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения производных 3-амино-силш-триазоло(4,3-а)пиразина. В качестве исходного вещества по этому способу используется 2-окси-3,5-диалкилниразин. Способ предусматривает осуществление следующих стадий: превращение 2-окси-3,5-диалкилпиразина в соответствующий 2-хлор-3,5-диалкилпиразин путем взаимодействия исходного 2-окси-3,5-диалкилпиразина с хлорокисью фосфора; взаимодействие полученного 2-хлорпроизводного 3,5-диалкилпиразина с гидразином, приводящее к образованию соответствующего 2-гидразино-3,5-диалкилпиразина и циклизацию полученного таким образом 2-гидразино-3,5-диалкилииразина с галоидцианом, в результате которой получается желаемый 3- амино-6,8-диалкил-смлш - триазоло (4,3-а) пиразин. Однако известный способ, основанный на осуществлении ряда последовательных реакций, дает удовлетворительные результаты лищь в лабораторных условиях. При попытке осуществления в промыщленных масштабах этот способ оказался неудовлетворительным, так как реакции, положенные в его основу, имеют ряд недостатков с точки зрения технологического воплощения. Так, например, реакцию хлорирования 2-окси-3,5-диалкилпиразина проводят в течение длительного времени при высокой температуре; реакция же соответствующего 2-хлорпроизводного также должна проводиться при высокой температуре и представляет опасность. Помимо этого выходы соответствующих продуктов на каждой стадии можно назвать лищь умеренными.
Цель предлагаемого изобретения состоит в том, чтобы обеспечить способ получения симмтриазоло (4,3-а) пиразиновых производных со значительно более высоким общим выходом желаемых продуктов по сравнению с известным способом.
Согласно данному изобретению предлагается способ получения производных auiino-cuMMтриазоло (4,3-а) пиразина общей формулы
v
tl I
I
H,
где R и JR2 могут быть одинаковыми или
разными и представляют собой алкильные ра30 дикалы с числом углеродных атомов от 1 до 4,
R- К R
Y Т
CN
где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидразином. Эта реакция может быть нроведена в среде многих органических растворителей (полярных и ненолярных), а также в воде. Однако следует иметь в виду, что нри нроведении реакции нроизводного 1-циано-2-ниразинона с гидразином в среде безгидроксильных растворителей, т. е. в растворителях, отличных от воды или низших сииртов, продукт реакции иолучается загрязненным нежелательным производным оксиниразина, образующимся из исходного вещества в результате отщепления иитрильной группы. Поэтому наиболее предпочтительным растворителем для проведения упомянутой реакции является вода, благодаря чему гидразин можно использовать непосредственно в виде гидразиигидрата, что несравненно удобнее и безопаснее использования безводного гидразина. Величина рИ реакционной смеси составляет в этом случае 9-10, что наиболее предпочтительно для проведения реакции.
Для того чтобы уменьшить растворимость продукта в реакционной смеси, к ней можно добавлять некоторое количество соли, например хлористого натрия.
Реакция может быть проведена нри температуре от -10 до +25°С, одпако следует иметь в виду, что при более высоких температурах количество примесей оксипиразинового типа в целевом продукте заметно увеличивается, в то время как при более низких температурах, реакция существеино замедляется. В этой связи предпочтительно начинать реакцию нри 0°С, а затем давать возможность реакционной смеси медленно нагреваться до температуры окружающей среды.
Производные 1-циано-2-пиразинона, иснользуемые в качестве исходных продуктов, получают взаимодействием соответствующего оксипиразинового производного, общую формулу которого можио представить
R V д
он
где R и R2 имеют значения, указанные выще, с галоидцианом в нрисутствии основания, роль которого сводится к превращению оксиниразина в его анионную форму.
Упомянутую реакцию можно нроводить в среде разбавителя или растворителя, в частности, в среде такого полярного растворителя, хорошо смешивающегося с водой, как диме1илформамид, диоксан или тетрагидрофуран, а также в любых смесях уномяпутых раство5 рителей друг с другом и с водой. Кроме того, реакцию можно нроводить в чисто водной среде или в толуоле. Паиболее предпочтительной средой для проведения реакции является смесь диметилформамида с водой. 10 Особенно пригодными для проведения реакции галоидцианами является хлорциан и бромциан, причем более предпочтительным является хлорциан. Следует отметить также, что выбранный для проведения реакции га15 лоидциан может быть использован в количестве, большем эквимолярного, т. е. в избытке. К числу оснований, пригодных для использоваиия в реакции, следует отнести гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись нат20 рия или гидроокись калия; третичные органические алкиламины, в которых алкильные радикалы содержат от 1 до 4 атомов углерода, например триэтиламин; а в тех случаях, когда реакция нроводится в безводных условиях, - 25 гидрид щелочных металлов, нанример гидрид натрия или гидрид калия, или алкоголяты щелочных металлов, например грег-бутилат калия.
Реакцию можно проводить нри температуре 0 в пределах от -10 до +25°С, однако наиболее нредночтительно проводить реакцию в интервале темнератур от 0°С до - -10°С.
Таким образом, предпочтительными условиями для проведения реакции производного 5 оксипиразина с галоидцианом является использование хлорциана, нроведение реакции в водном растворе диметилформамида в присутствии гидроокиси натрия при температуре в пределах от 0°С до -f 10°С. 0
Пзобретение иллюстрируется рядом примеров, где примеры 3 и 6 представляют предлагаемый способ, а примеры 1, 2, 4 и о дают получение необходимых промежуточпых соеди5 нений.
Пример 1. В перемешиваемой смеси 4,8 мл диметилформамида и 30 мл воды растворяют 8,2 г хлорциана, поддерживая температуру раствора на уровне О-5°С, и к полученному раствору в течение 5 мин прибавляют при О-5°С раствор 17,0 г 2-окси-5-метил-3-япронилпиразингидрата и 4,4 г гидроокиси натрия в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем фильтруют. Твердый продукт на фильтре промывают водой и сушат до постоянного веса. В итоге получено 15,9 г (90% от теоретического) 1-циаио-5-метил-3 -н- пропил -2 - ииразипона с т. нл. 69-70°С.
0 Пример 2. 22,2 г безводного 2-окси-5-метил-3-н-пропилпиразина растворяют в 100 мл диметилформамида и к полученному раствору при перемешивании и охлаждении до 0°С прибавляют небольшими порциями 50%-ную дисперсию гидрида натрия в масле (7,7 г).
