СОЕДИНЕНИЕ СУЛЬФОНАМИДА ИЛИ СУЛЬФИНАМИДА, ОБЛАДАЮЩЕЕ ЭФФЕКТОМ ИНДУЦИРОВАНИЯ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКА BRD4, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ Российский патент 2024 года по МПК C07D495/14 C07D487/04 A61K31/5517 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению сульфонамида или сульфинамида или к его фармацевтически приемлемой соли, которое оказывает исключительно высокое цитотоксическое действие на раковые клетки, действие, индуцирующее деградацию белка BRD4 в раковых клетках, и ингибирующее действие на связывание белка BRD4 и ацетилированного гистона, и к его применению в качестве противоракового лекарственного средства, индуцирующего деградацию белка BRD4 лекарственного средства или ингибитора белка BRD4.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Эукариотическая ДНК образует структуру хроматина и хранится в ядре. Нуклеосома, которая является ее структурной единицей, имеет структуру, в которой ДНК намотана вокруг гистонового октамера, образованного 2 молекулами каждого из 4 видов гистонов, H2A, H2B, H3, H4. Десятки остатков на N-концевой стороне гистонов называют хвостами гистонов, и в этих хвостах присутствуют различные посттрансляционные модификации, такие как ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование. Посттрансляционная модификация, также называемая гистоновым кодом, представляет собой один из механизмов, ответственных за эпигенетическую регуляцию экспрессии генов, который определяет, когда и где экспрессируется генетическая информация в ДНК. Модификация гистонов обратима и функционально контролируется модифицирующим ферментом ("писателем"), который записывает группу модификации в гистон, демодифицирующим ферментом ("ластиком"), который удаляет группу модификации, и считывателем гистонов ("считывателем"), который специфически считывает модифицированный гистон. Известно, что такой механизм контроля в значительной степени способствует онтогенезу и дифференцировке клеток, в то время как нарушения эпигенетики связывают с возникновением различных заболеваний.

[0003]

Бромодомен представляет собой белок-считыватель, состоящий примерно из 110 аминокислот, который распознает ацетилированный лизин гистона. К настоящему времени известно около 50 видов белков, обладающих бромодоменом, и они функционируют как каркасные белки для различных факторов транскрипции путем связывания с ацетилированным лизином гистона, а также выполняют различные функции в клетке, такие как ответственность за восстановление хроматина и регуляция транскрипции посредством своей собственной гистонацетилтрансферазной активности и киназной активности и другой подобной активности. BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, содержащиеся в белке семейства белка BET (бромодомен и экстратерминальный домен), содержащего бромодомен (иногда обозначаемого в описании и формуле изобретения как белок BET), внутри семейства содержат два высококонсервативных бромодомена на N-концевой стороне и дополнительный С-концевой домен на С-концевой стороне, и известно, что соответствующие белки BET функционируют как независимо друг от друга, так и совместно (непатентный документ 1).

[0004]

Предполагается, что среди белков семейства BET, белок BRD4 может стать перспективной целью при создании лекарственных средств для лечения рака, поскольку он регулирует экспрессию c-MYC, который является протоонкогеном (непатентный документ 2) и, как сообщается, коррелирует с прогнозом при различных карциномах, таких как рак желудка (непатентный документ 3), рак яичников (непатентный документ 4), рак легкого (непатентный документ 5), рак печени (непатентный документ 6), уротелиальный рак (непатентный документ 7, непатентный документ 8), рак кожи (непатентный документ 9), рак предстательной железы (непатентный документ 10), рак молочной железы (непатентный документ 11), колоректальный рак (непатентный документ 12) и лейкоз (непатентный документ 13).

[0005]

К настоящему времени, в качестве противоракового препарата, нацеленного на BRD4, разработан для применения в клинике ингибитор BRD4, который ингибирует связывание BRD4 с гистоном (непатентный документ 14). Однако ингибиторы BRD4 не являются достаточно эффективными, поскольку они вызывают накопление BRD4 (непатентный документ 15), и возникает резистентность к их действию за счет экспрессии белков, стабилизирующих экспрессию BRD4, и белков, усиливающих BRD4-опосредованную транскрипционную активность бромдомен-независимым способом (непатентные документы 16, 17). Поэтому, требуется создание противоракового лекарственного средства, нацеленного на BRD4, на основе новых механизмов.

[0006]

На протяжении последних лет, внимание исследователей привлекает, в качестве нового подхода создания лекарственных средств, технология, при которой в клетке формируют искусственный комплекс Е3 лигазы и целевого белка с помощью соединения, в котором связаны лиганд для Е3 лигазы [Von Hippel-Lindau (VHл), цереблон (CRBN), клеточный ингибитор белка-1 апоптоза (cIAP1)], обладающий активностью убиквитинлигазы, и связывающее соединение, которое связывается с целевым белком, и деградация целевого белка индуцируется с помощью убиквитин-протеасомной системы, которая представляет собой внутриклеточный механизм деградации белка (химический нокдаун) (непатентный документ 18). Ранее сообщалось, что этот подход применяется в случае лекарственных средств, индуцирующих деградацию белка BRD4, таких как ARV-771, использующий лиганд для VHL, ARV-825, использующий лиганд для CRBN, и другие подобные средства (непатентные документы 15, 19).

[0007]

При проведении химиотерапии рака основной проблемой стало возникновение естественной толерантности, которая делает противораковые препараты неэффективными с самого начала лечения, и приобретенной резистентности, снижающей эффект противоопухолевых препаратов при их непрерывном применении в течение длительного периода времени (непатентный документ 20). Предполагается, что результаты применения химиотерапии рака могут быть улучшены за счет преодоления резистентности к противоопухолевым препаратам, и к настоящему времени выявлено существование различных механизмов возникновения резистентности (непатентный документ 20). Что касается лекарственных средств, индуцирующих деградацию белка BRD4, то сообщалось, что приобретенная резистентность индуцируется в раковых клетках вследствие дисфункции комплекса лигазы E3 VHL или CRBN, который вызывает протеолиз (непатентный документ 21). Считается, что в опухолях, таких как почечно-клеточный рак и другие подобные типы рака, вызванных мутацией в гене VHL (непатентный документ 22), возникает естественная резистентность к лекарственным средствам, индуцирующим деградацию белка BRD4, с использованием лиганда для VHL, и требуется создание нового лекарственного средства, индуцирующего деградацию белка BRD4, в котором используется новый лиганд для E3 лигазы, и который позволяет преодолевать устойчивость к традиционным лекарственным средствам, индуцирующим деградацию белка BRD4. В последние годы сообщалось о многих соединениях, индуцирующих деградацию белка-мишени, в которых связаны новый лиганд для Е3 лигазы и связующее соединение для белка-мишени (непатентный документ 23). Например, сообщалось о новом средстве, индуцирующем деградацию белка BRD4, с использованием E3 лигазы DCAF15 (непатентный документ 24). Однако едва ли можно считать, что его действие, индуцирующее протеолиз BRD4, и его цитотоксическое действие являются достаточными. Комбинация лиганда для Е3 лигазы и связующего соединения для белка-мишени в настоящее время является ограниченной (непатентный документ 23), и необходимо найти комбинацию соответствующего лиганда для Е3 лигазы и линкерной структуры, которая позволяла бы оказывать действие, вызывающее протеолиз BRD4, и цитотоксическое действие, которое было бы достаточным для противоракового лекарственного средства на соединениях, связывающихся с белком BRD4.

Перечень цитируемых документов

Непатентные документы

[0008]

Непатентный документ 1. Taniguchi Y., Int J Mol Sci. 2016, 17: E1849

Непатентный документ 2. Kanno T., Nat Struct Mol Biol. 2014, 21: 1047-1057

Непатентный документ 3. Zhu Y., Oncotarget. 2017, 8: 31092-31100

Непатентный документ 4. Ucar D., Mol Clin Oncol. 2015, 3: 1291-1294

Непатентный документ 5: Liao YF., Oncotarget. 2016, 7: 9491-9500

Непатентный документ 6. Zhang P., Int J Immunopathol Pharmacol. 2015, 28: 36-44

Непатентный документ 7. Yan Y., Int J Clin Exp Pathol. 2014, 7: 4231-4238

Непатентный документ 8. Stathis A., Cancer Discov. 2016, 6: 492-500

Непатентный документ 9. Segura MF., Cancer Res. 2013, 73: 6264-6276

Непатентный документ 10. Dai X., Nat Med. 2017, 23: 1063-1071

Непатентный документ 11. Crawford NP., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008, 105: 6380-6385

Непатентный документ 12. Hu Y., Int J Mol Sci. 2015, 16: 1928-1948

Непатентный документ 13. Herrmann H., Oncotarget. 2012, 3: 1588-1599

Непатентный документ 14. Liu Z., J Med Chem. 2017, 60: 4533-4558

Непатентный документ 15. Lu J., Chem Biol. 2015, 22: 755-763

Непатентный документ 16. Dai X., Nat Med. 2017, 23: 1063-1071

Непатентный документ 17. Shu S., Nature. 2016, 529: 413-417

Непатентный документ 18. Toure M., Angew Chem Int Ed Engl. 2016, 55: 1966-1973

Непатентный документ 19. Raina K., Proc Natl Acad Sci U S A. 2016, 113: 7124-7129

Непатентный документ 20. Neil V., Nature. 2019, 575: 299-309

Непатентный документ 21. Zhang L., Mol Cancer Ther. 2019, 18: 1302-1311.

Непатентный документ 22. Iliopoulos O., Nat Med. 1995, 1: 822-826.

Непатентный документ 23. Schapira M., Nat Rev Drug Discov. 2019, 18: 949-963.

Непатентный документ 24. Li L., Signal Transduct Target Ther. 2020, 5: 129.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача

[0009]

Задачей настоящего изобретения является разработка соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которое использует лиганд для Е3 лигазы DCAF15, обладает эффективным индуцирующим протеолиз BRD4 действием и может применяться в качестве противоракового терапевтического средства.

Решение технической задачи

[0010]

Для решения упомянутой выше задачи, авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования и обнаружили соединение, которое использует лиганд для E3 лигазы DCAF15 и обладает индуцирующим протеолиз BRD4 действием, и обнаружили, что может быть создано терапевтическое противораковое средство. Кроме того, была также обнаружена линкерная структура, наиболее подходящая для лиганда для DCAF15, в результате чего и было создана настоящее изобретение. А именно, сущность настоящего изобретения заключается в следующем.

[0011]

[1] Соединение, представленное формулой (I):

[0012]

[0013]

где

A и Q каждый независимо представляет собой кольцо, выбранное из ароматического гидрокарбоцикла, ароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота, циклоалканового кольца и алифатического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота;

кольцо необязательно замещено с помощью группы, выбранной из

атома галогена;

гидроксильной группы;

цианогруппы;

гидроксикарбонильной группы;

оксогруппы;

тиоксогруппы;

алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

-CO-N(R^7a)(R^7b);

-N(R^7a)(R^7b); и

-N(R^7c)-CO-R^7d;

Z¹ представляет собой группу, выбранную из C и N,

Z² представляет собой группу, выбранную из C и N,

Z³ представляет собой группу, выбранную из =CR^Z3- и =N-,

Z⁴ представляет собой группу, выбранную из =CR^Z4- и =N-,

Z⁵ представляет собой группу, выбранную из =CR^Z5- и =N-,

R^Z3, R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из

атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; -CO-N(R^7a)(R^7b); -N(R^7a)(R^7b); -N(R^7c)-CO-R^7d; ароматической углеводородной группы и 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, содержащий от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота;

подструктура:

[0014]

[0015]

имеет любую из следующих формул (Ea), (Eb) и (Ec):

[0016]

,

[0017]

L, T и M каждый независимо представляет собой одинарную связь, группу, выбранную из

-O-; -S-; -NR^7a-; -CO-; -SO-; -SO₂-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; -SO₂-NR^7c-; -NR^7c-SO₂-; -NR^7a-CO-NR^7b-; -(OCH₂CH₂)_м-; -O-R^7r-; -R^7r-O-; -S-R^7r-; -R^7r-S-; -NR^7a-R^7r-; -R^7r-NR^7a-; -CO-NR^7c-R^7r-; -R^7r-CO-NR^7c-; -SO₂-NR^7c-R^7r- и -R^7r-SO₂-NR^7c-; или группу, выбранную из

двухвалентной ароматической углеводородной группы; двухвалентной алифатической гетероциклической группы; необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы; алкиленовой группы; циклоалкиленовой группы; алкениленовой группы и алкиниленовой группы;

группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; оксогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группу, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

-L-T-M- не обозначает группу, выбранную из -O-O-, -S-S-, -NR^7a-NR^7a-, -O-S-, -S-O-, -O-NR^7a-, -NR^7a-O-, -S-NR^7a- и -NR^7a-S-, в виде структуры в целом или субструктуры,

G представляет собой N или C,

J представляет собой N или O,

субструктура:

[0018]

[0019]

представляет собой субструктуру, выбранную из

[0020]

[0021]

n представляет собой 1 или 2,

m представляет собой целое число от 1 до 6,

R⁵ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы, или

R^7a и R^7b, которые присоединены к одному и тому же атому азота, необязательно связаны друг с другом с образованием, вместе с атомом азота, алифатического гетероцикла, имеющего один атом азота, и необязательно замещенного с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы,

R^7c и R^7d каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы,

R^7r представляет собой группу, выбранную из алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкениленовой группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; или алкиниленовой группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы,

R^8a и R^8b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и -CO-N(R^7a)(R^7b), или

R^9a и R^9b необязательно объединены друг с другом с образованием алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атом галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; или алкениленовой группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы, и необязательно образуют конденсированное кольцо со смежным кольцом E,

R^10a и R^10b каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода; гидроксильной группы; цианогруппы; -N(R^7a)(R^7b); -N(R^7c)-CO-OR^7d и алкильной группы;

алкильная группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атом галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; гидроксикарбонильной группы и -CO-N(R^7a)(R^7b); или

R^10a и R^10b необязательно объединены друг с другом с образованием алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы, и образуют кольцо, и

R¹¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

или его фармацевтически приемлемая соль (иногда сокращенно называемая в настоящем изобретении "соединением (I)").

[0022]

[2] Соединение по пункту [1], где субструктура:

[0023]

[0024]

представлена следующей формулой:

[0025]

[0026]

где

R^a представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

R^a’ представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; или -CO-N(R^7a)(R^7b),

R^a’’ представляет собой атом водорода; атом галогена; цианогруппу; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; или -CO-N(R^7a)(R^7b),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0027]

[3] Соединение по пункту [2], где A представляет собой кольцо, выбранное из ароматического гидрокарбоцикла, 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и циклоалканового кольца,

R^Z3 представляет собой группу, выбранную из

атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

субструктура:

[0028]

[0029]

представлена следующей формулой (Ea) или (Ec):

[0030]

,

[0031]

субструктура:

[0032]

[0033]

представлена формулой

[0034]

,

[0035]

субструктура:

[0036]

[0037]

представлена формулой

[0038]

,

[0039]

L представляет собой группу, выбранную из двухвалентной ароматической углеводородной группы; двухвалентной алифатической гетероциклической группой; необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы; алкиленовой группы; циклоалкиленовой группы; алкениленовой группы и алкиниленовой группы;

группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

T представляет собой одинарную связь, -CO-, -CO-NR^7c-, -NR^7c-CO- или -O-, или

алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; оксогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

M представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из

-O-; -S-; -NR^7a-; -CO-; -SO-; -SO₂-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; -SO₂-NR^7c-; -NR^7c-SO₂-; -NR^7a-CO-NR^7b-; -(OCH₂CH₂)_м-; -O-R^7r-; -R^7r-O-; -S-R^7r-; -R^7r-S-; -NR^7a-R^7r-; -R^7r-NR^7a-; -CO-NR^7c-R^7r-; -R^7r-CO-NR^7c-; алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкиниленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и двухвалентной алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из a) атома галогена, b) гидроксильной группы, c) цианогруппы, d) оксогруппы, e) алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы, и f) алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы,

R⁵ представляет собой атом водорода,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы;

R^7c представляет собой атом водорода,

R^8a и R^8b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы и цианогруппы;

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы;

R^10a и R^10b каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода; -N(R^7c)-CO-OR^7d и алкильной группы;

алкильная группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из

атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; -CO-N(R^7a)(R^7b) и гидроксикарбонильной группы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0040]

[4] Соединение по пункту [2] или [3], где A представляет собой кольцо, выбранное из бензольного кольца; пиридинового кольца и циклоалканового кольца,

R^a представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^a’ представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^a’’ представляет собой атом водорода; атом галогена; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; или цианогруппу,

R^Z3 представляет собой атом водорода; атом галогена; цианогруппу; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппа; или алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы;

R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

субструктура:

[0041]

[0042]

представлена следующей формулой (Ea):

[0043]

,

[0044]

L представляет собой группу, выбранную из алкинильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из a) атома галогена, b) гидроксильной группы, c) цианогруппы, d) алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, и e) алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; двухвалентной алифатической гетероциклической группы, содержащей один атом азота, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; и необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,

ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и оксогруппы,

T представляет собой одинарную связь; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO- или -O-,

M представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из

-R^7r-O-; -R^7r-NR^7a-; алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; алкиниленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; и двухвалентной алифатической гетероциклической группы,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7d представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7r представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^10a представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, -NH-CO-OR^7d, -CO-N(R^7a)(R^7b), алкоксикарбонильной группы и гидроксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0045]

[5] Соединение по любому одному из пунктов [2] - [4], где R^a представляет собой атом водорода или алкильную группу,

R^a’ представляет собой атом водорода или алкильную группу,

R^a’’ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или цианогруппу,

R^Z3 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкильную группу или алкоксильную группу,

R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу,

субструктура:

[0046]

[0047]

представлена следующей формулой (Ea):

[0048]

,

[0049]

L представляет собой группу, выбранную из алкиниленовой группы; двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1-3 атомов галогена, и алкоксильной группы; двухвалентной алифатической гетероциклической группы, содержащей один атом азота; и необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,

ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена с помощью оксогруппы, когда она представляет собой частично гидрированную двухвалентную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,

T представляет собой одинарную связь, или

-CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; или -O-,

M представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из

-R^7r-O-; -R^7r-NR^7a-; алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью одной гидроксильной группы; алкиниленовой группы и двухвалентной алифатической гетероциклической группы,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы и алкильной группы,

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу,

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7d представляет собой алкильную группу,

R^7r представляет собой алкиленовую группу,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной гидроксильной группы,

R^10a представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из -NH-CO-OR^7d, -CO-N(R^7a)(R^7b), цианогруппы, алкоксикарбонильной группы и гидроксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0050]

[6] Соединение по любому одному из пунктов [2] - [5], где A представляет собой бензольное кольцо,

R^a представляет собой атом водорода,

R^10a представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной алкоксикарбонильной группы,

L представляет собой группу, выбранную из двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1-3 атомов галогена, и алкоксильной группы; и необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и

M представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью одного заместителя, выбранного из гидроксильной группы и цианогруппы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0051]

[7] Соединение по любому одному из пунктов [2] - [6], где R^a’ представляет собой атом водорода,

R^a’’ представляет собой цианогруппу,

R^Z3 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогена или гидроксильной группы; или алкоксильную группу,

R^Z4 представляет собой атом водорода, и

R^Z5 представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0052]

[8] Соединение по любому одному из пунктов [2] - [7], где R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной гидроксильной группы,

R^10a представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной алкоксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0053]

[9] Соединение по любому одному из пунктов [2] - [8], где L представляет собой фениленовую группу, необязательно замещенную с помощью 1-2 заместителей, выбранных их атома галогена и алкильной группы; или пиразиндиильную группу,

T представляет собой -CO-NR^7c-, R^7c представляет собой атом водорода, и

M представляет собой -CH₂- или -CH(CH₃)-,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0054]

[10] Соединение, выбранное из следующих соединений

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метокси-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{2’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]-ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

трет-бутил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-3’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(3’-хлор-4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

5-хлор-N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-фенил}метил)-2-фтор-4’-[(6S)-2,3,6,9-тетраметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксамид,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(6-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиридин-3-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’,5’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’-фтор-5’-метил[1,1’-би-фенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}-ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(6-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиридин-3-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{6-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат, и

трет-бутил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0055]

[11] Соединение, выбранное из следующих соединений

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{2’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]-ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

трет-бутил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-3’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

5-хлор-N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-фенил}метил)-2-фтор-4’-[(6S)-2,3,6,9-тетраметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксамид,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(6-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиридин-3-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(6-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиридин-3-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат и

метил [(6S)-4-(4-{6-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0056]

[12] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому одному из пунктов [1] - [11] или его фармацевтически приемлемую соль.

[13] Фармацевтическая композиция по пункту [12] для индуцирования протеолиза BRD4.

[14] Фармацевтическая композиция по пункту [12] или [13] для лечения рака.

[15] Фармацевтическая композиция по пункту [14], где рак выбирают из острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, множественной миеломы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, лимфомы Беркитта, рака предстательной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, саркомы матки, рака желудка, рака легкого, колоректального рака, глиомы, рака поджелудочной железы, рака печени, рака желчевыводящих путей, почечно-клеточного рака и фибросаркомы.

[16] Фармацевтическая композиция по пункту [15], где рак выбирают из острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, лимфомы Беркитта, глиомы, рака желудка, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака печени, рак предстательной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака яичников и саркомы матки.

[17] Фармацевтическая композиция по пункту [16], где рак выбирают из острого миелолейкоза, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака предстательной железы, рака яичников и рака молочной железы.

[18] Применение фармацевтической композиции по любому одному из пунктов [12] - [17] при лечении рака.

[19] Применение соединения по любому одному из пунктов [1] - [11] или его фармацевтически приемлемой соли при производстве фармацевтической композиции для лечения рака.

[20] Способ лечения рака, включающий введение соединения по любому одному из пунктов [1] - [11] или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому одному из пунктов [12] - [17].

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0057]

Соединение по настоящему изобретению обладает эффективным действием по индуцированию протеолиза BRD4 и может применяться в качестве противоракового терапевтического средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0058]

На фигуре 1 представлены результаты исследования действия соединений по изобретению по индуцированию протеолиза BRD4, полученные в примере эксперимента 4.

На фигуре 2 представлены результаты противоопухолевого действия соединений по изобретению, полученные в примере эксперимента 6.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0059]

Соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль. В настоящем изобретении, "соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль" иногда называют в общем соединением по настоящему изобретению.

Далее описываются значения терминов, используемых в настоящем изобретении, и дополнительно подробно описывается настоящее изобретение. Приведенные далее объяснения терминов никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.

[0060]

В настоящем изобретении, примеры "атома галогена" включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

[0061]

В настоящем изобретении, примеры "алкильной группы" включают "C_1-6 алкильную группу", такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и другие подобные алкильные группы.

[0062]

В настоящем изобретении, примеры "циклоалкильной группы" включают "C_3-10 циклоалкильную группу" такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,2]октил, бицикло[3,2,1]октил, адамантил и другие подобные циклоалкильные группы.

[0063]

В настоящем изобретении, примеры "алкоксильной группы" включают "C_1-6 алкоксильную группу", такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторбутокси, третбутокси, пентилокси, гексилокси и другие подобные алкоксильные группы.

[0064]

В настоящем изобретении, примеры "алкиленовой группы" включают "C_1-6 алкиленовую группу", такую как -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(C₂H₅)-, -CH(C₃H₇)-, -CH(CH(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-CH₂- и другие подобные алкиленовые группы.

[0065]

В настоящем изобретении, примеры "алкениленовой группы" включают "C_2-6 алкениленовую группу", такую как -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH=CH-, -CH=CH-C(CH₃)₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH- и другие подобные алкениленовые группы.

[0066]

В настоящем изобретении, примеры "алкиниленовой группы" включают "C_2-6 алкиниленовую группу", такую как -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C(CH₃)₂-C≡C-, -C≡C-C(CH₃)₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -CH₂-CH₂-C≡C-, -C≡C-CH₂-CH₂-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-C≡C- и другие подобные алкиниленовые группы.

[0067]

В настоящем изобретении, примеры "циклоалкиленовой группы" включают "C_3-10 циклоалкиленовую группу", такую как циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, циклооктилен и другие подобные циклоалкиленовые группы.

[0068]

В настоящем изобретении, примеры "алкоксикарбонильной группы" включают "C_1-6 алкоксикарбонильную группу", такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторбутоксикарбонил, третбутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и другие подобные алкоксикарбонильные группы.

[0069]

В настоящем изобретении, примеры "циклоалканового кольца" включают "C_3-10 циклоалкановое кольцо", такое как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан и другие подобные циклоалкановые кольца.

[0070]

В настоящем изобретении, примеры "ароматического гидрокарбоцикла" включают "C_6-14 ароматический гидрокарбоцикл", такой как бензол, нафталин, антрацен и другие подобные ароматические гидрокарбоциклы.

[0071]

В настоящем изобретении, примеры "ароматической углеводородной группы" включают C_6-14 арильную группу, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил и другие подобные арильные группы.

[0072]

В настоящем изобретении, примеры "двухвалентной ароматической углеводородной группы" включают C_6-14 ариленовую группу, такую как фенилен, нафтилен, антрилен и другие подобные ариленовые группы.

[0073]

В настоящем изобретении, примеры "алифатического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота" включают 3-14-членный (предпочтительно, 4-10-членный) алифатический гетероцикл, содержащий 1-3 атома, выбранных из кислорода, серы и азота, в качестве образующих кольцо атомов помимо углеродного атома. Предпочтительные примеры "алифатического гетероцикла" включают 3-8-членный моноциклический алифатический гетероцикл, такой как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазолидин, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, дигидротиопиран, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, азепан, диазепан, азепин, азокан, диазокан, оксепан и другие подобные алифатические гетероциклы;

9-14-членный конденсированный полициклический (предпочтительно, би- или трициклический) алифатический гетероцикл, такой как дигидробензофуран, дигидробензоимидазол, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензоизотиазол, дигидронафто[2,3-b]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, 4H-хинолизин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3-c]пиридин, тетрагидробензоазепин, тетрагидрохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксатиин, тетрагидрофталазин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагидро-β-карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрофеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин и другие подобные гетероциклы.

[0074]

В настоящем изобретении, примеры "алифатического гетероцикла, содержащего один атом азота" включают алифатический гетероцикл, содержащий один атом азота, из числа упомянутых выше "алифатических гетероциклов, содержащих от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота".

[0075]

В настоящем изобретении, примеры "двухвалентной алифатической гетероциклической группы" включают двухвалентную алифатическую гетероциклическую группу, образованную из упомянутого выше "алифатического гетероцикла".

[0076]

В настоящем изобретении, примеры "двухвалентной алифатической гетероциклической группы, содержащей один атом азота", включают двухвалентную алифатическую гетероциклическую группу, образованную из алифатического гетероцикла, содержащего один атом азота, из числа упомянутых выше "алифатических гетероциклов".

[0077]

В настоящем изобретении, примеры "ароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота" включают 5-14-членный (предпочтительно, 5-10-членный) ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 атома, выбранных из кислорода, серы и азота, в качестве образующих кольцо атомов помимо углеродного атома. Предпочтительные примеры "ароматического гетероцикла" включают 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, такой как тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и другие подобные ароматические гетероциклы;

8-14-членный конденсированный полициклический (предпочтительно, би- или трициклический) ароматический гетероцикл, такой как бензотиофен, бензофуран, бензоимидазол, бензоксазол, бензоизоксазол, бензотиазол, бензоизотиазол, бензотриазол, имидазопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, пирролопиридин, пиразолопиридин, оксазолопиридин, тиазолопиридин, имидазопиразин, имидазопиримидин, тиенопиримидин, фуропиримидин, пирролопиримидин, пиразолопиримидин, оксазолопиримидин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, пиразолотриазин, нафто[2,3-b]тиофен, феноксатиин, индол, изоиндол, 1H-индазол, пурин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксатиин и другие подобные ароматические гетероциклы.

[0078]

В настоящем изобретении, примеры "5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота" включают 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 атома, выбранных из кислорода, серы и азота в качестве образующих кольцо атомов, помимо углеродного атома.

Предпочтительные примеры "ароматической гетероциклической группы" включают 5- или 6-членный моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, такую как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и другие подобные гетероциклические группы.

[0079]

В настоящем изобретении, примеры "необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы" включают двухвалентные кольцевые группы, образуемые из упомянутого выше "алифатического гетероцикла" и упомянутого выше "ароматического гетероцикла".

[0080]

В настоящем изобретении, примеры "необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы" включают двухвалентную кольцевую группу, образованную из упомянутого выше "алифатического гетероцикла" и упомянутого выше "ароматического гетероцикла", содержащего 1-2 атома, выбранного из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Предпочтительные примеры "частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы" из числа "необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы" включают тетрагидроизохинолиндиил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидроизо-хинолин-2,6-диил).

[0081]

В настоящем изобретении, если конкретно не указано, то число заместителей в случае "замещенной" группы составляет один или два или более заместителей, и заместители могут быть одинаковыми или различными.

[0082]

Предпочтительные варианты осуществления упомянутый выше формулы (I) разъясняются ниже.

A представляет собой, предпочтительно, кольцо, выбранное из ароматического гидрокарбоцикла (например, бензольного кольца), 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и циклоалканового кольца (например, циклобутанового кольца), более предпочтительно, кольцо, выбранное из бензольного кольца; пиридинового кольца и циклоалканового кольца (например, циклобутанового кольца), более предпочтительно, бензольное кольцо.

[0083]

Q представляет собой предпочтительно 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиррольное кольцо), содержащий от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота.

[0084]

Субструктура:

[0085]

[0086]

имеет, предпочтительно, следующую формулу:

[0087]

.

[0088]

То есть, Z¹ представляет собой предпочтительно C, Z² представляет собой предпочтительно C, Z³ представляет собой предпочтительно =CR^Z3-, Z⁴ представляет собой предпочтительно =CR^Z4-, Z⁵ представляет собой предпочтительно =CR^Z5-, и Q представляет собой предпочтительно пиррольное кольцо.

[0089]

R^Z3 представляет собой предпочтительно группу, выбранную из атома водорода; атома галогена (например, атома хлора, атома брома); гидроксильной группы; цианогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; циклоалкильной группы (например, циклопропила), необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы, более предпочтительно, из атома водорода; атома галогена; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; или алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, более предпочтительно, из алкильной группы, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогена или гидроксильных групп; или алкоксильной группы, в частности, предпочтительно, из алкильной группы, еще более предпочтительно, из метильной группы или этильной группы.

[0090]

Предпочтительно, R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы; алкильной группы (например, метила), необязательно замещенная с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; более предпочтительно, каждый представляет собой независимо атом водорода; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атом галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, более предпочтительно, оба представляют собой атомы водорода.

[0091]

R^a предпочтительно представляет собой атом водорода; или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, более предпочтительно, атом водорода; или алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.

R^a’ предпочтительно представляет собой атом водорода; алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, более предпочтительно, атом водорода; или алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.

R^a’’ предпочтительно представляет собой атом водорода; атом галогена (например, атом хлора); алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; или цианогруппу, более предпочтительно, атом водорода; атом галогена; алкильную группу; или цианогруппу, более предпочтительно, цианогруппу.

[0092]

Субструктура:

[0093]

[0094]

предпочтительно имеет следующую формулу (Ea) или (Ec):

[0095]

,

[0096]

более предпочтительно,

[0097]

.

[0098]

R^9a и R^9b каждый представляет собой, например, группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы; алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, предпочтительно, каждый независимо представляет собой атом водорода; атом галогена; цианогруппу; алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; более предпочтительно, каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, более предпочтительно, каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью гидроксильной группы, особенно предпочтительно, незамещенную алкильную группу, еще более предпочтительно, метильную группу.

[0099]

L представляет собой предпочтительно группу, выбранную из двухвалентной ароматической углеводородной группы (например, фенилена); двухвалентной алифатической гетероциклической группы (например, пирролидиндиила); необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы (например, тиофендиила, пиридиндиила, тетрагидропиридиндиила, пиразиндиила, бензофурандиила, бензоксазиндиила, бензотиофендиила, тетрагидрохинолиндиила); алкиленовой группы; циклоалкиленовой группы; алкениленовой группы; и алкиниленовой группы (например, -C≡C-, -C≡C-CH₂-); группа, необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена (например, атома фтора, атома хлора); гидроксильной группы; цианогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; более предпочтительно, из группы, выбранной из алкинильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из a) атома галогена, b) гидроксильной группы, c) цианогруппы, d) алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, и e) алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; двухвалентной алифатической гетероциклической группы, содержащей один атом азота, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; и необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранной из атома азота, атома кислорода и атома серы; ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и оксогруппы, более предпочтительно, группы, выбранной из алкиниленовой группы; двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной с помощью атома галогена и алкоксильной группы; двухвалентной алифатической гетероциклической группы, содержащей один атом азота; и необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранного из атома азота, атома кислорода и атома серы; ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена с помощью оксогруппы, особенно предпочтительно, группа, выбранная из ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной с помощью атома галогена и алкоксильной группы; и необязательно частично гидрированная двухвалентная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы; особенно более предпочтительно, группа, выбранная из двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью 1-2 атома галогена; и двухвалентная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома азота, особенно предпочтительно, группа, выбранная из фенилена, необязательно замещенного с помощью 1-2 атома галогена; пиридиндиил; и пиразиндиил, еще более предпочтительно, группа, выбранная из фенилена, необязательно замещенного с помощью 1-2 атомов галогена; и пиразиндиил.

[0100]

В другом варианте осуществления, L представляет собой предпочтительно двухвалентную ароматическую углеводородную группу (например, фенилен), группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атом галогена (например, атома фтора, атома хлора); гидроксильной группы; цианогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; более предпочтительно, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из a) атома галогена, b) гидроксильной группы, c) цианогруппы, d) алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, и e) алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, особенно предпочтительно, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной с помощью атома галогена и алкоксильной группы, и еще особенно предпочтительно, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную с помощью 1-2 атомов галогена, особенно предпочтительно, фенилен, необязательно замещенный с помощью 1-2 атомов галогена.

[0101]

В другом варианте осуществления, L предпочтительно представляет собой необязательно частично гидрированную двухвалентную ароматическую гетероциклическую группу (например, тиофендиил, пиридиндиил, тетрагидропиридиндиил, пиразиндиил, бензофурандиил, бензоксазиндиил, бензотиофендиил, тетрагидрохинолиндиил); алкиленовую группу; циклоалкиленовую группу; алкениленовую группу или алкиниленовую группу (например, -C≡C-, -C≡C-CH₂-), группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена (например, атома фтора, атома хлора); гидроксильной группы; цианогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; более предпочтительно, необязательно частично гидрированную двухвалентную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атомы серы, группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и оксогруппы, более предпочтительно, группу, выбранную из необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы; ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена с помощью оксогруппы, особенно предпочтительно, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атом галогена, алкильной группы, необязательно замещенное с помощью атома галогена и алкоксильной группы, еще особенно предпочтительно, группу, выбранную из двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома азота, особенно предпочтительно, группу, выбранную из пиридиндиила и пиразиндиила, еще более предпочтительно, пиразиндиил.

[0102]

T представляет собой предпочтительно одинарную связь, -CO-, -CO-NR^7c-, -NR^7c-CO-, или -O-, или алкиленовую группу (например, -CH₂-), необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; оксогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы, необязательно замещенная с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; более предпочтительно, одинарную связь; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO- или -O-, особенно предпочтительно -CO-NR^7c-.

[0103]

M представляет собой предпочтительно одинарную связь или группу, выбранную из -O-; -S-; -NR^7a-; -CO-; -SO-; -SO₂-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; -SO₂-NR^7c-; -NR^7c-SO₂-; -NR^7a-CO-NR^7b-; -(OCH₂CH₂)_м-; -O-R^7r-; -R^7r-O-; -S-R^7r-; -R^7r-S-; -NR^7a-R^7r-; -R^7r-NR^7a-; -CO-NR^7c-R^7r-; -R^7r-CO-NR^7c- и алкиленовой группы (например, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-), необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкиниленовой группы (например, -CH₂-C≡C-), необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и двухвалентной алифатической гетероциклической группы (например, пиперидиндиила), необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из a) атома галогена, b) гидроксильной группы, c) цианогруппы, d) оксогруппы, e) алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и f) алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; более предпочтительно, одинарную связь или группу, выбранную из -R^7r-O-; -R^7r-NR^7a-; алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; алкиниленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; и двухвалентной алифатической гетероциклической группы; более предпочтительно, одинарную связь или группу, выбранную из -R^7r-O-; -R^7r-NR^7a-; алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из гидроксильной группы и цианогруппы; алкиниленовой группы и двухвалентной алифатической гетероциклической группы; особенно предпочтительно, алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью одного заместителя, выбранного из гидроксильной группы и цианогруппы, особенно предпочтительно, -CH₂- или -CH(CH₃)-, особенно более предпочтительно, -CH₂-

[0104]

или

[0105]

.

[0106]

-L-T-M- не обозначает группу, выбранную из -O-O-, -S-S-, -NR^7a-NR^7a-, -O-S-, -S-O-, -O-NR^7a-, -NR^7a-O-, -S-NR^7a- и -NR^7a-S-, в целом или в форме субструктуры.

[0107]

В -L-T-M-, предпочтительно,

L представляет собой группу, выбранную из ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена и алкильной группы; и двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащий 1-2 атома азота,

T представляет собой -CO-NR^7c-, R^7c представляет собой атом водорода,

M представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂- или -CH(CH₃)-,

более предпочтительно,

L представляет собой группу, выбранную из фениленовой группы, необязательно замещенной с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена и алкильной группы; пиридиндиила и пиразиндиильной группы,

T представляет собой -CO-NR^7c-, R^7c представляет собой атом водорода,

M представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂- или -CH(CH₃)-,

более предпочтительно,

L представляет собой фениленовую группу, необязательно замещенную с помощью 1-2 атомов галогена; или пиразиндиильную группу,

T представляет собой -CO-NR^7c-, R^7c представляет собой атом водорода,

M представляет собой -CH₂- или -CH(CH₃)-,

особенно предпочтительно,

L представляет собой фениленовую группу, необязательно замещенная с помощью 1-2 атомов галогена, или пиразиндиильную группу,

[0108]

T представляет собой -CO-NR^7c-, R^7c представляет собой атом водорода,

[0109]

M представляет собой -CH₂-, или

[0110]

.

[0111]

Субструктура:

[0112]

[0113]

представляет собой предпочтительно

[0114]

.

[0115]

Субструктура:

[0116]

[0117]

представляет собой предпочтительно

[0118]

.

[0119]

То есть, G представляет собой предпочтительно N, и J представляет собой предпочтительно N.

[0120]

R⁵ предпочтительно представляет собой атом водорода.

[0121]

R^6a и R^6b каждый независимо предпочтительно представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена (например, атома фтора); гидроксильной группы; цианогруппы и алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; более предпочтительно, каждый независимо представляет группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; более предпочтительно, группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы и алкильной группы.

[0122]

R^7a и R^7b каждый независимо предпочтительно представляет собой атом водорода или алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, более предпочтительно, каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью гидроксильной группы.

[0123]

R^7c предпочтительно представляет собой атом водорода.

R^7d предпочтительно представляет собой алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, более предпочтительно, алкильную группу.

[0124]

R^7r предпочтительно представляет собой алкиленовую группу (например, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-), необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, более предпочтительно, алкиленовую группу.

[0125]

R^8a и R^8b каждый независимо предпочтительно представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы и цианогруппу; более предпочтительно, оба представляют собой атомы водорода.

[0126]

R^10a и R^10b каждый независимо предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода; -N(R^7c)-CO-OR^7d и алкильной группы (например, метила); алкильная группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила, третбутоксикарбонила), необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; -CO-N(R^7a)(R^7b) и гидроксикарбонильной группы; более предпочтительно, R^10a представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, -NH-CO-OR^7d, -CO-N(R^7a)(R^7b), алкоксикарбонильной группы и гидроксикарбонильной группы; и R^10b представляет собой атом водорода, более предпочтительно, R^10a представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из -NH-CO-OR^7d, -CO-N(R^7a)(R^7b), цианогруппы, алкоксикарбонильной группы и гидроксикарбонильной группы; и R^10b представляет собой атом водорода, особенно предпочтительно, R^10a представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной алкоксикарбонильной группы, и R^10b представляет собой атом водорода, еще более предпочтительно, R^10a представляет собой метильную группу, необязательно замещенную с помощью одного заместителя, выбранного из третбутоксикарбонильной группы и метоксикарбонильной группы, наиболее предпочтительно, метильную группу, замещенную с помощью метоксикарбонильной группы.

[0127]

R¹¹ представляет собой предпочтительно алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, более предпочтительно, алкильную группу, особенно предпочтительно, метильную группу.

[0128]

Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой (I), включают следующие соединения.

[Соединение I-A]

Соединение (I), где A представляет собой кольцо, выбранное из ароматического гидрокарбоцикла, 5- или 6-членный ароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и циклоалкановое кольцо,

субструктура:

[0129]

[0130]

имеет следующую формулу:

[0131]

,

[0132]

R^a представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы,

R^a’ представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; или -CO-N(R^7a)(R^7b),

R^a’’ представляет собой атом водорода; атом галогена; цианогруппу; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильную группу необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; или -CO-N(R^7a)(R^7b),

R^Z3 представляет собой группу, выбранную из

атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

субструктура:

[0133]

[0134]

Имеет следующую формулу (Ea) или (Ec):

[0135]

,

[0136]

субструктура:

[0137]

[0138]

представляет собой

[0139]

,

[0140]

субструктура:

[0141]

[0142]

представляет собой

[0143]

,

[0144]

L представляет собой группу, выбранную из двухвалентной ароматической углеводородной группы; двухвалентной алифатической гетероциклической группы; необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы; алкиленовой группы; циклоалкиленовой группы; алкениленовой группы и алкиниленовой группы;

группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

T представляет собой одинарную связь, -CO-, -CO-NR^7c-, -NR^7c-CO-, или -O-, или

алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; оксогруппы; гидроксикарбонильной группы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

M представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из

-O-; -S-; -NR^7a-; -CO-; -SO-; -SO₂-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; -SO₂-NR^7c-; -NR^7c-SO₂-; -NR^7a-CO-NR^7b-; -(OCH₂CH₂)_м-; -O-R^7r-; -R^7r-O-; -S-R^7r-; -R^7r-S-; -NR^7a-R^7r-; -R^7r-NR^7a-; -CO-NR^7c-R^7r-; -R^7r-CO-NR^7c-; алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкиниленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; и двухвалентной алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из a) атома галогена, b) гидроксильной группы, c) цианогруппы, d) оксогруппы, e) алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы, и f) алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы,

R⁵ представляет собой атом водорода,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы;

R^7c представляет собой атом водорода,

R^8a и R^8b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы и цианогруппы;

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы;

R^10a и R^10b каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода; -N(R^7c)-CO-OR^7d и алкильной группы; и

алкильная группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из

атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; -CO-N(R^7a)(R^7b); и гидроксикарбонильной группы.

[0145]

[Соединение I-B]

Соединение (I), где A представляет собой кольцо, выбранное из бензольного кольца; пиридинового кольца и циклоалканового кольца,

субструктура:

[0146]

[0147]

имеет следующую формулу:

[0148]

,

[0149]

R^a представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^a’ представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^a’’ представляет собой атом водорода; атом галогена; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; или цианогруппу,

R^Z3 представляет собой атом водорода; атом галогена; цианогруппу; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; или алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы;

R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

субструктура:

[0150]

[0151]

имеет следующую формулу (Ea):

[0152]

,

[0153]

субструктура:

[0154]

[0155]

представляет собой

[0156]

,

[0157]

субструктура:

[0158]

[0159]

представляет собой

[0160]

,

[0161]

L представляет собой группу, выбранную из алкинильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из a) атома галогена, b) гидроксильной группы, c) цианогруппы, d) алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, и e) алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; двухвалентной алифатической гетероциклической группы, содержащей атом азота, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; и необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,

ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и оксогруппы,

T представляет собой одинарную связь; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; или -O-,

M представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из

-R^7r-O-; -R^7r-NR^7a-; алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; алкиниленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; и двухвалентной алифатической гетероциклической группы,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7d представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7r представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^10a представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, -NH-CO-OR^7d, -CO-N(R^7a)(R^7b), алкоксикарбонильной группы и гидроксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы.

[0162]

[Соединение I-C]

Соединение (I), где A представляет собой кольцо, выбранное из бензольного кольца; пиридинового кольца и циклоалканового кольца,

субструктура:

[0163]

[0164]

имеет следующую формулу:

[0165]

,

[0166]

R^a представляет собой атом водорода или алкильную группу,

R^a’ представляет собой атом водорода или алкильную группу,

R^a’’ представляет собой атом водорода; атом галогена; алкильную группу или цианогруппу,

R^Z3 представляет собой атом водорода; атом галогена; цианогруппу; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью атом галогена или гидроксильной группы; циклоалкильную группу или алкоксильную группу,

R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу,

субструктура:

[0167]

[0168]

имеет следующую формулу (Ea):

[0169]

,

[0170]

субструктура:

[0171]

[0172]

представляет собой

[0173]

,

[0174]

субструктура:

[0175]

[0176]

представляет собой

[0177]

,

[0178]

L представляет собой группу, выбранную из алкинильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из a) атома галогена, b) гидроксильной группы, c) цианогруппы, d) алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, и e) алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; двухвалентной алифатической гетероциклической группы, содержащей один атом азота, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; и необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,

ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и оксогруппы,

T представляет собой одинарную связь; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; или -O-,

M представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из

-R^7r-O-; -R^7r-NR^7a-; алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; алкиниленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; и двухвалентной алифатической гетероциклической группы,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7d представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7r представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^10a представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, -NH-CO-OR^7d, -CO-N(R^7a)(R^7b), алкоксикарбонильной группы и гидроксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы.

[0179]

[Соединение I-D]

Соединение (I), где A представляет собой бензольное кольцо,

субструктура:

[0180]

[0181]

имеет следующую формулу:

[0182]

,

[0183]

R^a представляет собой атом водорода,

R^a’ представляет собой атом водорода или алкильную группу,

R^a’’ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или цианогруппу,

R^Z3 представляет собой атом водорода; атом галогена; цианогруппа; алкильную группу, необязательно замещенную с помощью атома галогена или гидроксильной группы; циклоалкильную группу или алкоксильную группу,

R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу,

субструктура:

[0184]

[0185]

имеет следующую формулу (Ea):

[0186]

,

[0187]

субструктура:

[0188]

[0189]

представляет собой

[0190]

,

[0191]

субструктура:

[0192]

[0193]

представляет собой

[0194]

,

[0195]

L представляет собой группу, выбранную из двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной с помощью атома галогена и алкоксильной группы; и необязательно частично гидрированной двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,

T представляет собой одинарную связь; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; или -O-,

M представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью гидроксильной группы и цианогруппы,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7d представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7r представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^10a представляет собой алкильную группу необязательно замещенную с помощью алкоксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы.

[0196]

[Соединение I-E]

Соединение (I), где A представляет собой бензольное кольцо,

субструктура:

[0197]

[0198]

имеет следующую формулу:

[0199]

,

[0200]

R^a представляет собой атом водорода,

R^a’ представляет собой атом водорода,

R^a’’ представляет собой цианогруппу,

R^Z3 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена или гидроксильной группы; или алкоксильную группу,

R^Z4 представляет собой атом водорода,

R^Z5 представляет собой атом водорода,

субструктура:

[0201]

[0202]

имеет следующую формулу (Ea):

[0203]

,

[0204]

субструктура:

[0205]

[0206]

представляет собой

[0207]

,

[0208]

субструктура:

[0209]

[0210]

представляет собой

[0211]

,

[0212]

L представляет собой группу, выбранную из двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, и алкоксильной группы; и необязательно частично гидрированной, двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,

T представляет собой одинарную связь; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; или -O-,

M представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью одного заместителя, выбранного из гидроксильной группы и цианогруппы,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7d представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7r представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одного заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^10a представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной алкоксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы.

[0213]

[Соединение I-F]

Соединение (I), где A представляет собой бензольное кольцо,

субструктура:

[0214]

[0215]

имеет следующую формулу:

[0216]

,

[0217]

R^a’ представляет собой атом водорода,

R^a’’ представляет собой цианогруппу,

R^Z3 представляет собой алкильную группу или алкоксильная группа,

R^Z4 представляет собой атом водорода,

R^Z5 представляет собой атом водорода,

субструктура:

[0218]

[0219]

имеет следующую формулу (Ea):

[0220]

,

[0221]

субструктура:

[0222]

[0223]

представляет собой

[0224]

,

[0225]

субструктура:

[0226]

[0227]

представляет собой

[0228]

,

[0229]

L представляет собой группу, выбранную из двухвалентной ароматической углеводородной группы, необязательно замещенной с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена и алкильной группы; и двухвалентной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома азота,

T представляет собой -CO-NR^7c-, R^7c представляет собой атом водорода,

M представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂- или -CH(CH₃)-,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу,

R^10a представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной алкоксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу.

[0230]

[Соединение I-G]

Соединение (I), где A представляет собой бензольное кольцо,

субструктура:

[0231]

[0232]

имеет следующую формулу:

[0233]

,

[0234]

R^a’ представляет собой атом водорода,

R^a’’ представляет собой цианогруппу,

R^Z3 представляет собой алкильную группу или алкоксильную группу,

R^Z4 представляет собой атом водорода,

R^Z5 представляет собой атом водорода,

субструктура:

[0235]

[0236]

имеет следующую формулу (Ea):

[0237]

,

[0238]

субструктура:

[0239]

[0240]

представляет собой

[0241]

,

[0242]

субструктура:

[0243]

[0244]

представляет собой

[0245]

,

[0246]

L представляет собой группу, выбранную из фениленовой группы, необязательно замещенной с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена и алкильной группы; пиридиндииловой группы и пиразиндиильной группы,

T представляет собой -CO-NR^7c-, R^7c представляет собой атом водорода,

M представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂- или -CH(CH₃)-,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу,

R^10a представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной алкоксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу.

[0247]

[Соединение I-H]

Соединение (I), где A представляет собой бензольное кольцо,

субструктура:

[0248]

[0249]

имеет следующую формулу:

[0250]

,

[0251]

R^a’ представляет собой атом водорода,

R^a’’ представляет собой цианогруппу,

R^Z3 представляет собой алкильную группу или алкоксильную группу,

R^Z4 представляет собой атом водорода,

R^Z5 представляет собой атом водорода,

субструктура:

[0252]

[0253]

имеет следующую формулу (Ea):

[0254]

,

[0255]

субструктура:

[0256]

[0257]

представляет собой

[0258]

,

[0259]

субструктура:

[0260]

[0261]

представляет собой

[0262]

,

[0263]

L представляет собой группу, выбранную из фениленовой группы, необязательно замещенной с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена и алкильной группы; и пиразиндиильной группы,

T представляет собой -CO-NR^7c-, R^7c представляет собой атом водорода,

M представляет собой -CH₂- или -CH(CH₃)-,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу,

R^10a представляет собой алкильную группу, замещенную с помощью одной алкоксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу.

[0264]

[Соединение I-I]

Соединение (I), где A представляет собой бензольное кольцо,

субструктура:

[0265]

[0266]

имеет следующую формулу:

[0267]

,

[0268]

R^a представляет собой атом водорода,

R^a’ представляет собой атом водорода,

R^a’’ представляет собой цианогруппу,

R^Z3 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена или гидроксильной группы; или алкоксильную группу,

R^Z4 представляет собой атом водорода,

R^Z5 представляет собой атом водорода,

субструктура:

[0269]

[0270]

имеет следующую формулу (Ea):

[0271]

,

[0272]

субструктура:

[0273]

[0274]

представляет собой

[0275]

,

[0276]

субструктура:

[0277]

[0278]

представляет собой

[0279]

,

[0280]

L представляет собой двухвалентную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, и алкоксильной группы,

T представляет собой одинарную связь; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO- или -O-,

M представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью одного заместителя, выбранного из гидроксильной группы и цианогруппы,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7d представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7r представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одного заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^10a представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной алкоксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы.

[0281]

[Соединение I-J]

Соединение (I), где A представляет собой бензольное кольцо,

субструктура:

[0282]

[0283]

имеет следующую формулу:

[0284]

,

[0285]

R^a представляет собой атом водорода,

R^a’ представляет собой атом водорода,

R^a’’ представляет собой цианогруппу,

R^Z3 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена или гидроксильной группы; или алкоксильную группу,

R^Z4 представляет собой атом водорода,

R^Z5 представляет собой атом водорода,

субструктура:

[0286]

[0287]

имеет следующую формулу (Ea):

[0288]

,

[0289]

субструктура:

[0290]

[0291]

представляет собой

[0292]

,

[0293]

субструктура:

[0294]

[0295]

представляет собой

[0296]

,

[0297]

L представляет собой двухвалентную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота,

T представляет собой одинарную связь; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO- или -O-,

M представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью одного заместителя, выбранного из гидроксильной группы и цианогруппы,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы и алкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7d представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^7r представляет собой алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одного заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы,

R^10a представляет собой алкильную группу необязательно замещенную с помощью одной алкоксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы.

[0298]

Конкретные примеры соединения, представленного формулой (I), включают соединения из приведенных ниже примеров 1-126, предпочтительными являются соединения из примеров 1, 11, 15, 26, 43, 45, 46, 47, 50, 53, 63, 64, 65, 69, 70, 71, 74, 85, 92, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 118, 127 и 148, более предпочтительными являются соединения из примеров 1, 11, 26, 43, 47, 53, 63, 64, 65, 69, 71, 74, 92, 102, 103, 105, 106, 107, 108, 109 и 110, и еще более предпочтительными являются соединения из примеров 1, 47, 74 и 106.

[0299]

В настоящем изобретении, на "фармацевтически приемлемую соль" не накладывают конкретных ограничений при условии, что она является фармацевтически приемлемой солью, и ее примеры включают соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с щелочными металлами, соли с щелочноземельными металлами, соли с неорганическими основаниями и соли с органическими основаниями. Кроме того, в настоящем изобретении к фармацевтически приемлемым солям относят гидраты, которые представляют собой соли, содержащие воду, и сольваты, которые представляют собой соли, содержащие растворитель.

[0300]

В настоящем изобретении, "фармацевтически приемлемый" означает, как правило, безопасный и безвредный, возможно нежелательный с биологической точки зрения, но предпочтительный в точки зрения других аспектов, и применяемый при приготовлении фармацевтических композиций, в том числе композиций, применяемых не только в качестве лекарственного препарата для людей, но также применяемых в ветеринарии.

[0301]

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены следующими методами A - F. Несмотря на то, что эти методы и стадии могут быть объединены, тем не менее, технология получения соединения по настоящему изобретению этим методами не ограничивается.

[0302]

Далее в качестве примера описывается случай, когда R¹⁰ представляет собой R^10a или R^10b, и один из R^10a и R^10b представляет собой атом водорода. Приведенный далее метод применим даже тогда, когда R^10a и R^10b необязательно замещены с помощью алкила, (R^10a, R^10b определены выше).

[0303]

(Метод A)

(1) Описанный в изобретении метод получения может применяться для получения промежуточного соединения для соединения, представленного формулой (I), где кольцо E представлено упомянутой выше формулой (Ea), G представляет собой атом азота, и J представляет собой атом азота, а именно, для получения соединения (A-1).

[0304]

[0305]

где каждый символ определен выше.

Стадия A-1

Соединение (1-2) может быть получено из соединения (1-1) известным методом (например, как описано в публикации J. Med. Chem. 1973, 16, 214-219).

Стадия A-2

Соединение (1-3) может быть получено путем ацилирования соединения (1-2). Реакцию проводят с использованием основания в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от -20°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры ацилирующего реагента включают трифторуксусный ангидрид, уксусный ангидрид, пропановый ангидрид, ацетилхлорид и другие подобные соединения. Примеры основания включают триэтиламин, пиридин и другие подобные основания. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, 1,4-диоксан и другие подобные растворители.

Стадия A-3

Соединение (1-4) может быть получено путем тиоамидирования соединения (1-3). Реакцию тиоамидирования проводят с использованием сульфатирующего реагента в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры сульфатирующего реагента включают реагент Лавессона, дифосфора пентасульфид и другие подобные соединения. Примеры растворителя включают 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие подобные растворители.

Стадия A-4

Соединение (1-5) может быть получено путем реакции соединения (1-4) с гидразином. Реакцию с гидразином проводят с использованием моногидрата гидразина в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N, N-диметилформамид и другие подобные растворители.

Стадия A-5

Соединение (1-6) может быть получено путем превращения карбоксилатной формы (1-10), имеющей заместитель для R¹⁰, в галогенангидрид с помощью галогенирующего реагента, и реакции галогенангидрида с соединением (1-5). Реакцию проводят с использованием основания в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от 0°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры галогенирующего реагента включают тионилхлорид, оксалилхлорид, фенилфосфонилдихлорид и другие подобные соединения. Примеры основания включают триэтиламин, пиридин и другие подобные основания. Примеры растворителя включают дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, пиридин, толуол и другие подобные растворители.

Стадия A-6

Соединение (1-7) может быть получено реакцией циклизации соединения (1-6). Реакцию проводят в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры растворителя включают 2-пропанол, 1-бутанол, тетрагидрофуран и другие подобные растворители.

Стадия A-7

Соединение (1-8) может быть получено путем проведения реакции удаления защитной группы в соединении (1-7). Реакцию проводят с использованием кислоты в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту и другие подобные кислоты. Примеры растворителя включают этилацетат, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ и другие подобные растворители.

Стадия A-8

Соединение (1-9) может быть получено реакцией циклизации соединения (1-8). Реакцию проводят с использованием конденсирующего реагента в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры конденсирующего реагента включают 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (WSC･HCl), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксидогексафторфосфат (HATU), 4-(4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM), 2-хлор-1-метилпиридиния йодид и другие подобные соединения. Примеры растворителя включают метанол, N, N-диметилформамид, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран и другие подобные растворители. Иногда реакцию ускоряют путем добавления 1-гидроксибензотриазола (HOBt). Примеры основания включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, пиридин и другие подобные основания.

Стадия A-9

Соединение (A-1) может быть получено путем галогенирования соединения (1-9). Реакцию проводят с использованием галогенирующего реагента при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры галогенирующего реагента включают фосфорилхлорид и другие подобные соединения.

[0306]

(2) Описанный в изобретении метод получения может применяться для получения промежуточного соединения для соединения, представленного формулой (I), где кольцо E представлено упомянутой выше формулой (Ec), G представляет собой атом азота, и J представляет собой атом азота, а именно, для получения соединения (A-2).

[0307]

[0308]

где каждый символ определен выше.

Соединение (A-2) может быть получено из соединения (2-1) известным методом (например, описанным в публикации J. Med. Chem. 2016, 59, 1426).

[0309]

(3) Описанный в изобретении метод получения может применяться для получения промежуточного соединения для соединения, представленного формулой (I), где G представляет собой атом углерода, и J представляет собой атом кислорода, а именно, для получения соединения (A-3).

[0310]

[0311]

где B¹ представляет собой бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты, необязательно имеющий заместитель (заместители), Z^A представляет собой атом галогена, P^A представляет собой защитную группу, и другие символы определены выше.

В формуле, эфир бороновой кислоты, необязательно имеющий заместитель (заместители), для B¹ представляет собой пинаколатобор, неопентилгликолатобор или другие подобные соединения, и атом галогена для Z^A представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода. В формуле, защитная группа для P^A защищает карбоксильную группу, и на нее не накладывают конкретных ограничений при условии, что в результате получают соединение (3-7). Например, может быть упомянут алкил (в частности, метил, этил) и другие подобные защитные группы.

Соединение (A-3) может быть получено из соединения (3-1) известным методом (например, описанным в патентном документе WO 2012/075383).

[0312]

(Метод B)

(1) Промежуточное соединение для соединения, представленного формулой (I), то есть, приведенное далее соединение (B-1), может быть синтезировано следующим методом.

[0313]

[0314]

где Z^B представляет собой атом хлора или гидроксильную группу, а другие символы определены выше.

Стадия B-1

Соединение (B-1) может быть получено путем проведения реакции сочетания соединения (A-4) с производным бороновой кислоты (4-1). Реакцию предпочтительно проводить в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и основания в подходящем растворителе при температуре от 0°C до нагревания, в частности, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или его аддукт с хлороформом и другие подобные соединения палладия. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, 2-(дициклогексилфосфино)-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил, 2-(ди-циклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-би-фенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2,6-диизопропокси-1,1’-бифенил, 2-дитрет-бутилфосфино-2’-4’-6’-триизопропилбифенил, 2-дициклогексил-фосфино-2’-6’-диметоксибифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2-(N, N-диметиламино)бифенил, триортотолилфосфин, 2-(дициклогексил-фосфино)бифенил, 2-(дитрет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дитрет-бутил-фосфино)-1,1-бинафтил, тритрет-бутилфосфин, три-трет-бутилфосфония тетрафторборат и другие подобные лиганды. Может быть также использован реагент, в котором палладиевый катализатор и фосфиновый лиганд образуют комплекс, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), 1,1-бис(дифенилфосфино)-ферроценпалладия(II) дихлорид, дихлорбис(трифенилфосфин)-палладий(II), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II), бис(тритрет-бутилфосфин)палладий(0), хлор(2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)(2’-амино-1,1’-бифенил-2-ил)-палладий(II), [(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)-2-(2’-амино-1,1’-бифенил)палладия(II) метансульфонат, (2-дициклогексилфосфино-2,6-диизопропокси-1,1’-бифенил)[2-(2’-амино-1,1’-бифенил)]палладия(II) метансульфонат, [(2-дитрет-бутилфосфино-3,6-диметокси-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)-2-(2’-амино-1,1’-бифенил)палладия(II) метансульфонат, [1,3-бис(2,6-ди-3-пентилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)-дихлорпалладий(II) и другие подобные комплексы. Примеры основания включают третбутоксид натрия, ацетат калия, трикалийфосфат, карбонат цезия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, бис(триметилсилил)амид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексилэтиламин, фторид калия, фторид цезия и другие подобные основания. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и другие подобные эфирные растворители, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и другие подобные спиртовые растворители, N, N-диметилформамид или смешанный растворитель органического растворителя и воды и другие подобные растворители.

[0315]

(2) Описанный в изобретении метод получения может применяться для получения промежуточного соединения для соединения, представленного формулой (I), где G представляет собой атом азота, и J представляет собой атом азота, а именно, для получения соединения (B-2).

[0316]

[0317]

где каждый символ определен выше.

Стадия B-2

Соединение (5-2) может быть получено путем превращения карбоксилатной формы (1-10), имеющей заместитель для R¹⁰, в галогенангидрид с помощью галогенирующего реагента и путем проведения реакции галогенангидрида с соединением (5-1). Реакцию проводят с использованием основания в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от -20°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры галогенирующего реагента включают тионилхлорид, оксалилхлорид, фенилфосфонилдихлорид и другие подобные соединения. Примеры основания включают триэтиламин, пиридин и другие подобные основания. Примеры растворителя включают дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, пиридин, толуол и другие подобные растворители.

[0318]

Стадия B-3

Соединение (5-3) может быть получено путем проведения реакции удаления защитной группы и реакции циклизации соединение (5-2). Реакцию удаления защитной группы проводят с использованием кислоты в соответствующем растворителе, при температуре, как правило, от 0°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры кислоты включают трифторуксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и другие подобные кислоты. Примеры растворителя включают дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран и другие подобные растворители. Эта реакция может быть также проведена с использованием только кислоты Реакцию циклизации проводят с использованием кислоты в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры кислоты включают трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту и другие подобные кислоты. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, 1-бутанол, 2-пропанол и другие подобные растворители.

[0319]

Стадия B-4

Соединение (B-2) может быть получено из соединения (5-3) следующими двумя методами.

В первом методе, соединение может быть получено путем присоединения гидразина, проведения реакции ацетилирования и циклизации. Реакцию с гидразином проводят с использованием основания и гидразина в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от 0°C до комнатной температуры. Примеры основания включают гидрид натрия, третбутоксид натрия, третбутоксид калия и другие подобные основания. Реакцию ацилирования проводят с использованием ацилирующего реагента в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры ацилирующего реагента включают трифторуксусный ангидрид, уксусный ангидрид, пропановый ангидрид и другие подобные соединения. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N, N-диметилформамид, дихлорметан и другие подобные растворители. Упомянутая выше реакция может быть также проведена с использованием ацилгидразида вместо использования гидразина и хлорангидрида или ангидрида кислоты. Примеры ацилгидразида включают ацетилгидразин и другие подобные соединения. Реакцию циклизации проводят с использованием кислоты в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры кислоты включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и другие подобные кислоты. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, 1-бутанол, 2-пропанол и другие подобные растворители. Эту реакцию проводят после присоединения гидразина и с использованием соответствующей ортоэфирной формы в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры ортоэфирной формы включают 1,1,1-триэтоксиэтан, 1,1,1-триметоксипентан и другие подобные соединения. Примеры растворителя включают толуол, тетрагидрофуран и другие подобные растворители.

[0320]

В втором методе, соединение может быть получено путем превращения амидной группы в тиоамидную группу и проведения присоединения гидразина, реакции ацилирования и реакции циклизации. Реакцию тиоамидирования проводят с использованием сульфатирующего реагента в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры сульфатирующего реагента включают реагент Лавессона, дифосфора пентасульфид и другие подобные соединения. Примеры растворителя включают 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие подобные растворители. Реакцию присоединения гидразина проводят с использованием гидразина в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N, N-диметилформамид и другие подобные растворители. Реакцию ацилирования проводят с использованием ацилирующего реагента в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры ацилирующего реагента включают трифторуксусный ангидрид, уксусный ангидрид, пропановый ангидрид и другие подобные соединения. Упомянутая выше реакция может быть также проведена с использованием ацилгидразида вместо использования гидразина и хлорангидрида или ангидрида кислоты. Примеры ацилгидразида включают ацетилгидразин и другие подобные соединения. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид и другие подобные растворители. Реакцию циклизации проводят с использованием кислоты в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры кислоты включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и другие подобные кислоты. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, 1-бутанол, 2-пропанол и другие подобные растворители. Эту реакцию проводят после присоединения гидразина путем использования соответствующей ортоэфирной формы в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры ортоэфирной формы включают 1,1,1-триэтоксиэтан, 1,1,1-триметоксипентан и другие подобные. Примеры растворителя включают толуол, тетрагидрофуран и другие подобные растворители.

[0321]

(3) Промежуточное соединения для соединения, представленное формулой (I), где G представляет собой атом азота, и J представляет собой атом азота, а именно, для получения соединения (B-2), может быть синтезировано следующим методом.

[0322]

[0323]

где P^B представляет собой защитную группу, а другие символы определены выше.

В формуле, на P^B не накладывают конкретных ограничений, при условии, что она защищает карбоксильную группу. Например, может быть упомянут алкил (в частности, метил, этил, трет-бутил и другие подобные алкилы), аралкил (бензил и другие подобные аралкилы) и другие подобные защитные группы.

Соединение (B-2) может быть также синтезировано из соединения (6-1) известным методом (например, методами, описанными в патентных документах WO 1993/007129, WO 1998/011111).

[0324]

(4) Описанный в изобретении метод получения может применяться для получения промежуточного соединения для соединения, представленного формулой (I), где R¹⁰ представляет собой -N(R^7c)-CO-OR^7d, а именно, для получения соединения (B-3), соединения (B-4) (R^7c и R^7d определены выше).

[0325]

[0326]

где каждый символ определен выше.

Стадия B-8

Соединение (B-3) может быть получено из соединения (7-1), синтезированного известным методом (например, методом, описанным в патентном документе JP-A-7-17941)) путем проведения реакции соединения с соответствующим галогенангидридом (Cl-CO-OR^7d) или ангидридом кислоты (R^7dO-CO-O-CO-OR^7d). Реакцию проводят с использованием основания в подходящем растворителе при температуре, как правило, от -20°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 30 минут до 24 часов. Примеры основания включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, пиридин и другие подобные основания. Примеры растворителя включают дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, N-метилпирролидон, пиридин, толуол и другие подобные растворители. В этой реакции, используемое основание может быть также использовано в качестве растворителя.

[0327]

Стадия B-9

Соединение (B-4) может быть получено путем алкилирования соединения (B-3). Реакцию алкилирования проводят с использованием основания и алкилирующего реагента, такого как алкилгалогенид и другие подобные соединения, в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от 0°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 10 минут до 24 часов. Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и другие подобные соединения, алкоксиды, такие как третбутоксид калия и другие подобные соединения, и другие подобные основания. Примеры растворителя включают N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и другие подобные растворители.

[0328]

(5) Описанный в изобретении метод получения может применяться для получения промежуточного соединения для соединения, представленного формулой (I), где R¹⁰ представляет собой гидроксильную группу, а именно, для получения соединения (B-5).

[0329]

[0330]

где каждый символ определен выше.

Соединение (B-5) может быть получено из соединения (8-1) известным методом (например, методом, описанным в патентном документе US4959361).

[0331]

(6) Описанный в изобретении метод получения может применяться для получения промежуточного соединения для соединения, представленного формулой (I), где R¹⁰ представляет собой -(CH₂)_k-CO-N(R^7a)(R^7b), а именно, для получения соединения (B-6).

[0332]

[0333]

где P^C представляет собой атом водорода или защитную группу, k представляет собой целое число 1-6, а другие символы определены выше.

В формуле, на защитную группу P^C не накладывают конкретных ограничений, при условии, что она защищает карбоксильную группу. Например, может быть упомянут алкил (в частности, метил, этил, трет-бутил и другие подобные алкилы), аралкил (бензил и другие подобные аралкилы) и другие подобные защитные группы.

Стадия B-13

Соединение (9-2) может быть получено путем удаления защитной группы P^C в соединении (9-1). В случае, когда P^C представляет собой атом водорода, эта стадия может быть исключена. На условия проведения реакции удаления защитной группы не накладывают конкретных ограничений, при условии, что они обеспечивают удаление P^C. Например, в случае, когда P^C представляет собой метил или этил, может быть упомянут метод, включающий использование неорганического основания, такого как гидроксид натрия или другое подобное основание, в смешанном растворителе спиртового растворителя и воды. В случае, когда защитная группа представляет собой трет-бутил, может быть упомянут метод, включающий использование кислоты, такой как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота или другая подобная кислота, и другие подобные методы. В случае, когда P^C представляет собой бензил или замещенный бензил, бензилоксиметил или другие подобные соединения, может быть упомянут метод, включающий использование реакции каталитического гидрирования.

Стадия B-14

Соединение (B-6) получают путем проведения реакции конденсации соединения (9-2) и соответствующего амина, имеющего R^7a, R^7b. Реакцию проводят с использованием конденсирующего реагента в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя. Используемые время проведения реакции и конденсирующий реагент, растворитель, промотор реакции и основание являются такими же, как на стадии A-8.

[0334]

(7) Описанный в изобретении метод получения может применяться для получения промежуточного соединения для соединения, представленного формулой (I), где кольцо E представлено упомянутой выше формулой (Eb), G представляет собой атом азота, и J представляет собой атом азота, а именно, для получения соединения (B-7).

[0335]

[0336]

где P^D представляет собой защитную группу, а другие символы определены выше.

В формуле, на P^D не накладывают конкретных ограничений при условии, что она обеспечивает защиту амидной группы с получением соединение (10-9). Например, может быть упомянута 4-метокси-бензильная группа, 2,4-диметоксибензильная группа и другие подобные группы.

Соединение (B-7) может быть синтезировано из соединения (10-1) методом, описанным в публикациях SYNLETT, 2008, 15, 2360-2364 и J. Org. Chem., 2009, 74, 4975-4981.

[0337]

(8) Промежуточное соединение для соединения, представленного формулой (I), где кольцо E представлено упомянутой выше формулой (Ea), G представляет собой атом азота, J представляет собой атом азота, и R^9a представляет собой цианометил, а именно, для получения соединения (B-8), может быть синтезировано следующим методом.

[0338]

[0339]

где каждый символ определен выше.

Стадия B-24

Соединение (11-2) может быть получено путем реакции соединения (11-1) со смесью дигидрата ацетата магния, уксусной кислоты, уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты при комнатной температуре в течение соответствующего времени.

Стадия B-25

Соединение (11-3) получают реакцией соединения (11-2) с основанием. Реакцию проводят в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от 0°C до комнатной температуры. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемых исходного материала и растворителя, температуры проведения реакции и других подобных факторов, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры основания включают водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия и другие подобные основания. Примеры растворителя включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие подобные растворители.

Стадия B-26

Соединение (B-8) может быть получено путем превращения гидроксильной группы соединения (11-3) в уходящую группу и замещения ее с помощью цианогруппы (цианирования). Превращение в уходящую группу проводят с использованием защитного реагента и основания в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от 0°C до комнатной температуры. Примеры защитного реагента включают п-толуолсульфонилхлорид, мезилхлорид и другие подобные соединения. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемых исходного материала и растворителя, температуры проведения реакции и других подобных факторов, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры основания включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин и другие подобные основания. Примеры растворителя включают дихлорметан, тетрагидрофуран и другие подобные растворители. Реакцию цианирования проводят с использованием цианирующего реагента в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от 0°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемых исходного материала и растворителя, температуры проведения реакции и других подобных факторов, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры цианирующего реагента включают цианид натрия, триметилсилилцианид и другие подобные соединения. Примеры растворителя включают диметилсульфоксид, ацетонитрил, тетрагидрофуран и другие подобные растворители. В случае использования триметилсилилцианида, используют фторид тетрабутиламмония.

[0340]

(9) Промежуточное соединение для соединения, представленного формулой (I), где кольцо E представлено упомянутой выше формулой (Ea), G представляет собой атом азота, J представляет собой атом азота, и R^9a представляет собой алкил, имеющий 1-6 углеродных атомов и замещенный с помощью цианогруппы, а именно, для получения соединения (B-9), может быть синтезировано следующим методом.

[0341]

[0342]

где k представляет собой целое число 1-6, а другие символы определены выше.

Стадия B-27

Соединение (B-9) может быть получено реакцией цианирования соединения (12-1). Что касается условий проведения этой реакции, то условия ее проведения аналогичны условиям проведения упомянутой выше стадии B-26.

[0343]

(10) Промежуточное соединение для соединения, представленного формулой (I), где кольцо E представлено упомянутой выше формулой (Ea), G представляет собой атом азота, J представляет собой атом азота, и R^9a представляет собой цианогруппу, а именно, для получения соединения (B-10), может быть синтезировано следующим методом.

[0344]

[0345]

где каждый символ определен выше.

Стадия B-28

Соединение (13-1) может быть получено путем окисления соединения (11-3). Условия проведения реакции являются, например, такими же, как условия проведения реакции смеси диоксида марганца и дихлорметана в течение соответствующего времени при комнатной температуре.

Стадия B-29

Соединение (B-10) может быть получено реакцией цианирования соединения (13-1). Условия проведения реакции являются, например, такими же, как условия проведения реакции смеси гидрохлорида гидроксиламин и диметилсульфоксида в течение соответствующего времени при нагревании.

[0346]

(11) Промежуточное соединение для соединения, представленного формулой (I), где кольцо E представлено упомянутой выше формулой (Ea), G представляет собой атом азота, J представляет собой атом азота, и R^9a представляет собой атом водорода, а именно, для получения соединения (B-11), может быть синтезировано следующим методом.

[0347]

[0348]

где каждый символ определен выше.

Стадия B-30

Соединение (14-1) может быть получено путем окисления соединения (13-1). Реакцию проводят с использованием окислителя в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от 0°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры окислителя включают пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид, хлорит натрия, перманганат калия и другие подобные окислители. Примеры растворителя включают метанол, ацетонитрил, воду и другие подобные растворители. Реакцию проводят, например, путем добавления 35% водного раствора пероксида водорода, водного раствора хлорита натрия к смеси ацетонитрила и водного раствора дигидрофосфата натрия при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Стадия B-31

Соединение (B-11) может быть получено путем декарбоксилирования соединения (14-1). Условия проведения реакции являются, например, такими же, как условия проведения реакции в хинолине в присутствии меди при 150°C.

[0349]

(Метод C)

(1) Промежуточное соединение для соединения, представленного формулой (I), а именно, для получения соединения (C-1), может быть синтезировано следующим методом.

[0350]

[0351]

где Z^A представляет собой атом галогена, Z^D представляет собой группу, активирующую гидроксильную группу, B² представляет собой атом водорода, амин, олефин, ацетилен, тиол, спирт, бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты, необязательно имеющий заместитель (заместители), а другие символы определены выше.

В формуле, атом галогена для Z^A представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, и группа, активирующая гидроксильную группу, для Z^D представляет собой сульфонильную группу, такую как трифторметансульфонил, толуолсульфонил и другие подобные группы. В формуле, эфир бороновой кислоты, необязательно имеющий заместитель (заместители), для B² представляет собой пинаколатобор, неопентилгликолатобор или другие подобные соединения.

Стадия C-1

На этой стадии, гидроксильную группу соединения (16-2) превращают в активирующую группу OZ^D. Реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания в подходящем растворителе при температуре приблизительно от -50 до 50°C, в частности, от 0°C до комнатной температуры. В качестве активирующего реагента используют активированное производное сульфоновой кислоты, такое как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, 1-(трифторметан-сульфонил)имидазол или толуолсульфонилхлорид. Эта реакция также может быть проведена путем использования комбинации сульфоновой кислоты и конденсирующего реагента. Примеры основания включают триэтиламин, пиридин, лутидин и другие подобные основания. Примеры растворителя включают дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, пиридин, толуол и другие подобные растворители.

Стадия C-2

Соединение (C-1) может быть получено путем реакции соединения (16-1) или соединения (16-3) с соединением (16-4).

Соединение (C-1) получают путем проведения реакции сочетания соединения (16-1) или соединения (16-3) и амина, олефина, ацетилена, тиола или спирта, представленного формулой P^COC(O)-L-B² (где L и P^C определены выше), производного арилбороновой кислоты, представленного формулой L-B(OH)₂, или ее эфира (где L определен выше). Используемые палладиевый катализатор, фосфиновый лиганд, реагент, в котором палладиевый катализатор и фосфиновый лиганд образуют комплекс, основание и растворитель являются такими же, как на стадии B-1.

В случае, когда L представляет собой арил, имеющий 6-12 углеродных атомов, гетероарил, содержащий 5-12 образующих кольцо атомов, олефин или ацетилен, соединение (C-1) может быть также получено путем проведения реакции сочетания органической соли металла (например, олова, цинка, меди и других подобных металлов) для L или производного алкилметалла (например, производного алкилалюминия, производного алкилолова, производного алкилборана и других подобных производных) для L или других подобных органических солей, и соединения (16-1) или соединения (16-3).

[0352]

(2) Промежуточное соединение для соединения, представленного формулой (I), а именно, для получения соединения (C-1), может быть также получено следующим методом.

[0353]

[0354]

где каждый символ определен выше.

Соединение (C-1) может быть получено путем проведения реакции сочетания соединения (17-1) и производного бороновой кислоты (17-2). Условия проведения реакции являются такими же, как условия на упомянутой выше стадии B-1.

[0355]

(3) Следующая стадия может быть использована для получения соединения (C-1), где L может быть введен путем проведения реакции с бороновой кислотой (18-1) (например, L представляет собой незамещенный или замещенный арил, имеющий 6-10 углеродных атомов, незамещенный или замещенный гетероарил, имеющий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий от 3 до 10 образующих кольцо атомов, олефин, ацетилен, и так далее).

[0356]

[0357]

где каждый символ определен выше.

Стадия C-4

Бороновую кислоту (18-1) получают реакцией соединения (16-1) с производным бороновой кислоты (например, биспинаколатодибором, биснеопентилгликолатодибором и другими подобными производными). Реакцию предпочтительно проводить в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и основания в подходящем растворителе при температуре от 0°C до повышенной температуры, в частности, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. В качестве палладиевого катализатора, фосфиновый лиганда, основания и растворителя могут быть использованы те же соединения, которые были указаны на стадии B-1.

Стадия C-5

Соединение (C-1) получают путем реакции бороновой кислоты (18-1) с соединением (18-2). Реакцию предпочтительно проводить в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и основания в подходящем растворителе при температуре от 0°C до повышенной температуры, в частности, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. В качестве палладиевого катализатора, фосфиновый лиганда, основания и растворителя могут быть использованы те же соединения, которые были указаны на стадии B-1.

[0358]

(4) Промежуточное соединение для соединения, представленного формулой (I), где кольцо E представлено упомянутой выше формулой (Ea), G представляет собой атом азота, J представляет собой атом азота, и R^9a представляет собой атом галогена, а именно, для получения соединения (C-2), может быть также получено следующим методом.

[0359]

[0360]

где каждый символ определен выше.

Стадия C-6

Соединение (19-1) может быть получено путем реакции соединения (B-11) с соединением (16-4). Условия проведения реакции являются такими же, как условия на стадии C-2.

Стадия C-7

Соединение (C-2) получают реакцией соединения (19-1) с сульфурилхлоридом, N-бромсукцинимидом и другими подобными соединениями в уксусной кислоте или в смеси уксусной кислоты и хлороформа при температуре от комнатной температуры до 50°C.

[0361]

(Метод D)

(1) Соединение, представленное формулой (I), где T представляет собой -CO-NH-, и n представляет собой 2, а именно, соединение (D-1), может быть получено следующим методом.

[0362]

[0363]

где каждый символ определен выше.

Стадия D-1

Соединение (20-1) может быть получено путем удаления защитной группы P^C из соединения (C-1). В случае, когда P^C представляет собой атом водорода, эту стадию исключают. На условия проведения реакции удаления защитной группы P^C не накладывают конкретных ограничений при условии, что они обеспечивают удаление защитной группы P^C. Например, в случае, когда P^C представляет собой метил, могут быть упомянуты метод с использованием кислоты Льюиса, такой как трибромид бора и другие подобные соединения, в растворителе метиленхлорид и метод с использованием неорганического основания, такого как гидроксид натрия и другие подобные основания, в смешанном растворителе спиртового растворителя и воды. В случае, когда защитная группа представляет собой этил, может быть упомянут метод с использованием неорганического основания, такого как гидроксид натрия и другие подобные основания, в смешанном растворителе спиртового растворителя и воды. В случае, когда защитная группа представляет собой трет-бутил, может быть упомянут метод с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота и другие подобные кислоты. В случае, когда P^C представляет собой бензил или замещенный бензил, бензилоксиметил или другую подобную защитную группу, может быть упомянут метод с использованием реакции каталитического гидрирования.

Стадия D-2

Соединение (D-1) может быть получено путем проведения реакции конденсации производного карбоновой кислоты (20-1) и производного амина амин (20-2). Условия проведения реакции являются такими же, как условия на упомянутой выше стадии B-14.

[0364]

(2) Соединение, представленное формулой (I) где T представляет собой -CO-NH-, и n представляет собой 2, то есть следующее соединение (D-1), может быть также получено, например, следующим методом.

[0365]

[0366]

где Z^F представляет собой атом хлора или атом брома, а другие символы определены выше.

Стадия D-3

На этой стадии, соединение (20-1) превращают в галогенангидрид (21-1). Реакцию проводят в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от 0°C до температуры кипения растворителя в течение времени, как правило, от 1 часа до 24 часов. Примеры галогенирующего реагента включают тионилхлорид, оксалилхлорид, фенилфосфонилдихлорид и другие подобные соединения. Примеры основания включают триэтиламин, пиридин и другие подобные основания. Примеры растворителя включают дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, пиридин, толуол и другие растворители.

Стадия D-4

Соединение (D-1) может быть получено путем реакции галогенангидрида (21-1) с производным амина (20-2). Реакцию проводят с использованием основания в подходящем растворителе при температуре, как правило, от 0°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемых исходного материала и растворителя, и температуры проведения реакции и других подобных факторов, но, как правило, оно составляет от 30 минут до 12 часов. Примеры основания включают триэтиламин, пиридин и другие подобные основания. Примеры растворителя включают дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, N-метилпирролидон, пиридин, толуол и другие подобные растворители.

[0367]

(Метод E)

(1) Соединение, представленное формулой (I), где T представляет собой -CO-NH-, и n представляет собой 2, а именно, соединение (D-1), может быть также получено следующим методом.

[0368]

[0369]

где каждый символ определен выше.

Стадия E-1

Соединение (22-2) может быть получено путем реакции амина (20-2) с карбоновой кислотой (22-1), представленной формулой HOC(O)-L-Z^A (где Z^A определен выше). Условия проведения реакции являются такими же, как условия на упомянутой выше стадии B-14.

Стадия E-2

На этой стадии, соединение (D-1) получают реакцией соединения (22-2) с бороновой кислотой или ее эфирным производным (18-1). Условия проведения реакции являются такими же, как условия на стадии B-1.

[0370]

(2) Соединение, представленное формулой (I) где T представляет собой -CO-NH-, и n представляет собой 2, а именно, соединения (D-1) может быть также получено следующим методом.

[0371]

[0372]

где каждый символ определен выше.

Стадия E-3

Соединение (23-2) может быть получено путем реакции производного амина (20-2) с производным карбоновой кислоты (23-1). Условия проведения реакции являются такими же, как условия на упомянутой выше стадии B-14. Если существует вероятность протекания самоконденсации, в случае, когда B² представляет собой амин и другие подобные соединения, могут быть добавлены, в соответствующих случаях, стадии установления защитной группы и ее удаления.

Стадия E-4

На этой стадии, гидроксильную группу соединения (16-2) превращают в активированную группу OZ^D. Условия проведения реакции являются такими же, как условия на упомянутой выше стадии C-1.

Стадия E-5

На этой стадии, соединение (D-1) получают реакцией соединения (16-1) или соединения (16-3), полученного на стадии E-4, с соединением (23-2). Условия проведения реакции являются такими же, как условия на упомянутой выше стадии C-2.

[0373]

(3) Соединение, представленное формулой (I), где T представляет собой -CO-NH-, и n представляет собой 2, а именно, соединение (D-1) может быть также получено следующим методом.

[0374]

[0375]

где каждый символ определен выше.

В упомянутом выше методе E (2), производное бороновой кислоты (24-2) получают с использованием соединения (24-1) вместо соединение (23-1), которое реагирует с иминохлоридом (A-4) с получением соединения (D-1).

Условия проведения реакции на стадии E-6 являются такими же, как на стадии B-14.

Условия проведения реакции на стадии E-7 являются такими же, как на стадии B-1.

[0376]

(Метод F)

(1) Соединение, представленное формулой (I), где T представляет собой -CO-NH-, и n представляет собой 2, а именно, соединение (D-1), может быть также получено следующим методом.

[0377]

[0378]

где P^E представляет собой защитную группу, а каждый из других символов определен выше.

На P^E в формуле не накладывают конкретных ограничений при условии, что она обеспечивает защиту тиольной группы и может быть получено соединение (25-5). Например, может быть упомянута бензильная группа и другие подобные группы.

Стадия F-1

Соединение (25-2) может быть получено путем реакции производного карбоновой кислоты (20-1) с производным амина (25-1). Условия проведения реакции являются такими же, как условия на упомянутой выше стадии B-14.

Стадия F-2

Соединение (25-4) может быть получено путем реакции соединения (25-2) с P^ESH (25-3). Условия проведения реакции являются такими же, как условия на упомянутой выше стадии C-2.

Стадия F-3

Соединение (25-5) может быть получено путем реакции соединения (25-4) с N-хлорсукцинимидом и другими подобными соединениями в смеси ацетонитрил-хлористоводородная кислота или в уксусной кислоту в диапазоне температур 0°C - 50°C.

Стадия F-4

Соединение (D-1) получают путем реакции производного сульфонилхлорида (25-5) с производным амина (25-6). Реакцию проводят с использованием основания в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от 0°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры основания включают триэтиламин, пиридин и другие подобные основания. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил и другие подобные растворители.

[0379]

(2) Соединение, представленное упомянутым выше соединением (20-2), где фрагмент конденсированного кольца представляет собой 3-циано-1H-индол, то есть следующее соединение (F-1), может быть получено, например, следующим методом.

[0380]

[0381]

где P^F представляет собой защитную группу для аминогруппы, а другие символы определены выше.

На P^F в формуле не накладывают конкретных ограничений при условии, что она обеспечивает защиту аминогруппы и может быть получено соединение (26-6). Например, могут быть упомянуты трет-бутилоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и другие подобные группы.

Стадия F-5

Соединение (26-3) может быть получено путем реакции нитросоединения (26-1) с бромидом винилмагния (26-2). Реакцию проводят в соответствующем растворителе при температуре, как правило, от -78°C до комнатной температуры. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран.

Стадия F-6

Соединение (26-4) может быть получено, например, путем формилирования производного индола (26-3), последующего получения оксима и проведения реакции дегидратации. Реакцию формилирования проводят с использованием галогенирующего реагента и DMF при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры галогенирующего реагента включают фосфорилхлорид, фенилфосфонилдихлорид и другие подобные соединения. Примеры растворителя включают DMF, смешанный раствор дихлорбензол-DMF и другие подобные растворители. Соединение (26-4) получают путем добавления гидрохлорида гидроксиламина в упомянутый выше реакционный раствор и нагревания смеси. Реакцию проводят при температуре, как правило, от 40°C до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 0,5 часа до 24 часов.

Стадия F-7

Соединение (26-5) может быть получено путем проведения реакции сочетания соединения (26-4) и бензофенонимина, и затем проведения реакции удаления защиты. Условия проведения реакции сочетания являются такими же, как на стадии C-2. Что касается условий проведения реакции удаления защитной группы, то в реакции используют кислоту, такую как хлористоводородная кислота и другие подобные кислоты, или используют гидроксиламин или другие подобные соединения. Реакцию проводят при температуре, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемого исходного материала и растворителя и температуры проведения реакции, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 24 часов. Примеры растворителя включают метанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, их смешанный растворы и другие подобные растворители.

Стадия F-8

Соединение (26-7) может быть получено реакцией производного сульфонилхлорида (26-6) с производным амина (26-5). Условия проведения реакции на стадии F-8 являются такими же, как на стадии F-4.

Стадия F-9

Соединение (F-1) может быть получено путем удаления защитной группы P^F из соединения (26-7). На условия проведения реакции удаления защитной группы не накладывают конкретных ограничений при условии, что они обеспечивают удаление P^F. Например, в случае, когда P^F представляет собой трет-бутилоксикарбонильную группу, удаление защитной группы может быть проведено с использованием кислоты. В качестве кислоты могут быть упомянуты неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и другие подобные кислоты, трифторуксусная кислота и другие подобные кислоты. В качестве условий проведения реакции может быть упомянуто проведение реакции в спиртовом растворителе, таком как этанол и другие подобные растворители, эфирном растворителе, таким как тетрагидрофуран и другие подобные растворители, воде или смеси этих растворителей в диапазоне температур от охлаждения льдом до 80°C в течение от 10 минут до приблизительно 12 часов. В случае, когда P^F представляет собой бензилоксикарбонильную группу, удаление защитной группы может быть проведено с использованием реакции каталитического гидрирования. Примеры катализатора включают палладий на угле и другие подобные катализаторы. Температура проведения реакции составляет, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, и давление водорода составляет от 0,1 до 2,0 МПа. Время проведения реакции изменяется в зависимости от используемых исходного материала и растворителя, температуры проведения реакции и других подобных факторов, но, как правило, оно составляет от 1 часа до 48 часов.

[0382]

Соединение, представленное формулой (I), которое получают упомянутым выше методом, может быть очищено до любой степени чистоты традиционно используемыми способами очистки, например, концентрированием, экстракцией, хроматографией, переосаждением, перекристаллизацией и другими подобными способами. Оно может быть при необходимости превращено в фармацевтически приемлемую соль путем обработки с помощью кислоты или основания в подходящем растворителе (воде, спирте, эфире и так далее). Кроме того, полученное соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть превращены в гидрат или сольват путем обработки с помощью воды, содержащего воду растворителя или другого растворителя.

[0383]

Соединение и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению включают рацемические соединения, стереоизомеры и смесь этих соединений, и включают меченые изотопами и меченые радиоактивными изотами соединения. Такие изомеры могут быть выделены стандартным методом разделения, включающим фракционную кристаллизацию и хиральную колоночную хроматографию. Кроме того, соединение по настоящему изобретению имеет асимметрический атом углерода атом. Поэтому, оно включает энантиомер и диастереомер. Смесь диастереомеров может быть разделена на каждый индивидуальный диастереомер на основе их физических/химических различий хорошо известным методом, например, хроматографией and/или фракционной кристаллизацией. Энантиомер может быть отделен хиральной колоночной хроматографией или реакцией энантиомерного соединения с соответствующим оптически активным соединением с получением диастереомерной смеси, отделением каждого индивидуального диастереомера и превращением каждого диастереомера в соответствующий энантиомер. Соединение по настоящему изобретению может представлять собой любой из таких изомеров, в том числе диастереомер, энантиомер и их смесь.

[0384]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладают цитоксическим действием в отношении раковых клеток. Кроме того, они также обладают действием по индуцированию деградации белка BET в раковых клетках и ингибирующим действием в отношении связывания белка BET и ацетилированного гистона. Поэтому, соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может также применяться в качестве противоракового лекарственного средства, и, кроме того, может применяться в качестве разрушителя белка BET или ингибитора белка BET. В соответствии с настоящим изобретением, может быть также предложен способ лечения рака с использованием соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, способ индуцирования деградации белка BET и способ ингибирования белка BET.

[0385]

Кроме того, соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению также обладает действием по индуцированию деградации белка BRD4 в раковых клетках и ингибирующим действием по связыванию белка BRD4 и ацилированного гистона. Поэтому, соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может также применяться в качестве разрушителя белка BET или ингибитора белка BET. В соответствии с настоящим изобретением, может быть также предложен способ лечения рака с использованием соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, способ индуцирования деградации белка BET и способ ингибирования белка BET.

[0386]

В настоящем изобретении, тип рака не имеет особого значения. Его конкретные примеры включают рак ротовой полости, фарингеальный рак, рак гортани, рак щитовидной железы, рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, рак тонкого кишечника, колоректальный рак, рак анального канала, рак печени, рак желчных путей, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальную стромальную опухоль, рак легкого, рак кожи, рак молочной железы, рак матки, рак яичников, рак предстательной железы, рак яичка, рак мочевого пузыря, рак почки, рак уротелия, опухоль головного мозга, опухоль костей и мягких тканей, лейкоз, злокачественную лимфому, множественную миелому, саркому (например, саркому Юинга, рабдомиосаркому, саркому костей и мягких тканей) и другие подобные типы рака.

[0387]

В медицине, колоректальный рак иногда называют раком толстой кишки или ректальным раком, рак печени иногда называют печеночноклеточным раком , рак желчевыводящей системы иногда называют раком желчевыводящих путей или раком желчного пузыря, рак поджелудочной железы иногда называют раком панкреатического протока или эндокринной опухолью поджелудочной железы, рак легкого иногда называют немелкоклеточным раком легкого, мелкоклеточным раком легкого, крупноклеточным раком легкого, злокачественной мезотелиомы плевры или опухолью вилочковой железы, рак кожи иногда называют злокачественным новообразованием кожи или лимфомой кожи, рак матки иногда называют раком шейки матки, раком тела матки или саркомы матки, рак почки иногда называют почечно-клеточным раком, рак уротелия иногда называют раком почечной лоханки или раком мочеточника, и рак головного мозга иногда называют глиомой. Кроме того, рак молочной железы включает подтипы, называемые трижды негативным раком молочной железы, HER2 положительным раком молочной железы, люминальным типа А раком молочной железы, люминальным типа B раком молочной железы, и другие подобные подтипы, рак предстательной железы включает подтипы, называемые гормонально зависимым раком предстательной железы, гормонально независимым раком предстательной железы, кастрационно-резистентным раком предстательной железы, и другие подобные подтипы, лейкоз включает подтипы, называемые острым миелолейкозом (AMл), острым промиелоцитарным лейкозом (APл), острым лимфобластным лейкозом (ALл), лимфобластической лимфомой (LBл), хроническим миелолейкозом (CMл), миелопролиферативным новообразованием (MPN), хроническим лимфолейкозом (CLл), лимфомой из малых лимфоцитов (SLл), миелодиспластическим синдромом (MDS), и другие подобные подтипы, и злокачественная лимфома включает подтипы, называемые фолликулярной лимфомой (Fл), MALT-лимфомой, лимфомой маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарной лимфомой (LPл), макроглобулинемией Вальденстрема (WM), лимфомой из клеток мантийной зоны (MCл), диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL, NOS), лимфомой Беркитта (Bл), периферической Т-клеточной лимфомой (PTCл), Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (ATл), экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой назального типа (ENKл), лимфомой Ходжкина (Hл), и другие подобные подтипы.

[0388]

В одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться для лечения острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, множественной миеломы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, T-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, лимфомы Беркитта, рака предстательной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, саркомы матки, рака желудка, рак легкого, рака толстой кишки, глиомы, рака поджелудочной железы, рака печени, рака желчевыводящих путей, почечно-клеточного рака и фибросаркомы.

В другом варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться для лечения острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, лимфомы Беркитта, глиомы, рака желудка, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака печени, рака предстательной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака яичников и саркомы матки.

В еще одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться для лечения острого миелолейкоза, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака предстательной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака яичников и рака молочной железы.

И еще в одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться для лечения острого миелолейкоза, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака предстательной железы, рака яичников и рака молочной железы.

[0389]

В настоящем изобретении, под противораковым лекарственным средством подразумевают канцеростатическое средство, противоопухолевое средство и другие подобные средства. При лечении рака противораковое лекарственное средство позволяет повреждать, уничтожать или ослаблять раковые клетки и опухолевые клетки, а также уменьшать, устранять или предотвращать увеличение скопления клеток, которые проявляли аномальный рост. Кроме того, под лечением подразумевают введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или содержащей его фармацевтической композиции индивидууму, у которого произошло развитие заболевания, расстройства или симптома. Поэтому, одним из вариантов проведения лечения является введение индивидууму, у которого произошло развитие заболевания, расстройства или симптома, противоракового лекарственного средства для предотвращения обострения симптома и других явлений и для предотвращения рецидива.

[0390]

При применении соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного препарата, соединение по настоящему изобретению смешивают с фармацевтически приемлемой добавкой (вспомогательным веществом, связующим веществом, разрыхлителем, корригирующим веществом, вкусовым ароматизирующим веществом, эмульгатором, разбавителем, солюбилизирующими веществами и другими подобными добавками) для получения фармацевтической композиции, которая может быть введена перорально или парентерально. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена общеизвестным методом.

[0391]

На субъекта, которому может быть введено соединение или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, не накладывают конкретных ограничений, но предпочтительным является млекопитающее. Примеры млекопитающего включают приматов (например, человека, обезьяну, шимпанзе), грызунов (например, мышь, крысу, морскую свинку), животных-компаньонов (например, собаку, кошку, кролика), рабочий скот или домашних животных (например, жвачное животное, лошадь, свинью, овцу, козу), но человек является предпочтительным.

[0392]

В настоящем изобретении, парентеральное введение включает подкожное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, интраперитонеальное введение, капельное или местное введение (внутрисуставное введение, трансдермальное введение, трансокулярное введение, транпульмональное или бронхиальное введение, трансназальное введение, трансректальное введение и другие подобные способы местного введения) и другие подобные способы введения.

[0393]

Дозу соединения по настоящему изобретению определяют с учетом возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, режима питания, времени введения, способа введения, почечного клиренса и уровня симптома у пациентов, которые в данный момент подвергаются лечению, или также с учетом других факторов. Несмотря на то, что суточная доза соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от состояния и массы тела пациента, типа соединения, способа введения и других подобных факторов, тем не менее, ее парентерально вводят, например, в диапазоне приблизительно от 0,001 до 100 мг/пациент/сутки путем подкожного, внутривенного, внутримышечного, внутрисуставного, трансдермального, трансокулярного, транпульмонального или бронхиального, трансназального или ректального введения, или приблизительно от 0,01 до 1000 мг/пациент/сутки путем перорального введения.

ПРИМЕРЫ

[0394]

Далее настоящее изобретение разъясняется более подробно с помощью приведенных справочных примеров, примеров и примеров испытания биологической активности, которые не следует рассматривать в качестве ограничений для настоящего изобретения.

[0395]

Справочный пример 1

(1-1) метил [(6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение справочного примера 1)

[0396]

[0397]

К суспензии (6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-уксусной кислоты (300 г) в метаноле (1,5 л) добавляли по каплям (10-25°C) при охлаждении льдом тионилхлорид (320 г) на протяжении 1 часа, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции, растворитель испаряли при пониженном давлении, добавляли для распределения хлороформ (1,5 л) и воду (1 л), и смесь затем экстрагировали хлороформом (500 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель испаряли при пониженном давлении (азеотропно отгоняли два раза с метанолом). Остаток промывали смесью метанол/вода (300 мл/300 мл) с получением названного соединения (250 г). MS(ESI) м/z: 415,2[M+H]⁺

[0398]

Справочный пример 2

(2-1) 3-(4-бромфенил)-3-оксопропаннитрил (соединение справочного примера 2-1)

[0399]

[0400]

При комнатной температуре, к суспензии метоксида натрия (12,4 г) в диметилсульфоксиде (23 мл) добавляли ацетонитрил (12,3 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Медленно добавляли раствор этил 4-бромбензоата (22,9 г) в диметилсульфоксиде (23 мл), и смесь перемешивали при 45°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, добавляли воду и концентрированную хлористоводородную кислоту, и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Осадок собирали фильтрацией, и полученный остаток сушили с получением названного соединения (22,4 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,75 (уш.с, 2H), 7,87-7,70 (м, 4H)

[0401]

(2-2) (2-амино-4,5-диметилтиофен-3-ил)(4-бромфенил)метанон (соединение справочного примера 2-2)

[0402]

[0403]

Смесь соединения справочного примера 2-1 (25,0 г), этилметилкетона (8,0 г), серы (3,6 г), морфолина (9,7 мл) и этанола (325 мл) перемешивали при 70°C в течение 7 часов. После растворения растворителя, добавляли этилацетат. Органический слой промывали 1N хлористоводородной кислотой, 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли этанол, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрацией с получением названного соединения (13,5 г) в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 310,2, 312,1 [M+H]⁺

[0404]

(2-3) (3S)-5-(4-бромфенил)-3,6,7-триметил-1,3-дигидро-2H-тиено[2,3-e][1,4]диазепин-2-он (соединение справочного примера 2-3)

[0405]

[0406]

При охлаждении льдом, к соединению справочного примера 2-2 (43,0 г) добавляли (2S)-2-(третбутоксикарбониламино)пропановую кислоту (27,6 г) и пиридин (200 мл), и медленно добавляли по каплям фенилфосфонилдихлорид (29,7 г), и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа. После растворения, добавляли растворитель этилацетат, и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в дихлорметане (70 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (53 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли трифторуксусную кислоту (53 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали и азеотропно отгоняли с толуолом. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К суспензии полученного остатка в 2-пропаноле (200 мл) добавляли уксусную кислоту (12 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (43 мл), и смесь перемешивали при 45°C в течение 1 часа. Нерастворимый материал собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (25,7 г) в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 363,2, 365,2[M+H]⁺

[0407]

(2-4) (6S)-4-(4-бромфенил)-2,3,6,9-тетраметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин (соединение справочного примера 2)

[0408]

[0409]

При охлаждении льдом, к раствору соединения справочного примера 2-3 (9,6 г) в тетрагидрофуране (65 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 1,1 г), и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли диэтилфосфонилхлорид (5,5 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,25 часа. Добавляли ацетогидразид (2,9 г) и н-бутанол (10 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат) с получением названного соединения (8,9 г) в виде желтого порошка. MS(ESI) м/z: 401,1, 403,1[M+H]⁺

[0410]

Справочный пример 3

(3-1) метил {(6S)-2,3,9-триметил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборонан-2-ил)фенил]-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение справочного примера 3)

[0411]

[0412]

В токе аргона, соединение справочного примера 1 (5,00 г), бис(пинаколато)дибор (4,59 г), ацетат калия (2,37 г) и дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (445 мг) кипятили с обратным холодильником в растворителе тетрагидрофуране в течение 25 часов. Затем добавляли дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (445 мг), бис(пинаколато)дибор (1,53 г), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Добавляли бис(пинаколато)дибор (1,53 г), ацетат калия (1,18 г) и дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (445 мг), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали через целит с использованием этилацетата. Фильтрат промывали два раза насыщенным солевым раствором, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=100:0-97:3) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (5,27 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 507,2[M+H]⁺

[0413]

Справочный пример 4

(4-1) трет-бутил 4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-[1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение справочного примера 4-1)

[0414]

[0415]

Смесь соединения справочного примера 1 (5,00 г), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (4,03 г), фторида калия (2,10 г), 2-дициклогексилфосфино-2’-6’-диметокси-бифенила (далее обозначаемого как S-phos, 495 мг), ацетата палладия (271 мг), тетрагидрофурана (40,2 мл) и воды (0,78 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 40 часов. Затем добавляли (4-третбутоксикарбонилфенил)бороновую кислоту (803 мг), S-phos (247 мг), ацетат палладия (135 мг), воду (0,78 мл), и смесь перемешивали в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат, нерастворимый материал в реакционной смеси отфильтровывали через диатомит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ, воду для экстракции в органический слой, и водный слой экстрагировали опять хлороформом. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5). Дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (6,55 г) в виде недостаточно очищенного желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 557,3[M+H]⁺

[0416]

(4-2) 4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение справочного примера 4)

[0417]

[0418]

Соединение справочного примера 4-1 (7,05 г) растворяли в хлороформе (8,0 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (8,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и проводили два раза азеотропную отгонку с толуолом. Смесь растворяли в этилацетате, охлаждали до 0°C и доводили до pH=8 путем добавления небольшими порциями насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали этилацетатом. Медленно добавляли к водному слою 1N хлористоводородную кислоту до pH=5, и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества (6,29 г). MS(ESI) м/z: 501,2[M+H]⁺

[0419]

Справочный пример 5

(5-1) N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-4-формилбензол-1-сульфонамид (соединение справочного примера 5-1)

[0420]

[0421]

К раствору соединения справочного примера 9 (100 мг) и 4-формилбензолсульфонилхлорида (132 мг) в тетрагидрофуране (6,0 мл) добавляли пиридин (0,29 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. Добавляли 4-формилбензолсульфонилхлорид (48 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли путем добавления 1N хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-40:60), полученный очищенный продукт отверждали путем добавления хлороформа и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (126 мг) в виде желтого порошка. MS(ESI) м/z:340,1[M+H]⁺

[0422]

(5-2) 4-(азидометил)-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-бензол-1-сульфонамид (соединение справочного примера 5-2)

[0423]

[0424]

К раствору соединения справочного примера 5-1 (730 мг) в метаноле (21,0 мл) добавляли боргидрид натрия (163 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь распределяли путем добавления 1N хлористоводородной кислоты-воды-насыщенного солевого раствора и этилацетата-ацетона. Водный слой экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (30,0 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (0,49 мл) и 2-азидо-1,3-диметилимидазолиния гексафторфосфат (736 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 15 часов. Добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (0,486 мл) и 2-азидо-1,3-диметилимидазолиния гексафторфосфат (736 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. Добавляли к реакционной смеси 1N хлористоводородную кислоту, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-60:40), и полученный очищенный продукт отверждали путем добавления хлороформ и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (355 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 365,3[M-H]^-

[0425](5-3) 4-(аминометил)-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)бензол-1-сульфонамид (соединение справочного примера 5)

[0426]

[0427]

К смеси соединения справочного примера 5-2 (350 мг) и трифенилфосфина (326 мг) добавляли тетрагидрофуран (10,0 мл) и воду (1,0 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли хлороформ, и осадок собирали фильтрацией с получением названного соединения (300 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 341,1[M+H]⁺

[0428]

Справочный пример 6

(6-1) 4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-бензойная кислота (соединение справочного примера 6)

[0429]

[0430]

К смеси соединения справочного примера 9 (1,00 г) и тетрагидрофурана (30,0 мл) добавляли при охлаждении льдом 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (1,42 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, и осадок собирали фильтрацией с получением названного соединения (1,81 г) в виде коричневого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 354,1[M-H]^-

[0431]

Справочный пример 7

(7-1) 7-бром-4-метил-1H-индол (соединение справочного примера 7)

[0432]

[0433]

К раствору (35,0 мл) 1-бром-4-метил-2-нитробензола (1,08 г) в тетрагидрофуране добавляли при -40°C 1M раствор винилмагния бромида в тетрагидрофуране (15,0 мл). Смесь перемешивали при этой же температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду для распределения. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =98:2-95:5) с получением названного соединения (600 мг) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 MГц,CDCl₃) δ ppm 2,52 (3H, д, J=0,77 Гц), 6,63 (1H, дд,J=3,28, 2,25 Гц), 6,80 (1H, дкв, J= 7,71, 0,81 Гц), 7,22-7,27 (2H, м), 8,32 (1H, уш.с)

[0434]

Справочный пример 8

(8-1) 7-бром-4-метил-1H-индол-3-карбонитрил (соединение справочного примера 8)

[0435]

[0436]

К раствору (1,35 мл) соединения справочного примера 7 (284 мг) в N, N-диметилформамиде добавляли при комнатной температуре фенилфосфонилдихлорид (0,23 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 часа, добавляли фенилфосфонилдихлорид (0,04 мл), и смесь затем перемешивали при этой же температуре в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли при комнатной температуре гидрохлорид гидроксиламина (188 мг), и смесь перемешивали при нагревании при 60°C в течение 1 часа и при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением названного соединения (220 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (400MГц, CDCl₃) δ ppm 2,75 (3H, д, J=0,6 Гц), 6,92 (1H, дкв, J=7,6, 1,8 Гц), 7,36 (1H, д, J=7,7Гц), 7,78 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,73 (1H, уш.с)

[0437]

Справочный пример 9

(9-1) 7-амино-4-метил-1H-индол-3-карбонитрил (соединение справочного примера 9)

[0438]

[0439]

К смеси соединения справочного примера 8 (215 мг), бензофенонимина (240 мг), [1,3-бис(2,6-ди-3-пентилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)дихлорпалладий(II) (Pd-PEPPSI-IPent катализатора, 22 мг), тетрагидрофурана (2,3 мл) добавляли при комнатной температуре 1,3M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (2,5 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 120°C в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смеси тетрагидрофурана (2,3 мл) и метанола (2,3 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (159 мг) и ацетат натрия (225 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением названного соединения (139 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 172,1[M+H]⁺

[0440]

Справочный пример 10

(10-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(4-бромфенил)метил]карбамоил}-[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]-триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение справочного примера 10-1)

[0441]

[0442]

К раствору соединения справочного примера 4(500 мг) и 4-бромбензиламина (223 мг) в N, N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли при комнатной температуре N, N-диизопропилэтиламин (0,52 мл) и HATU (456 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза смесью насыщенный солевой раствором-вода (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-90:10) с получением названного соединения (643 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 668,3, 670,3[M+H]⁺

[0443]

(10-2) метил {(6S)-4-[4’-({[4-(бензилсульфанил)фенил]-метил}-карбамоил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение справочного примера 10-2)

[0444]

[0445]

Смесь соединения справочного примера 10-1 (635 мг), бензилмеркаптана (0,14 мл), N, N-диизопропилэтиламина (0,50 мл), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos, 110 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (87 мг), толуола (9,0 мл) и тетрагидрофурана (3,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 150°C в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь непосредственно очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат=50:50-0:100) с получением названного соединения (613 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 712,4[M+H]⁺

[0446]

(10-3) метил {(6S)-4-[4’-({[4-(хлорсульфонил)фенил]метил}-карбамоил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение справочного примера 10)

[0447]

[0448]

К раствору соединения справочного примера 10-2 (594 мг) в смеси ацетонитрила (12,0 мл) и 2N хлористоводородной кислоты (2,4 мл) добавляли при охлаждении льдом N-хлорсукцинимид (390 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли N-хлорсукцинимид (23 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор-воду (1:1), и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением названного соединения (570 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 670,4[M-Cl+H₂O]⁺; ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 1,75 (3H, д, J=0,64Гц), 2,41-2,46 (3H, м), 2,70 (3H, с), 3,66 (2H, дд, J=7,06, 3,72Гц), 3,79 (3H, с), 4,44 (1H, д, J=5,65 Гц), 4,67 (1H, дд, J=7,77, 6,36 Гц), 4,80 (2H, д, J=6,04 Гц), 7,55-7,63 (6H, м), 7,68 (2H, м, J=8,61 Гц), 7,90 (2H, м, J=8,61 Гц), 8,02 (2H, д, J=7,74 Гц)

[0449]

Справочный пример 11

(11-1) трет-бутил (2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамат (соединение справочного примера 11-1)

[0450]

[0451]

Смешанный раствор соединения справочного примера 9 (120 мг), трет-бутил N-2-[4-(хлорсульфонил)фенил]этилкарбамата (250 мг), пиридина (0,28 мл) и тетрагидрофурана (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза 1N хлористоводородной кислотой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали гексаном, и собирали фильтрацией с получением названного соединения (301 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 455,4[M+H]⁺

[0452]

(11-2) 4-(2-аминоэтил)-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-бензол-1-сульфонамида гидрохлорид (соединение справочного примера 11)

[0453]

[0454]

К соединению примера 11-1 (301 мг) добавляли 4M раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (3,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при этой же температуре в течение 1 часа, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, и собирали фильтрацией с получением названного соединения (260 мг) в виде молочно-белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 355,1[M+H]⁺

[0455]

Справочный пример 12

(12-1) трет-бутил 3-фтор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение справочного примера 12-1)

[0456]

[0457]

Соединение справочного примера 3 (300 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл), добавляли трет-бутил 4-бром-2-фторбензоат (196 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (69 мг), фосфат калия (377 мг) и воду (0,038 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимые материалы отфильтровывали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-98:2, предколонка: NH силикагель) с получением названного соединения (346 мг) в виде белого недостаточно очищенного порошка. MS(ESI) м/z: 575,4[M+H]⁺

[0458]

(12-2) 3-фтор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-[1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение справочного примера 12)

[0459]

[0460]

Соединение справочного примера 12-1 (240 мг) растворяли в дихлорметане (2,0 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате, и экстрагировали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли, и добавляли небольшими порциями при охлаждении льдом 2N хлористоводородную кислоту до pH=4. Смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (205 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 519,1[M+H]⁺

[0461]

Справочный пример 13

(13-1) 3-хлор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-[1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение справочного примера 13)

[0462]

[0463]

Соединение справочного примера 3 (117 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,0 мл), добавляли 4-бром-2-хлорбензойную кислоту (48 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-бифенил (X-Phos, 10 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия хлорид (16 мг), фторид цезия (93 мг) и воду (0,25 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли, и добавляли небольшими порциями при охлаждении льдом 2N хлористоводородную кислоту до pH=1. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (73 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 535,1, 537,1[M+H]⁺

[0464]

Справочный пример 14

(14-1) 4-бром-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)бензол-1-сульфонамид (соединение справочного примера 14)

[0465]

[0466]

К раствору (12,0 мл) соединения справочного примера 9 (622 мг) и пиридина (2,92 мл) в тетрагидрофуране добавляли при комнатной температуре 4-бромбензолсульфонилхлорид (929 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали один раз насыщенным солевым раствором-water (1:1) и промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали хлороформом, и собирали фильтрацией с получением названного соединения (1061 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 390,2, 392,1[M+H]⁺

[0467]

Справочный пример 15

(15-1) 7-амино-4-бром-1H-индол-3-карбонитрил (соединение справочного примера 15)

[0468]

[0469]

К N, N-диметилформамиду (11,0 мл) добавляли фенилфосфонил-дихлорид (1,27 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 10 минут. Добавляли N-(4-бром-1H-индол-7-ил)-2,2,2-трифторацетамид (929 мг) и N, N-диметилформамид (11,0 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,42 г), и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Затем добавляли этилендиамин (2,02 мл) и метанол (22,0 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, метанол испаряли при пониженном давлении, и полученный остаток распределяли путем добавления этилацетата, насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного солевого раствора. Органический слой промывали два раза смесью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного солевого раствора, один раз водой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали этилацетатом, собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (260 мг) в виде коричневого порошка. Из фильтрата испаряли растворитель при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=50:50-75:25) с получением целевого соединения (104 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 236,0, 237,9[M+H]⁺

[0470]

Справочный пример 16

(16-1) 7-бром-4-этил-1H-индол-3-карбонитрил (соединение справочного примера 16-1)

[0471]

[0472]

К раствору (17,4 мл) 7-бром-4-этил-1H-индола (3,90 г) в N, N-диметилформамиде добавляли при охлаждении льдом фенилфосфонилдихлорид (3,64 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и при 70°C в течение 40 минут. Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,42 г), и смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут и при 80°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, охлаждали льдом и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при перемешивании. Смесь экстрагировали два раза этилацетатом, экстракты объединяли и промывали два раза смешанным раствором насыщенного солевого раствора и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10-70:30), к остатку добавляли толуол, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Повторяли это два раза с получением названного соединения (3,12 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 246,9, 248,9[M-H]^-

[0473]

(16-2) 7-амино-4-этил-1H-индол-3-карбонитрил (соединение справочного примера 16)

[0474]

[0475]

К смеси соединения справочного примера 16-1 (2,12 г), бензофенонимина (2,16 г) и [1,3-бис(2,6-ди-3-пентилфенил)-имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)дихлорпалладия(II) (катализатора Pd-PEPPSI-IPent, 202 мг) добавляли 1,3M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (23,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 120°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смеси тетрагидрофурана (11,0 мл) и метанола (11,0 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,48 г) и ацетата натрия (2,09 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали один раз смешанным раствором насыщенного солевого раствора и воды и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-98:2) с получением названного соединения (954 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 186,1[M+H]⁺

[0476]

Справочный пример 17

(17-1) трет-бутил [(1R)-1-(4-бромфенил)этил]карбамат (соединение справочного примера 17-1)

[0477]

[0478]

К раствору (45,0 мл) (R)-1-(4-бромфенил)этанамина (3,00 г) и триметиламина (2,50 мл) в дихлорметане добавляли при комнатной температуре дитрет-бутилкарбонат (3,60 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту для распределения. Водный слой экстрагировали один раз хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали гексаном, и собирали фильтрацией с получением названного соединения (4,36 г) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 300,2, 302,1[M+H]⁺

[0479]

(17-2) трет-бутил {(1R)-1-[4-(бензилсульфанил)фенил]этил}-карбамат (соединение справочного примера 17-2)

[0480]

[0481]

Смесь соединения справочного примера 17-1 (4,34 г), бензилмеркаптана (2,04 мл), N, N-диизопропилэтиламина (3,75 мл), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos, 1,67 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (1,32 г) и толуола (10,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 150°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат, нерастворимые материалы отфильтровывали через диатомит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10-80:20) с получением названного соединения (4,91 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 344,3[M+H]⁺

[0482]

(17-3) трет-бутил {(1R)-1-[4-(хлорсульфонил)фенил]этил}-карбамат (соединение справочного примера 17-3)

[0483]

[0484]

К раствору соединения справочного примера 17-2 (2,72 г) в смеси ацетонитрила (50,0 мл) и 2N хлористоводородной кислоты (10,0 мл) добавляли при охлаждении льдом N-хлорсукцинимид (4,30 г), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10-75:25) с получением названного соединения (2,21 г) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 1,32-1,51 (12H, м), 4,87 (2H, уш.с), 7,48-7,60 (2H, м), 7,93-8,06 (2H, м)

[0485]

(17-4) трет-бутил [(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил]карбамат (соединение справочного примера 17-4)

[0486]

[0487]

К раствору соединения справочного примера 17-3 (2,20 г) в тетрагидрофуране (66,0 мл) добавляли при комнатной температуре соединение справочного примера 9 (1,18 г) и пиридин (2,77 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза 1N хлористоводородной кислотой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток суспендировали и промывали хлороформом, и фильтровали с получением названного соединения (1,67 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением названного соединения (0,84 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 455,3[M+H]⁺

[0488]

(17-5) 4-[(1R)-1-аминоэтил]-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)бензол-1-сульфонамида гидрохлорид (соединение справочного примера 17)

[0489]

[0490]

К соединению примера 17-4 (2,47 г) добавляли 4M раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (25,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при этой же температуре в течение 3 часов, реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, и твердое вещество суспендировали и промывали, и собирали фильтрацией с получением названного соединения (2,27 г) в виде молочно-белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 355,2[M+H]⁺

[0491]

Справочный пример 18

(18-1) трет-бутил 2-фтор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение справочного примера 18-1)

[0492]

[0493]

Соединение справочного примера 3 (300 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл), добавляли трет-бутил 4-бром-3-фторбензоат (180 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (69 мг), фосфат калия (378 мг) и воду (0,039 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимые материалы отфильтровывали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат =50:50-0:100) с получением названного соединения (300 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 575,3[M+H]⁺

[0494]

(18-2) 2-фтор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-[1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение справочного примера 18)

[0495]

[0496]

Соединение справочного примера 18-1 (290 мг) растворяли в дихлорметане (2,0 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли, и добавляли при охлаждении льдом небольшими порциями 2N хлористоводородную кислоту до pH=4. Смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (246 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 519,3[M+H]⁺

[0497]

Справочный пример 19

(19-1) 2-хлор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-[1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение справочного примера 19)

[0498]

[0499]

Соединение справочного примера 3 (364 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3,2 мл), добавляли 4-бром-3-хлорбензойную кислоту (150 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-бифенил (X-Phos, 30 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия хлорид (50 мг), фторид цезия (290 мг) и воду (0,80 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 120°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли, и добавляли при охлаждении льдом небольшими порциями 2N хлористоводородную кислоту до pH=1. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (247 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 535,3, 537,3[M+H]⁺

[0500]

Справочный пример 20

(20-1) 4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-3-метил-[1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение справочного примера 20)

[0501]

[0502]

Соединение справочного примера 3 (231 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл), добавляли 4-бром-2-метилбензойную кислоту (87 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-бифенил (X-Phos, 19 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия хлорид (32 мг), фторид цезия (185 мг) и воду (0,50 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 120°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли, и добавляли при охлаждении льдом небольшими порциями 2N хлористоводородную кислоту до pH=1. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом, объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (229 мг) в виде недостаточно очищенного белого порошка. MS(ESI) м/z: 515,3[M+H]⁺

[0503]

Справочный пример 21

(21-1) трет-бутил ({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамат (соединение справочного примера 21-1)

[0504]

[0505]

К раствору соединения справочного примера 16 (347 мг) в тетрагидрофуране (9,4 мл) добавляли при комнатной температуре трет-бутил N-[(4-хлорсульфонилфенил)метил]карбамат (630 мг) и пиридин (0,76 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза 1N хлористоводородной кислотой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью диэтиловый эфир-гексан (1:1), и собирали фильтрацией с получением названного соединения (730 мг) в виде бежевого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 453,3[M-H]^-

[0506]

(21-2) 4-(аминометил)-N-(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)бензол-1-сульфонамид гидрохлорид (соединение справочного примера 21)

[0507]

[0508]

К соединению справочного примера 21-1 (720 мг) добавляли 4M раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (7,2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при этой же температуре в течение 16 часов, реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, и твердое вещество суспендировали и промывали, и собирали фильтрацией с получением названного соединения (653 мг) в виде бежевого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 355,0[M+H]⁺

[0509]

Справочный пример 22

(22-1) трет-бутил [(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамат (соединение справочного примера 22-1)

[0510]

[0511]

К раствору соединения справочного примера 16 (300 мг) в тетрагидрофуране (8,0 мл) добавляли при комнатной температуре соединение справочного примера 17-3 (570 мг) и пиридин (0,65 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза 1N хлористоводородной кислотой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали гексаном-хлороформ (15:1), и собирали фильтрацией с получением названного соединения (710 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества. MS(ESI) м/z:467,3[M-H]^-

[0512]

(22-2) 4-[(1R)-1-аминоэтил]-N-(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)бензол-1-сульфонамида гидрохлорид (соединение справочного примера 22)

[0513]

[0514]

К соединению справочного примера 22-1 (701 мг) добавляли 4M раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (7,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при этой же температуре в течение 16 часов, реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, и твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (653 мг) в виде бежевого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 369,1[M+H]⁺

[0515]

Справочный пример 23

(23-1) трет-бутил (2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамат (соединение справочного примера 23-1)

[0516]

[0517]

К раствору соединения справочного примера 16 (300 мг) в тетрагидрофуране (8,0 мл) добавляли при комнатной температуре трет-бутил N-2-[4-(хлорсульфонил)фенил]этилкарбамат (570 мг) и пиридин (0,65 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза 1N хлористоводородной кислотой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью диэтиловый эфир-гексан (1:1) и собирали фильтрацией с получением названного соединения (710 мг) в виде бежевого твердого вещества. MS(ESI) м/z:467,3[M-H]^-

[0518]

(23-2) 4-(2-аминоэтил)-N-(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-бензол-1-сульфонамид гидрохлорид (соединение справочного примера 23)

[0519]

[0520]

К соединению справочного примера 23-1 (702 мг) добавляли 4M раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (7,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при этой же температуре в течение 16 часов, реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, и твердое вещество суспендировали и промывали, и собирали фильтрацией с получением названного соединения (610 мг) в виде бежевого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 369,1[M+H]⁺

[0521]

Пример 1

(1-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 1)

[0522]

[0523]

К раствору соединения справочного примера 4 (50 мг), соединения справочного примера 5 (38 мг) и триэтиламина (0,042 мл) в N, N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли HATU (46 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 5 часов. При охлаждении льдом, к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали два раза водой, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) (10 мM водный раствор карбоната аммония-ацетонитрил) с получением названного соединения (49 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 823,5[M+H]⁺

[0524]

Пример 2

(2-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 2)

[0525]

[0526]

Смесь соединения справочного примера 12 (78 мг), соединения справочного примера 5 (56 мг), N, N-диизопропилэтиламина (0,052 мл), HATU (86 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, смесь перемешивали, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (86 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 841,6[M+H]⁺

[0527]

Пример 3

(3-1) метил [(6S)-4-{3’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 3)

[0528]

[0529]

Смесь соединения справочного примера 13 (80 мг), соединения справочного примера 5 (56 мг), N, N-диизопропилэтиламина (0,052 мл) и HATU (86 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, смесь перемешивали, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (115 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 857,6, 859,6[M+H]⁺

[0530]

Пример 4

(4-1) трет-бутил (3R)-1-{4-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-4-ил]фенил}пирролидин-3-карбоксилат (соединение примера 4-1)

[0531]

[0532]

В токе азота, соединение справочного примера 1 (200 мг), трет-бутил пирролидин-3-карбоксилат (99 мг), (2-дициклогексил-фосфино-2’,6’-диизопропокси-1,1’-бифенил)[2-(2’-амино-1,1’-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (40 мг), фосфат калия (256 мг), воду (0,043 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 100 минут в растворителе тетрагидрофуране (1,0 мл). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали через активированный уголь, промывали метанолом, тетрагидрофураном, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (266 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 550,3[M+H]⁺

[0533]

(4-2) (3R)-1-{4-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]фенил}пирролидин-3-карбоновая кислота (соединение примера 4-2)

[0534]

[0535]

К раствору соединение примера 4-1 (266 мг) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток азеотропно отгоняли 3 раза со смесью хлороформом-толуол. Остаток растворяли в этилацетате и добавляли небольшими порциями при перемешивании N, N-диизопропилэтиламин (0,30 мл). Добавляли по каплям гексан (2,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и полученное твердое вещество фильтровали и промывали смесью этилацетат-гексан (2:1) с получением названного соединения (181 мг) в виде желтого порошка. MS(ESI) м/z:494,3[M+H]⁺

[0536]

(4-3) метил [(6S)-4-(4-{(3R)-3-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пирролидин-1-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 4)

[0537]

[0538]

Названное соединение (111 мг) получали в виде желтого порошка (MS(ESI) м/z: 816,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (2-1) за исключением того, что соединение примера 4-2 (74 мг) использовали вместо соединения справочного примера 12 в примере 2.

[0539]

Пример 5

(5-1) метил {(6S)-4-[4-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 5-1)

[0540]

[0541]

Смесь соединения справочного примера 1 (100 мг), пропаргилового спирта (27 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенила (X-Phos, 12 мг), предкатализатора X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (21 мг), фосфата калия (102 мг) и тетрагидрофурана (1,2 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-90:10, предколонка: NH силикагель) с получением названного соединения (63 мг) в виде бледно-желтого вязкого соединения. MS(ESI) м/z:435,3[M+H]⁺

[0542]

(5-2) метил {(6S)-2,3,9-триметил-4-[4-(3-оксопроп-1-ин-1-ил)фенил]-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 5-2)

[0543]

[0544]

К соединению примера 5-1 (60 мг) в дихлорметане (1,2 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он (реагент Десса-Мартина, 71 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-90:10) с получением названного соединения (59 мг) в виде бледно-желтого вязкого соединения. MS(ESI) м/z:433,3[M+H]⁺

[0545]

(5-3) метил [(6S)-4-(4-{3-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)амино]-3-оксопроп-1-ин-1-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 5)

[0546]

[0547]

К раствору соединения примера 5-2(57 мг), 2-метил-бут-2-ена (0,021 мл) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли 80% раствор хлорита натрия (18 мг) и дигидрофосфата натрия (19 мг) в воде (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 2-метил-бут-2-ен (0,021 мл), 80% хлорит натрия (18 мг) и дигидрофосфат натрия (19 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение еще 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли этанол, и смесь опять концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли при комнатной температуре соединение справочного примера 5 (47 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,11 мл) и N, N-диметилформамид (2,0 мл), и наконец добавляли HATU (57 мг). Смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-90:10) с получением названного соединения (17 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 771,4[M+H]⁺

[0548]

Пример 6

(6-1) метил {(6S)-4-[4-(3-аминопроп-1-ин-1-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 6-1)

[0549]

[0550]

Смесь соединения справочного примера 1 (25 мг), пропаргиламина (0,019 мл), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенила (X-Phos, 3 мг), предкатализатора X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (5 мг), фосфата калия (64 мг) и тетрагидрофурана (0,3 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза водой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=95:5-90:10) с получением названного соединения (15 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 434,3[M+H]⁺

[0551]

(6-2) метил {(6S)-4-[4-(3-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]бензамид}проп-1-ин-1-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 6)

[0552]

[0553]

К раствору соединения примера 6-1 (14 мг), соединения справочного примера 6 (13 мг) в N, N-диметилформамиде (0,4 мл) добавляли при комнатной температуре N, N-диизопропилэтиламин (0,11 мл) и HATU (15 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-90:10) с получением названного соединения (20 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 771,4[M+H]⁺

[0554]

Пример 7

(7-1) 7-бром-3-хлор-1H-индол (соединение примера 7-1)

[0555]

[0556]

К раствору 7-бром-1H-индола (500 мг) в N, N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли при комнатной температуре N-хлорсукцинимид (358 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =95:5-90:10) с получением названного соединения (577 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 7,09 (1H, т, J=7,77 Гц), 7,24-7,27 (1H, м), 7,41 (1H, дд, J=7,71, 0,64 Гц), 7,59 (1H, дт, J=7,96, 0,77 Гц), 8,25 (1H, уш.с)

[0557]

(7-2) 3-хлор-1H-индол-7-амин (соединение примера 7-2)

[0558]

[0559]

Названное соединение (163 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (MS(ESI) м/z:167,0,169,0[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере, 9 за исключением того, что соединение примера 7-1 (570 мг) использовали вместо соединения справочного примера 8.

[0560]

(7-3) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-хлор-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 7)

[0561]

[0562]

К раствору соединения примера 7-2 (18 мг) и соединения справочного примера 10 (50 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли при комнатной температуре пиридин (0,060 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали один раз 1N хлористоводородной кислотой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-90:10) с получением названного соединения (37 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 818,4, 820,4[M+H]⁺

[0563]

Пример 8

(8-1) 7-бром-3-хлор-4-метил-1H-индол (соединение примера 8-1)

[0564]

[0565]

Названное соединение (212 мг) получали в виде желтого масла, ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 2,75 (3H, д, J=0,64 Гц), 6,77 (1H, д, J=7,87 Гц), 7,20 (1H, д, J= 2,70 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,71 Гц), 8,22 (1H, уш.д, J=1,67 Гц)) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (7-1) за исключением того, что 7-бром-4-метил-1H-индол (200 мг) использовали вместо 7-бром-1H-индола в примере 7.

[0566]

(8-2) 3-хлор-4-метил-1H-индол-7-амин (соединение примера 8-2)

[0567]

[0568]

Названное соединение (56 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 181,0, 183,0[M+H]⁺, путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 9, за исключением того, что соединение примера 8-1 (205 мг) использовали вместо соединения справочного примера 8.

[0569]

(8-3) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-хлор-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 8)

[0570]

[0571]

Названное соединение (44 мг) получали в виде серого порошка (MS(ESI) м/z: 832,4, 834,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (7-3), за исключением того, что соединение примера 8-2 (20 мг) использовали вместо соединения примера 7-2 и используя соединение справочного примера 10 (50 мг) в примере 7.

[0572]

Пример 9

(9-1) 7-бром-1H-индол-3-карбонитрил (соединение примера 9-1)

[0573]

[0574]

Названное соединение (548 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 7,20 (1H, т, J=7,83 Гц), 7,50 (1H, дд, J=7,71, 0,77 Гц), 7,73 (1H, д, J=7,96 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,95 Гц), 8,84 (1H, уш.с)) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 8 за исключением того, что 7-бром-1H-индол (500 мг) использовали вместо соединения справочного примера 7.

[0575]

(9-2) 7-амино-1H-индол-3-карбонитрил (соединение примера 9-2)

[0576]

[0577]

Названное соединение (322 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 5,33 (2H, с), 6,47 (1H, дд, J=7,58, 0,90 Гц), 6,81 (1H, дд, J=7,96, 0,90Гц), 6,94(1H, т, J=7,77 Гц), 8,13 (1H, с), 11,73 (1H, уш.с)) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 9, за исключением того, что соединение примера 9-1 (542 мг) использовали вместо соединения справочного примера 8.

[0578]

(9-3) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 9)

[0579]

[0580]

Названное соединение (40 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 809,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (7-3), за исключением того, что соединение примера 9-2 (15 мг) использовали вместо соединения примера 7-2 в примере 7.

[0581]

Пример 10

(10-1) 4-метил-1H-индол-7-амин (соединение примера 10-1)

[0582]

[0583]

Названное соединение (29 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 147,1[M+H]) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 9, за исключением того, что соединение справочного примера 7 (92 мг) использовали вместо соединения справочного примера 8.

[0584]

(10-2) метил [(6S)-2,3,9-триметил-4-{4’-[({4-[(4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 10)

[0585]

[0586]

Названное соединение (107 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z:798,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (7-3), за исключением того, что соединение примера 10-1 (28 мг) использовали вместо соединения примера 7-2 и используя соединение справочного примера 10 (120 мг) в примере 7.

[0587]

Пример 11

(11-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 11)

[0588]

[0589]

Смесь соединения справочного примера 4 (75 мг), соединения справочного примера 11 (65 мг), N, N-диизопропилэтиламина (0,078 мл), HATU (86 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, смесь перемешивали, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (115 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 837,4[M+H]⁺

[0590]

Пример 12

(12-1) метил 3-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-бензоат (соединение примера 12-1)

[0591]

[0592]

Соединение справочного примера 9 (200 мг), метил 3-(хлорсульфонил)бензоат (302 мг), триэтиламин (0,33 мл) перемешивали в хлороформе (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали, водный слой удаляли с использованием фазового сепаратора, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=70:30-30:70), и колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (190 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z:370,3[M+H]⁺

[0593]

(12-2) N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-3-(гидроксиметил)-бензол-1-сульфонамид (соединение примера 12-2)

[0594]

[0595]

Раствор соединение примера 12-1 (190 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) охлаждали до 0°C, добавляли 2M раствор боргидрида лития в тетрагидрофуране (0,77 мл) и метанол (0,063 мл), и смесь перемешивали в течение 4 часов при естественном подогреве раствора до комнатной температуры. Добавляли 2M раствор боргидрида лития в тетрагидрофуране (0,77 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли небольшими порциями 1N хлористоводородную кислоту, и смесь перемешивали, затем добавляли хлороформ, и смесь перемешивали. Водный слой удаляли с использованием фазового сепаратора, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (124 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 342,1[M+H]⁺

[0596]

(12-3) 3-(азидометил)-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-бензол-1-сульфонамид (соединение примера 12-3)

[0597]

[0598]

К раствору соединения примера 12-2 (124 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли 2-азидо-1,3-диметил-имидазолиния гексафторфосфат (207 мг) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (111 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту и этилацетат, и смесь перемешивали. Органический слой отделяли, промывали два раза солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =80:20-50:50) с получением названного соединения (69 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 367,1[M+H]⁺

[0599]

(12-4) 3-(аминометил)-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-бензол-1-сульфонамид (соединение примера 12-4)

[0600]

[0601]

Соединение примера 12-3 (69 мг), трифенилфосфин (64 мг) и воду (0,5 мл) перемешивали в тетрагидрофуране (5,0 мл) при 50°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество суспендировали и промывали хлороформом. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением названного соединения (60 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 341,1[M+H]⁺

[0602]

(12-5) метил [(6S)-4-{4’-[({3-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 12)

[0603]

[0604]

Названное соединение получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 823,4[M+H]+) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (11-1), за исключением того, что соединение примера 12-4 использовали вместо соединения справочного примера 11 в примере 11.

[0605]

Пример 13

(13-1) 7-бром-6-метил-1H-индол (соединение примера 13-1)

[0606]

[0607]

Названное соединение (1108 мг) получали в виде белого твердого вещества, ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 2,52 (3H, с), 6,58 (1H, дд, J=3,21, 2,18 Гц), 7,00 (1H, д, J=7,96 Гц), 7,19 (1H, дд, J=3,08, 2,44 Гц), 7,46 (1H, д, J=7,96 Гц), 8,27 (1H, уш.с)) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 7, за исключением того, что 2-бром-3-нитротолуол (2160 мг) использовали вместо 1-бром-4-метил-2-нитробензола.

[0608]

(13-2) 7-бром-6-метил-1H-индол-3-карбонитрил (соединение примера 13-2)

[0609]

[0610]

Названное соединение (461 мг) получали в виде бежевого твердого вещества, ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 2,54 (3H, с), 7,19 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,72 (1H, д, J=2,8Гц), 8,72 (1H, уш.с)) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 8, за исключением того, что соединение примера 13-1 (500 мг) использовали вместо соединения справочного примера 7.

[0611]

(13-3) 7-амино-6-метил-1H-индол-3-карбонитрил (соединение примера 13-3)

[0612]

[0613]

Названное соединение (146 мг) получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 172,1[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 9, за исключением того, что соединение примера 13-2 (455 мг) использовали вместо соединения справочного примера 8.

[0614]

(13-4) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-6-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 13)

[0615]

[0616]

Названное соединение (34 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z:823,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 7, за исключением того, что соединение примера 13-3 (17 мг) использовали вместо соединения примера 7-2 и используя соединение справочного примера 10 (60 мг).

[0617]

Пример 14

(14-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(4-хлор-3-циано-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 14)

[0618]

[0619]

Названное соединение получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z:843,4,845,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (13-1)-(13-4), за исключением того, что 1-бром-4-хлор-2-нитробензол использовали вместо 2-бром-3-нитротолуола в примере 13.

[0620]

Пример 15

(15-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метокси-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 15)

[0621]

[0622]

Названное соединение получали в виде пурпурного твердого вещества (MS(ESI) м/z: 839,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (13-1)-(13-4), за исключением того, что 4-бром-3-нитроанизол использовали вместо 2-бром-3-нитротолуола в примере 13.

[0623]

Пример 16

(16-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(2,3-диметил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 16)

[0624]

[0625]

Названное соединение (22 мг) получали в виде коричневого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 812,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (7-3), за исключением того, что 2,3-диметил-1H-индол-7-амин (17 мг) использовали вместо соединения примера 7-2 и используя соединение справочного примера 10 (50 мг) в примере 7.

[0626]

Пример 17

(17-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-фтор-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 17)

[0627]

[0628]

Названное соединение получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 827,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (13-1)-(13-4), за исключением того, что 1-бром-4-фтор-2-нитробензол использовали вместо 2-бром-3-нитротолуола в примере 13.

[0629]

Пример 18

(18-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(4-{[3-циано-4-(трифторметил)-1H-индол-7-ил]сульфамоил}фенил)метил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 18)

[0630]

[0631]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 877,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (13-1)-(13-4), за исключением того, что 1-бром-2-нитро-4-трифторметилбензол использовали вместо 2-бром-3-нитротолуола в примере 13.

[0632]

Пример 19

(19-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-5-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 19)

[0633]

[0634]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 823,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (13-1)-(13-4), за исключением того, что 3-бром-4-нитротолуол использовали вместо 2-бром-3-нитротолуола в примере 13.

[0635]

Пример 20

(20-1) метил 5-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-пиридин-2-карбоксилат (соединение примера 20-1)

[0636]

[0637]

Соединение справочного примера 9 (300 мг), метил 5-(хлорсульфонил)пиридин-2-карбоксилат (454 мг), пиридин (0,71 мл) перемешивали в тетрагидрофуране (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 1N хлористоводородную кислоту, и смесь перемешивали, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. К твердому веществу добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и тетрагидрофуран, и смесь перемешивали, и добавляли хлороформ. Водный слой удаляли с использованием фазового сепаратора, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали и промывали диэтиловым эфиром и собирали фильтрацией с получением названного соединения (210 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z:371,1[M+H]⁺

[0638]

(20-2) 6-(азидометил)-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-пиридин-3-сульфонамид (соединение примера 20-2)

[0639]

[0640]

В токе азота, к суспензии соединение примера 20-1 (210 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли 2M раствор боргидрида лития в тетрагидрофуране (1,14 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь перемешивали, затем добавляли хлороформ, и смесь перемешивали. Водный слой удаляли с использованием фазового сепаратора, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением белого твердого вещества (75 мг). Твердое вещество, 2-азидо-1,3-диметилимидазолиния гексафторфосфат (125 мг) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен(0,066 мл) перемешивали в тетрагидрофуране (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и хлороформ, и смесь перемешивали. Водный слой удаляли с использованием фазового сепаратора, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =70:30-30:70) с получением названного соединения (63 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 368,2[M+H]⁺

[0641]

(20-3) 6-(аминометил)-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-пиридин-3-сульфонамид (соединение примера 20-3)

[0642]

[0643]

Названное соединение (24 мг) получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z:342,1[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (12-4), за исключением того, что соединение примера 20-2 (63 мг) использовали вместо соединения примера 12-3 в примере 12.

[0644]

(20-4) метил [(6S)-4-{4’-[({5-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]пиридин-2-ил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 20)

[0645]

[0646]

Названное соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 824,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (11-1), за исключением того, что соединение примера 20-3 использовали вместо соединения справочного примера 11 в примере 11.

[0647]

Пример 21

(21-1) трет-бутил 4-{4-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]фенил}-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (соединение примера 21-1)

[0648]

[0649] В токе аргона, соединение справочного примера 1 (500 мг), пинаколовый эфир N-(третбутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-бороновой кислоты (447 мг), ацетат палладия (7,1 мг), S-phos (99 мг), фторид калия (210 мг) и воду (0,078 мл) кипятили с обратным холодильником в растворителе тетрагидрофуране (5,0 мл) в течение 7 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомит, используя этилацетат, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат =70:30-20:80) с получением названного соединения (680 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 562,5[M+H]⁺

[0650]

(21-2) метил {(6S)-2,3,9-триметил-4-[4-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)фенил]-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил}ацетата гидрохлорид (соединение примера 21-2)

[0651]

[0652]

К раствору соединения примера 21-1 (217 мг) в метаноле (0,5 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (2,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток суспендировали и промывали диизопропиловым эфиром, собирали фильтрацией и сушили с получением названного соединения (198 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 462,2[M+H]⁺

[0653]

(21-3) метил [(6S)-4-(4-{1-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]-триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 21)

[0654]

[0655]

К раствору трифосгена (22 мг) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли соединение справочного примера 5 (68 мг) и N, N-диизопропилэтиламин (0,11 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляли соединение примера 21-2 (100 мг) и N, N-диметилформамид (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали, экстрагировали 3 раза этилацетатом, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) и суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, собирали фильтрацией и сушили с получением названного соединения (60 мг) в виде молочно-белого порошка. MS(ESI) м/z: 828,4[M+H]⁺

[0656]

Пример 22

(22-1) 7-бром-1H-индол-4-карбонитрил (соединение примера 22-1)

[0657]

[0658]

Названное соединение (540 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 6,86 (1H, дд, J=3,21, 2,18 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,35 Гц), 7,41 (1H, д, J=7,83 Гц), 7,46 (1H, т, J=3,21 Гц), 8,65 (1H, уш.с)) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 7, за исключением того, что 4-бром-3-бензонитрил (2270 мг) использовали вместо 1-бром-4-метил-2-нитробензола.

[0659]

(22-2) 7-амино-1H-индол-4-карбонитрил (соединение примера 22-2)

[0660]

[0661]

Названное соединение (53 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 6,06 (2H, с), 6,34-6,41 (2H, м), 7,22 (1H, д, J=7,96 Гц), 7,49 (1H, т, J=2,83 Гц), 11,15 (1H, уш.с)) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 9, за исключением того, что соединение примера 22-1 (100 мг) использовали вместо соединения справочного примера 8.

[0662]

(22-3) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(4-циано-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 22)

[0663]

[0664]

Названное соединение (26 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 809,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (7-3), за исключением того, что соединение примера 22-2 (29 мг) использовали вместо соединения примера 7-2 и используя соединение справочного примера 10 (80 мг) в примере 7.

[0665]

Пример 23

(23-1) 7-бром-1H-индол-3,4-дикарбонитрил (соединение примера 23-1)

[0666]

[0667]

Названное соединение (48 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 246,0, 248,0[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 8, за исключением того, что соединение примера 22-1 (100 мг) использовали вместо соединения справочного примера 7.

[0668]

(23-2) 7-амино-1H-индол-3,4-дикарбонитрил (соединение примера 23-2)

[0669]

[0670]

Названное соединение (10 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z:183,1[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 9, за исключением того, что соединение примера 23-1 (45 мг) использовали вместо соединения справочного примера 8.

[0671]

(23-3) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3,4-дициано-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 23)

[0672]

[0673]

Названное соединение (15 мг) получали в виде бледно-желтого порошка (MS(ESI) м/z: 834,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (7-3), за исключением того, что соединение примера 23-2 (9,4 мг) использовали вместо соединения примера 7-2 и используя соединение справочного примера 10 (72 мг) в примере 7.

[0674]

Пример 24

(24-1) N-(3-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-фенил}пропил)-2,2,2-трифторацетамид (соединение примера 24-1)

[0675]

[0676]

Названное соединение получали в виде коричневого порошка (MS(ESI) м/z: 465,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (20-1), за исключением того, что 4-[3-(трифторацетамидо)пропил]бензолсульфонила хлорид использовали вместо метил 5-(хлорсульфонил)пиридин-2-карбоксилата в примере 20.

[0677]

(24-2) 4-(3-аминопропил)-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-бензол-1-сульфонамид (соединение примера 24-2)

[0678]

[0679]

Соединение примера 24-1 (610 мг), карбонат калия (545 мг), воду (0,8 мл) перемешивали в метаноле (8,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Метанол испаряли при пониженном давлении, добавляли воду, и смесь перемешивали. Добавляли 1N хлористоводородную кислоту (5 мл), и смесь перемешивали, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество суспендировали и промывали водой, и сушили с получением серого твердого вещества. К твердому веществу добавляли карбонат калия (273 мг), воду (0,5 мл) и метанол (5,0 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Метанол испаряли при пониженном давлении, добавляли воду, и смесь перемешивали. Добавляли 1N хлористоводородную кислоту, смесь перемешивали, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество суспендировали и промывали водой, собирали фильтрацией и сушили с получением названного соединения (453 мг) в виде серого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 369,2[M+H]⁺

[0680]

(24-3) метил [(6S)-4-{4’-[(3-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}пропил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 24)

[0681]

[0682]

Названное соединение получали в виде бежевого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 851,7[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (11-1), за исключением того, что соединение примера 24-2 использовали вместо соединения справочного примера 11 в примере 11.

[0683]

Пример 25

(25-1) метил {(6S)-4-[4’-({[4-(хлорсульфонил)-3-фторфенил]-метил}карбамоил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 25-1)

[0684]

[0685]

Названное соединение получали в виде бледно-желтого порошка (MS(ESI) м/z: 688,4[M-Cl+H₂O]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (10-1)-(10-3), за исключением того, что 4-бром-3-фторфенилметанамина гидрохлорид использовали вместо 4-бромбензиламина в справочном примере 10.

[0686]

(25-2) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-3-фторфенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 25)

[0687]

[0688]

Названное соединение (69 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 841,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (7-3), за исключением того, что соединение справочного примера 9 (26 мг) использовали вместо соединения примера 7-2, и соединение примера 25-1 (97 мг) вместо соединения примера 10 в примере 7.

[0689]

Пример 26

(26-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-(4-бромфенил)этил]-карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 26-1)

[0690]

[0691]

Смешанный раствор соединения справочного примера 4 (100 мг), (1R)-1-(4-бромфенил)этанамина (48 мг), N, N-диизопропил-этиламина (0,10 мл), HATU (91 мг) в N, N-диметилформамиде (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-90:10) с получением названного соединения (156 мг) в виде бледно-желтого недостаточно очищенного порошка. MS(ESI) м/z: 682,4, 684,4[M+H]⁺

[0692]

(26-2) метил {(6S)-4-[4’-({(1R)-1-[4-(бензилсульфанил)-фенил]этил}карбамоил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-2,3,9-триметил-6H-тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 26-2)

[0693]

[0694]

Смесь соединение примера 26-1 (133 мг), бензилмеркаптана (0,028 мл), N, N-диизопропилэтиламина (0,10 мл), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos, 23 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (18 мг), толуола (2,0 мл) и тетрагидрофурана (0,70 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 150°C в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь непосредственно очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат =50:50-0:100) с получением названного соединения (126 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 726,5[M+H]⁺

[0695]

(26-3) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 26)

[0696]

[0697]

К раствору соединения примера 26-2 (124 мг) в ацетонитриле (2,5 мл)-2N хлористоводородной кислоте (0,50 мл) добавляли при охлаждении льдом N-хлорсукцинимид (80 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор-воду (1:1), и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка и соединения справочного примера 9 (33 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли пиридин (0,14 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор-воду (1:1), и смесь экстрагировали один раз хлороформом-метанолом и два раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (хлороформ:метанол=90:10-50:50), и опять очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-90:10) с получением названное соединение в виде недостаточно очищенного продукта. Суммарное количество недостаточно очищенного продукта очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) (10 мM водный раствор карбоната аммония-ацетонитрил) с получением названного соединения (16 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z:837,5[M+H]⁺

[0698]

Пример 27

(27-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-2-фторфенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 27)

[0699]

[0700]

Названное соединение получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 841,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (25-1)-(25-2), за исключением того, что 4-бром-2-фторфенилметанамина гидрохлорид использовали вместо 4-бром-3-фторфенилметанамина гидрохлорида в примере 25.

[0701]

Пример 28

(28-1) метил [(6S)-4-{4’-[(1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}-2-гидроксиэтил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 28)

[0702]

[0703]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 853,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (25-1)-(25-2), за исключением того, что 2-амино-2-(4-бромфенил)этанол использовали вместо 4-бром-3-фторфенилметанамина гидрохлорида.

[0704]

Пример 29

(29-1) 3,4-диметил-1H-индол-7-амин (соединение примера 29-1)

[0705]

[0706]

В токе азота 7-бром-3,4-диметил-1H-индол (443 мг), бензофенонимин (501 мг), 1,3M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (5,3 мл), [1,3-бис(2,6-ди-3-пентилфенил)-имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)дихлорпалладий(II) (катализатор Pd-PEPPSI-IPent, 47 мг) кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов в тетрагидрофуране (3,0 мл). К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и хлороформ, и смесь перемешивали. Водный слой удаляли с использованием фазового сепаратора, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток, гидрохлорид гидроксиламина (344 мг) и ацетат натрия (487 мг) перемешивали в смешанном растворителе метанол (3,0 мл)-тетрагидрофуран (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, и смесь перемешивали. Водный слой удаляли с использованием фазового сепаратора, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (279 мг) в виде серого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 161,2[M+H]⁺

[0707]

(29-2) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3,4-диметил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 29)

[0708]

[0709]

Соединение примера 29-1 (19 мг), соединение справочного примера 10 (70 мг), пиридин (0,041 мл) перемешивали в тетрагидрофуране (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропно отгоняли с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) и колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (57 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 812,7[M+H]⁺

[0710]

Пример 30

(30-1) метил {(6S)-4-[4’-(4-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}пиперидин-1-карбонил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 30)

[0711]

[0712]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 877,6[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (25-1)-(25-2), за исключением того, что 4-(4-бромфенил)пиперидина гидрохлорид использовали вместо 4-бром-3-фторфенилметанамина гидрохлорида в примере 25.

[0713]

Пример 31

(31-1) трет-бутил (3-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}проп-2-ин-1-ил)карбамат (соединение примера 31-1)

[0714]

[0715]

Смесь соединения справочного примера 14 (300 мг), N-(трет-бутоксикарбонил)пропаргиламина (239 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенила (X-Phos, 37 мг), предкатализатора X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (61 мг), фосфата калия (490 мг) и тетрагидрофурана (4,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 120°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор-воду (1:1), и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) и очищали опять колоночной хроматографией на NH силикагеле (хлороформ:метанол=95:5-50:50) с получением названного соединения (209 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 465,3[M+H]⁺

[0716]

(31-2) 4-(3-аминопроп-1-ин-1-ил)-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)бензол-1-сульфонамида гидрохлорид (соединение примера 31-2)

[0717]

[0718]

К соединению примера 31-1 (205 мг) добавляли 4M раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (6,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при этой же температуре в течение 1,5 часов, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, и собирали фильтрацией с получением названного соединения (150 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 365,2[M+H]⁺

[0719]

(31-3) метил [(6S)-4-{4’-[(3-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}проп-2-ин-1-ил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 31)

[0720]

[0721]

К раствору соединения примера 31-2 (65 мг), соединения справочного примера 4 (80 мг) в N, N-диметилформамиде (1,6 мл) добавляли при комнатной температуре N, N-диизопропилэтиламин (0,083 мл) и HATU (73 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли метанолом и добавляли к этилацетату и насыщенному солевому раствору-воде (1:1). Небольшое количество нерастворимого материала отфильтровывали, и фильтрат распределяли. Органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1), промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (хлороформ:метанол=95:5-50:50, предколонка: силикагель) с получением названного соединения (103 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 847,5[M+H]⁺

[0722]

Пример 31

(32-1) метил 4’-[(6S)-2,3,6,9-тетраметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение примера 32-1)

[0723]

[0724]

Соединение справочного примера 2 (150 мг), 4-(метокси-карбонил)фенилбороновую кислоту (81 мг), предкатализатор 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифениламинобифенил- палладия хлорид (15 мг), карбонат натрия (79 мг), 1,4-диоксан (3,0 мл) и воду (1,0 мл) смешивали и перемешивали при микроволновом излучении при 100°C в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат=80:20-0:100) с получением названного соединения (161 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 457,3[M+H]⁺

[0725]

(32-2) N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-фенил}метил)-4’-[(6S)-2,3,6,9-тетраметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]-триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксамид (соединение примера 32)

[0726]

[0727]

К раствору соединения примера 32-1 (73 мг) в метаноле (3,0 мл) добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (0,32 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. К реакционной смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту, и смесь перемешивали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество, соединение справочного примера 5 (60 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,082 мл) и HATU (72 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, смесь перемешивали, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (100 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 765,6[M+H]⁺

[0728]

Пример 33

(33-1) метил 7-бром-1H-индол-4-карбоксилат (соединение примера 33-1)

[0729]

[0730]

К раствору (30,0 мл) метил 4-бром-3-нитробензоата (2600 мг) в тетрагидрофуране добавляли при -78°C 1M раствор винилмагния бромида в тетрагидрофуране (25,0 мл) в течение 5 минут. После перемешивания при этой же температуре в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воды, и смесь подогревали до комнатной температуры. После распределения, водный слой экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =90:10) с получением названного соединения (1223 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 254,1, 256,0[M+H]⁺

[0731]

(33-2) метил 7-бром-3-циано-1H-индол-4-карбоксилат (соединение примера 33-2)

[0732]

[0733]

К раствору (4,0 мл) соединения примера 33-1 (1000 мг) в N, N-диметилформамиде добавляли фенилфосфонилдихлорид (1,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при 100°C в течение 20 минут, добавляли N, N-диметилформамид (4,0 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение еще 40 минут. Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (547 мг), и смесь перемешивали при нагревании при 100°C в течение 2 часов и при 140°C в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (703 мг) в виде недостаточно очищенного коричневого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 279,2,281,2[M+H]⁺

[0734]

(33-3) 7-бром-4-(гидроксиметил)-1H-индол-3-карбонитрил (соединение примера 33-3)

[0735]

[0736]

К суспензии соединение примера 33-2 (391 мг) в тетрагидрофуране (16,0 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом 2,5M раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1,70 мл). После перемешивания при этой же температуре в течение 10 минут, добавляли 1N хлористоводородную кислоту, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали хлороформом и собирали фильтрацией с получением названного соединения (221 мг) в виде серого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 233,0, 235,0[M-OH]⁺; ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 4,94 (2H, д, J=5,27 Гц), 5,33 (1H, т, J=5,33 Гц), 7,10-7,27 (1H, м), 7,48 (1H, д, J=7,83 Гц), 8,31 (1H, с), 12,44 (1H, уш.с)

[0737]

(33-4) 7-[(дифенилметилиден)амино]-4-(гидроксиметил)-1H-индол-3-карбонитрил (соединение примера 33-4)

[0738]

[0739]

К смеси соединение примера 33-3 (267 мг), бензофенонимина (270 мг), [1,3-бис(2,6-ди-3-пентилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлор-пиридил)дихлорпалладия(II) (катализатора Pd-PEPPSI-IPent, 26 мг) и тетрагидрофурана (7,0 мл) добавляли 1,3M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (2,9 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 140°C в течение 0,5 часа. Добавляли катализатор Pd-PEPPSI-IPent (85 мг) и 1,3M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (2,9 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 160°C в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2), и очищали опять колоночной хроматографией на NH силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением названного соединения (59 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 352,2[M+H]⁺

[0740]

(33-5) 7-амино-4-(гидроксиметил)-1H-индол-3-карбонитрил (соединение примера 33-5)

[0741]

[0742]

Соединение примера 33-4 (57 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,0 мл)-метаноле (1,0 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (28 мг) и ацетат натрия (40 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-80:20) с получением названного соединения (14 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 170,1[M-OH]⁺,¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 4,74-4,83 (3H, м), 5,22 (2H, с), 6,42 (1H, д, J= 7,7 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,12 (1H, с), 11,75 (1H, уш.с)

[0743]

(33-6) метил [(6S)-4-(4’-{[(4-{[3-циано-4-(гидроксиметил)-1H-индол-7-ил]сульфамоил}фенил)метил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 33)

[0744]

[0745]

К раствору соединения примера 33-5 (13 мг) и соединения справочного примера 10 (73 мг) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавляли при комнатной температуре пиридин (0,17 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-метанолом, промывали один раз насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали два раза колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-90:10) с получением названного соединения (29 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 839,5[M+H]⁺

[0746]

Пример 34

(34-1) [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-уксусная кислота (соединение примера 34)

[0747]

[0748]

К смешанному раствору соединения примера 1 (295 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл)-метаноле (2,0 мл) добавляли 2N водный раствор гидроксида лития (0,72 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли 1N хлористоводородную кислоту, и смесь перемешивали, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали и промывали водой, и собирали фильтрацией и сушили с получением названного соединения (258 мг) в виде желтого порошка. MS(ESI) м/z: 809,4[M+H]⁺

[0749]

Пример 35

(35-1) трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборонан-2-ил)-1-бензофуран-2-карбоксилат (соединение примера 35-1)

[0750]

[0751]

К смеси трет-бутил 5-бром-1-бензофуран-2-карбоксилата (1,50 г), бис(пинаколато)дибора (1,41 г), комплекса 1,1’-(дифенилфосфино)-ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (206 мг) и ацетата калия (991 мг) добавляли 1,4-диоксан (17 мл). После замены азота, смесь перемешивали при нагревании при микроволновом излучении при 130°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду, этилацетат и активированный уголь, нерастворимый материал отфильтровывали через диатомит, и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат распределяли, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-90:10) с получением названного соединения (1,38 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,37 (12H, с), 1,63 (9H, с), 7,40 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,87 (1H, дд, J=1,3, 8,5 Гц), 8,15 (1H, с)

[0752]

(35-2) трет-бутил 5-{4-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-фенил}-1-бензофуран-2-карбоксилат (соединение примера 35-2)

[0753]

[0754]

Смесь соединения справочного примера 1 (80 мг), соединения примера 35-1 (73 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенила (X-Phos, 9 мг), предкатализатора X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (15 мг), фосфата калия (123 мг), воды (0,013 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали один раз водой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат=50:50-0:100) с получением названного соединения (115 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 597,5[M+H]⁺

[0755]

(35-3) метил [(6S)-4-(4-{2-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-1-бензофуран-5-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 35)

[0756]

[0757]

К раствору соединения примера 35-2 (111 мг) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и растворитель испаряли. Полученный остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (2,0 мл), добавляли соединение справочного примера 5 (64 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,32 мл) и HATU (85 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, и полученный осадок (A) собирали фильтрацией. Фильтрат распределяли. Водный слой экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенный органический слой (B) промывали два раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором. Отфильтрованный остаток (A) растворяли в хлороформе, объединяли с органическим слоем (B), и смесь сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (104 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 863,5[M+H]⁺

[0758]

Пример 36

(36-1) метил [4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]карбамат (соединение примера 36-1)

[0759]

[0760]

К раствору 6-амино-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина (200 мг) (описанного в патентном документе JP-A-7-17941, Starting Material Preparation Example 1) в дихлорметане (6,0 мл) добавляли при охлаждении льдом метилхлорформиат (0,048 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (0,15 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали два раза хлороформом, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-97:3) с получением названного соединения (233 мг) в виде бледно-оранжевого порошка. MS(ESI) м/z: 416,3[M+H]⁺

[0761]

(36-2) трет-бутил 4’-{6-[(метоксикарбонил)амино]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}-[1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение примера 36-2)

[0762]

[0763]

Смесь соединения примера 36-1 (30 мг), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (25 мг), 2-дицикло-гексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенила (X-Phos, 4 мг), предкатализатора X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (6 мг), фосфата калия (46 мг), воды (0,005 мл) и тетрагидрофурана (0,36 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали один раз водой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат =50:50-0:100) с получением названного соединения (39 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 558,4[M+H]⁺

[0764]

(36-3) метил (4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)-карбамат (соединение примера 36)

[0765]

[0766]

К раствору соединения примера 36-2 (37 мг) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и растворитель испаряли. Полученный остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (0,67 мл), добавляли соединение справочного примера 5 (25 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,12 мл) и HATU (31 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, два раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1), и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (43 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 824,5[M+H]⁺

[0767]

Пример 37

(37-1) N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-фенил}метил)-4’-[(6S)-6-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксамид (соединение примера 37)

[0768]

[0769]

Соединение примера 34 (100 мг), 2-аминоэтанол (12 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,064 мл) и HATU (56 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали два раза водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-80:20) с получением названного соединения (97 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 852,5[M+H]⁺

[0770]

Пример 38

(38-1) N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-фенил}метил)-4’-{(6S)-6-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}-[1,1’-бифенил]-4-карбоксамид (соединение примера 38)

[0771]

[0772]

Названное соединение получали в виде молочно-белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 836,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (37-1), за исключением того, что гидрохлорид диметиламина использовали вместо 2-аминоэтанола в примере 37.

[0773]

Пример 39

(39-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенокси}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 39)

[0774]

[0775]

Названное соединение получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 853,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (25-1)-(25-2), за исключением того, что 2-(4-бромфенокси)этанамин использовали вместо гидрохлорида 4-бром-3-фторфенилметанамина в примере 25.

[0776]

Пример 40

(40-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-3’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 40)

[0777]

[0778]

К раствору соединения справочного примера 12 (63 мг), соединения справочного примера 11 (53 мг) в N, N-диметилформамиде (1,3 мл) добавляли при комнатной температуре N, N-диизопропилэтиламин (0,063 мл) и HATU (56 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Отфильтрованный остаток растворяли в хлороформе, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5), названное соединение (61 мг) получали в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 855,5[M+H]⁺

[0779]

Пример 41

(41-1) метил [(6S)-4-{3’-хлор-4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 41)

[0780]

[0781]

Названное соединение (115 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 871,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 40, за исключением того, что соединение справочного примера 13 (80 мг) использовали вместо соединения справочного примера 12.

[0782]

Пример 42

(42-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(4-бром-3-циано-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 42)

[0783]

[0784]

Названное соединение (56 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 887,3, 889,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (7-3), за исключением того, что соединение справочного примера 15 (24 мг) использовали вместо соединения примера 7-2 в примере 7.

[0785]

Пример 43

(43-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 43)

[0786]

[0787]

Смесь соединения справочного примера 16 (14 мг), пиридина (0,059 мл), тетрагидрофурана (2,0 мл) и соединения справочного примера 10 (50 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли и растворяли в смеси тетрагидрофуран-этилацетат (1:1) и небольшого количества метанола. Органический слой промывали один раз смесью насыщенного солевого раствора и 1N водного раствора хлористоводородной кислоты, один раз насыщенным солевым раствором, один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) (10 мM водный раствор карбоната аммония-ацетонитрил) с получением названного соединения (42 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 837,5[M+H]⁺

[0788]

Пример 44

(44-1) 7-амино-4-циклопропил-1H-индол-3-карбонитрил (соединение примера 44-1)

[0789]

[0790]

К раствору соединения справочного примера 15 (90 мг), мезил[(тритрет-бутилфосфин)-2-(2-аминобифенил)]палладия(II) в тетрагидрофуране (1,9 мл) добавляли в атмосфере азота и при охлаждении льдом 0,5M раствор бромида циклопропилцинка в тетрагидрофуране (4,6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. К реакционной смеси добавляли при охлаждении льдом насыщенный водный раствор хлорида аммония. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли этилацетат и воду для проведения распределения. Органический слой промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=50:50-20:80) и затем препаративной HPLC (10 мM водный раствор карбоната аммония-ацетонитрил) с получением названного соединения (26 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 198,1[M+H]⁺

[0791]

(44-2) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-циклопропил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 44)

[0792]

[0793]

Названное соединение (47 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 849,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (7-3), за исключением того, что соединение примера 44-1 (18 мг) использовали вместо соединения примера 7-2 в примере 7.

[0794]

Пример 45

(45-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 45)

[0795]

[0796]

К раствору соединения справочного примера 18-1 (85 мг) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и растворитель испаряли. Полученный остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (1,5 мл), добавляли соединение справочного примера 5 (56 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,26 мл) и HATU (68 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Отфильтрованный остаток растворяли в хлороформе, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5), названное соединение (87 мг) получали в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 841,5[M+H]⁺

[0797]

Пример 46

(46-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 46)

[0798]

[0799]

К раствору соединения справочного примера 18-1 (85 мг) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и растворитель испаряли. Полученный остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (1,5 мл), добавляли соединение справочного примера 11 (64 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,26 мл) и HATU (68 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Отфильтрованный остаток растворяли в хлороформе, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5), названное соединение (65 мг) получали в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 855,5[M+H]⁺

[0800]

Пример 47

(47-1) трет-бутил 2-хлор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение примера 47-1)

[0801]

[0802]

Названное соединение (374 мг) получали в виде недостаточно очищенного белого порошка (MS(ESI) м/z: 591,4, 593,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в справочном примере 18, используя соединение справочного примера 3 (300 мг), за исключением того, что трет-бутил 4-бром-3-хлорбензоат (207 мг) использовали вместо трет-бутил 4-бром-3-фторбензоата.

[0803]

(47-2) метил [(6S)-4-{2’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 47)

[0804]

[0805]

Названное соединение (221 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z:857,5, 859,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 45, за исключением того, что соединение примера 47-1 (180 мг) использовали вместо соединения справочного примера 18-1.

[0806]

Пример 48

(48-1) метил [(6S)-4-{2’-хлор-4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 48)

[0807]

[0808]

Названное соединение (189 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 871,5, 873,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 46, за исключением того, что соединение примера 47-1 (180 мг) использовали вместо соединения справочного примера 18-1.

[0809]

Пример 49

(49-1) метил [(6S)-4-(4-{2-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-1,3-бензоксазол-5-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 49)

[0810]

[0811]

Соединение справочного примера 3 (200 мг), метил 5-бром-бензоксазол-2-карбоксилат (121 мг), ацетат палладия (9 мг), S-phos (32 мг), фторид калия (69 мг) и воду (0,026 мл) перемешивали в тетрагидрофуране (5,0 мл) в атмосфере азота при микроволновом излучении при 100°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали, используя этилацетат, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого вязкого соединения. Полученное вязкое соединение, соединение справочного примера 5 (134 мг), 1H-1,2,4-триазол (6 мг) и триэтиламин (0,055 мл) кипятили с обратным холодильником в тетрагидрофуране (5,0 мл) в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (190 мг) в виде молочно-белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 864,4[M+H]⁺

[0812]

Пример 50

(50-1) трет-бутил 4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-3-метил[1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение примера 50-1)

[0813]

[0814]

Соединение справочного примера 3 (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл), добавляли трет-бутил 4-бром-2-метилбензоат (65 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг), фосфат калия (126 мг) и воду (0,013 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимые материалы отфильтровывали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат=50:50-0:100) с получением названного соединения (117 мг) в виде недостаточно очищенного белого порошка. MS(ESI) м/z: 571,3[M+H]⁺

[0815]

(50-2) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 50)

[0816]

[0817]

К раствору соединения примера 50-1 (113 мг) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и растворитель испаряли. Полученный остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (2,0 мл), добавляли соединение справочного примера 5 (74 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,34 мл) и HATU (90 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Отфильтрованный остаток растворяли в хлороформе, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (121 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 837,5[M+H]⁺

[0818]

Пример 51

(51-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-(трифторметил)[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 51)[0819]

[0820]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 891,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (50-1)-(50-2), за исключением того, что трет-бутил 4-бром-2-трифторметилбензоат использовали вместо трет-бутил 4-бром-2-метилбензоата в примере 50.

[0821]

Пример 52

(52-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-метокси[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 52)

[0822]

[0823]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 853,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (50-1)-(50-2), за исключением того, что трет-бутил 4-бром-2-метоксибензоат использовали вместо трет-бутил 4-бром-2-метилбензоата в примере 50.

[0824]

Пример 53

(53-1) трет-бутил 5-{4-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-фенил}пиридин-2-карбоксилат (соединение примера 53-1)

[0825]

[0826]

Соединение примера 3 (100 мг), трет-бутил 5-бромпиридин-2-карбоксилат (77 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг), фосфат калия (126 мг) и воду (0,014 мл) перемешивали в тетрагидрофуране (4,0 мл) в атмосфере азота при микроволновом излучении при 100°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (109 мг) в виде бесцветного вязкого соединения. MS(ESI) м/z: 558,5[M+H]⁺

[0827]

(53-2) метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 53)

[0828]

[0829]

К раствору соединения примера 53-1 (109 мг) в хлороформе (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропно отгоняли два раза с толуолом. Остаток, соединение справочного примера 5 (73 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,17 мл) и HATU (89 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали два раза водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (104 мг) в виде молочно-белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 824,7[M+H]⁺

[0830]

Пример 54

(54-1) метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 54)

[0831]

[0832]

Названное соединение получали в виде молочно-белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 824,7[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (53-1)-(53-2), за исключением того, что трет-бутил 6-бромпиридин-3-карбоксилат использовали вместо трет-бутил 5-бромпиридин-2-карбоксилата в примере 53.

[0833]

Пример 55

(55-1) трет-бутил 4’-[(6S)-2-(гидроксиметил)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]-диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение примера 55-1)

[0834]

[0835] Смесь метил [(6S)-4-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетата (500 мг), описанного в патентном документе WO 2006/129623, (4-третбутоксикарбонилфенил)бороновой кислоты (386 мг), фосфата калия (616 мг), тетрагидрофурана (5,0 мл), воды (0,52 мл), предкатализатора 2-дициклогексилфосфино-2’-6’-диметоксибифенил-аминобифенилпалладия хлорида (42 мг), S-phos (24 мг) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=99:1-90:10) с получением названного соединения (610 мг) в виде молочно-белого твердого вещества. MS(ESI) м/z:573,2[M+H]⁺

[0836]

(55-2) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2-(гидроксиметил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 55)

[0837]

[0838]

К раствору соединения примера 55-1 (80 мг) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток и соединение справочного примера 5 (57 мг) растворяли в N, N-диметилформамиде (3,0 мл), добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,073 мл) при комнатной температуре, добавляли HATU (69 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционный раствор разбавляли смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1), и добавляли для распределения 1N хлористоводородную кислоту и насыщенный солевой раствор. Органический слой промывали один раз насыщенным солевым раствором, один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0-85:15) с получением названного соединения (51 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 839,4[M+H]⁺

[0839]

Пример 56

(56-1) метил {(6S)-2,3,9-триметил-4-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-6-ил)фенил]-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]-диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 56-1)

[0840]

[0841]

Смесь соединения справочного примера 1 (200 мг), трет-бутил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-изохинолин-2(1H)-карбоксилата (208 мг), предкатализатора X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (38 мг), X-Phos (23 мг), фосфата калия (307 мг), воды (0,031 мл) и тетрагидрофурана (2,4 мл) перемешивали при микроволновом излучении при 90°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, нерастворимые материалы отфильтровывали, и фильтрат распределяли. Органический слой промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в хлороформе (1,0 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 6 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток азеотропно отгоняли один раз с толуолом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=100:0-96:4) с получением названного соединения (244 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 512,3[M+H]⁺

[0842]

(56-2) метил [(6S)-4-{4-[2-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 56)

[0843]

[0844]

К смеси соединения примера 56-1 (60 мг), соединения справочного примера 5-1 (44 мг) и хлороформа (2,0 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (50 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 22 часов. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (50 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали 3 раза хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) (10 мM водный раствор карбоната аммония-ацетонитрил) с получением названного соединения (74 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 835,5[M+H]⁺

[0845]

Пример 57

(57-1) N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-4-фторбензол-1-сульфонамид (соединение примера 57-1)

[0846]

[0847]

К смеси соединения справочного примера 9 (300 мг), пиридина (0,71 мл) и тетрагидрофурана (3,0 мл) добавляли 4-фторбензол-сульфонилхлорид (375 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и распределяли путем добавления насыщенного солевого раствора и 1N хлористоводородной кислоты. Органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (580 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 328,1[M-H]^-

[0848]

(57-2) 4-[(2-аминоэтил)амино]-N-(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)бензол-1-сульфонамид (соединение примера 57-2)

[0849]

[0850]

Смесь соединение примера 57-1 (200 мг), этилендиамина (0,61 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл) перемешивали при нагревании при микроволновом излучении при 150°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали 3 раза смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1). Экстракты объединяли, промывали один раз небольшим количеством насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали этилацетатом, и собирали фильтрацией с получением названного соединения (180 мг) в виде коричневого порошка. MS(ESI) м/z: 370,2[M+H]⁺

[0851]

(57-3) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]анилино}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 57)

[0852]

[0853]

К смеси соединение примера 57-2 (41 мг), соединения справочного примера 4 (50 мг), N, N-диизопропилэтиламина (0,043 мл) и N, N-диметилформамида (1,0 мл) добавляли HATU (49 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1), промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток суспендировали и промывали смесью ацетонитрил-вода, собирали фильтрацией и промывали водой с получением названного соединения (45 мг) в виде розового порошка. MS(ESI) м/z: 852,5[M+H]⁺

[0854]

Пример 58

(58-1) 3-[4-(бензилсульфанил)фенил]пропан-1-ол (соединение примера 58-1)

[0855]

[0856]

Смесь 3-(4-бромфенил)пропан-1-ола (1000 мг), бензилмеркаптана (0,55 мл), N, N-диизопропилэтиламина (2,41 мл), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos, 269 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (213 мг) и толуола (15,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=60:40-20:80, предколонка: NH силикагель) с получением названного соединения (681 мг) в виде красного твердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 1,23 (1H, т, J=5,3 Гц), 1,81-1,91 (2H, м), 2,62-2,71 (2H, м), 3,61-3,70 (2H, м), 4,08 (2H, с), 7,05-7,11 (2H, м), 7,19-7,31 (7H, м)

[0857]

(58-2) 2-(4-{3-[4-(бензилсульфанил)фенил]пропокси}фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (соединение примера 58-2)

[0858]

[0859]

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (200 мг) и соединения примера 58-1 (281 мг) в толуоле (3,0 мл) добавляли цианометилентриметилфосфоран (157 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 150°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали один раз насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =95:5) с получением названного соединения (338 мг) в виде бесцветного вязкого соединения. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 1,33 (12H, с), 2,00-2,12 (2H, м), 2,76 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,08 (2H, с), 6,87 (2H, д, J= 8,7 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,22 (3H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,28 (4H, м), 7,74 (2H, д, J=8,7 Гц)

[0860]

(58-3) метил [(6S)-4-(4’-{3-[4-(бензилсульфанил)фенил]-пропокси}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 58-3)

[0861]

[0862]

Смесь соединения справочного примера 1 (100 мг), соединения примера 58-2 (122 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизо-пропилбифенила (X-Phos, 12 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия(II) метансульфоната (21 мг), фосфата калия (154 мг), воды (0,016 мл) и тетрагидрофурана (1,2 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 0,5 часа. Добавляли соединение примера 58-2 (67 мг), X-Phos (12 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия(II) метан-сульфонат (21 мг), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимые материалы отфильтровывали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат =50:50-0:100) с получением названного соединения (147 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 713,5[M+H]⁺

[0863]

(58-4) метил [(6S)-4-(4’-{3-[4-(хлорсульфонил)фенил]-пропокси}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 58-4)

[0864]

[0865]

К раствору соединения примера 58-3 (141 мг) в ацетонитриле (3,0 мл)-2N хлористоводородной кислоте (0,60 мл) добавляли при охлаждении льдом N-хлорсукцинимид (93 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. Добавляли N-хлорсукцинимид (6 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением названного соединения (134 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 671,4[M-Cl+H₂O]⁺

[0866]

(58-5) метил {(6S)-4-[4’-(3-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}пропокси)[1,1’-бифенил]-4-ил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 58)

[0867]

[0868]

К раствору соединения примера 58-4 (130 мг) и соединения справочного примера 9 (39 мг) в тетрагидрофуране (2,6 мл) добавляли пиридин (0,15 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в хлороформе, промывали один раз 1N хлористоводородной кислотой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (хлороформ:метанол=95:5-50:50) и очищали опять колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (52 мг) в виде бледно-коричневого порошка. MS(ESI) м/z: 824,5[M+H]⁺

[0869]

Пример 59

(59-1) трет-бутил 5-{4-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-фенил}тиофен-2-карбоксилат (соединение примера 59-1)

[0870]

[0871]

Соединение примера 3 (100 мг), трет-бутил 5-бромтиофен-2-карбоксилат (78 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг), фосфат калия (126 мг) и воду (0,014 мл) перемешивали в тетрагидрофуране (4,0 мл) в атмосфере азота при микроволновом излучении при 100°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (89 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 563,2[M+H]⁺

[0872]

(59-2) метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]тиофен-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 59)

[0873]

[0874]

К раствору соединения примера 59-1 (89 мг) в хлороформе (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропно отгоняли два раза с толуолом. Остаток и соединение справочного примера 5 (59 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,14 мл) и HATU (72 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали два раза водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (117 мг) в виде бежевого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 829,6[M+H]⁺

[0875]

Пример 60

(60-1) метил [(6S)-4-{4’-[({trans-3-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]циклобутил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 60)

[0876]

[0877]

Названное соединение получали в виде бежевого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 801,7[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (20-1)-(20-4), за исключением того, что метил транс-3-(хлорсульфонил)циклобутан-1-карбоксилат использовали вместо метил 5-(хлорсульфонил)пиридин-2-карбоксилата в примере 20.

[0878]

Пример 61

(61-1) метил [(6S)-4-(4-{2-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-1-бензотиофен-5-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 61)

[0879]

[0880]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 879,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (50-1)-(50-2), за исключением того, что трет-бутил 5-бромбензотиофен-2-карбоксилат использовали вместо трет-бутил 4-бром-2-метилбензоата в примере 50.

[0881]

Пример 62

(62-1) метил [(6S)-4-(4-{2-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-1-бензотиофен-6-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 62)

[0882]

[0883]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 879,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (50-1)-(50-2), за исключением того, что трет-бутил 6-бромбензотиофен-2-карбоксилат использовали вместо трет-бутил 4-бром-2-метилбензоата в примере 50.

[0884]

Пример 63

(63-1) бензил 4’-[(6S)-6-(2-третбутокси -2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-[1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение примера 63-1)

[0885]

[0886]

Смесь трет-бутил [(6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетата (100 мг), (4-бензилоксикарбонилфенил)бороновой кислоты (68 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенила (X-Phos, 11 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (18 мг), фосфата калия (140 мг), воды (0,015 мл) и тетрагидрофурана (1,5 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимые материалы отфильтровывали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением названного соединения (107 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 633,5[M+H]⁺

[0887]

(63-2) 4’-[(6S)-6-(2-третбутокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение примера 63-2)

[0888]

[0889]

Соединение примера 63-1 (103 мг) растворяли в метаноле (5,0 мл) и добавляли 10% гидроксида палладия на угле (46 мг). Реактор заполняли водородом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реактор заполняли азотом, и реакционную смесь фильтровали, и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением недостаточно очищенного названного соединения (89 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 543,4[M+H]⁺

[0890]

(63-3) трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 63)

[0891]

[0892]

К раствору соединения примера 63-2 (43 мг) и соединения справочного примера 5 (30 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,027 мл) и HATU (37 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (38 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 865,5[M+H]⁺

[0893]

Пример 64

(64-1) трет-бутил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 64)

[0894]

[0895]

К раствору соединения примера 63-2 (43 мг), соединения справочного примера 11 (34 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,041 мл) и HATU (37 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (49 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 879,6[M+H]⁺

[0896]

Пример 65

(65-1) трет-бутил 5-{4-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]фенил}пиразин-2-карбоксилат (соединение примера 65-1)

[0897]

[0898]

Соединение примера 3 (100 мг), трет-бутил 5-бромпиразин-2-карбоксилат (77 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг), фосфат калия (126 мг) и воду (0,014 мл) перемешивали в тетрагидрофуране (4,0 мл) в атмосфере азота при микроволновом излучении при 100°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (97 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 559,3[M+H]⁺

[0899]

(65-2) метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 65)

[0900]

[0901]

К раствору соединения примера 65-1 (97 мг) в хлороформе (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропно отгоняли два раза с толуолом. Остаток и соединение справочного примера 5 (65 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,15 мл) и HATU (79 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали два раза водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (111 мг) в виде бежевого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 825,4[M+H]⁺

[0902]

Пример 66

(66-1) метил [(6S)-4-(4-{2-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-1-бензофуран-6-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 66)

[0903]

[0904]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 863,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (50-1)-(50-2), за исключением того, что трет-бутил 6-бромбензофуран-2-карбоксилат использовали вместо трет-бутил 4-бром-2-метилбензоата в примере 50.

[0905]

Пример 67

(67-1) [4-(бензилсульфанил)фенил]метанол (соединение примера 67-1)

[0906]

[0907]

Смесь (4-бромфенил)метанола (2000 мг), бензилмеркаптана (1,51 мл), N, N-диизопропилэтиламина (2,78 мл), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos, 1237 мг), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия (980 мг) и толуола (10,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 150°C в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры, нерастворимый материал отфильтровывали, и отфильтрованный остаток промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат =90:10-50:50, предколонка: NH силикагель) с получением названного соединения (2141 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 1,61 (1H, т, J=5,91 Гц), 4,11 (2H, с), 4,65 (2H, д, J=5,91 Гц), 7,17-7,35 (9H, м)

[0908]

(67-2) 1-(бензилсульфанил)-4-(хлорметил)бензол (соединение примера 67-2)

[0909]

[0910]

К суспензии соединение примера 67-1 (556 мг) в толуоле (5,6 мл) добавляли тионилхлорид (0,21 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (592 мг) в виде недостаточно очищенного бледно-коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 4,13 (2H, с), 4,54 (2H, с), 7,18-7,35 (9H, м)

[0911]

(67-3) 2-{[4-(бензилсульфанил)фенил]метил}-6-бром-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (соединение примера 67-3)

[0912]

[0913]

К раствору 6-бром-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она (500 мг) в N, N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли гидрид натрия (115 мг, 60%, диспергированного в жидком парафине) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли раствор соединения примера 67-2 (585 мг) в N, N-диметилформамиде (5,0 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между 1N хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10-80:20) с получением названного соединения (717 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 438,2, 440,2[M+H]⁺

[0914]

(67-4) метил {(6S)-4-[4-(2-{[4-(бензилсульфанил)фенил]-метил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 67-4)

[0915]

[0916]

Соединение справочного примера 3 (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,3 мл), добавляли соединение примера 67-3 (104 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг), фосфат калия (126 мг) и воду (0,013 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимые материалы отфильтровывали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат =50:50-0:100) с получением названного соединения (151 мг) в виде недостаточно очищенного белого порошка. MS(ESI) м/z: 738,5[M+H]⁺

[0917]

(67-5) метил [(6S)-4-{4’-[{[4-(хлорсульфинил)фенил]метил}-(этил)карбамоил]-3’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 67-5)

[0918]

[0919]

К суспензии соединение примера 67-4 (145 мг) в ацетонитриле (3,0 мл)-2N хлористоводородной кислоте (0,60 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (92 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. Добавляли N-хлорсукцинимид (8 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением названного соединения (80 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 696,4[M-Cl+H₂O]⁺; ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 1,74 (3H, д, J=0,6 Гц), 2,43 (3H, д, J=0,6 Гц), 2,69 (3H, с), 3,08 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,59 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,67 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 3,79 (3H, с), 4,66 (1H, дд, J=7,8, 6,4 Гц), 4,91 (2H, с), 7,41 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,51-7,64 (7H, м), 7,96-8,07 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=8,2 Гц)

[0920]

(67-6) метил [(6S)-4-(4’-{[(4-{[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)амино]сульфинил}фенил)метил](этил)карбамоил}-3’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 67)

[0921]

[0922]

К раствору соединения примера 67-5 (77 мг) и соединения справочного примера 9 (22 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли пиридин (0,085 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли хлороформ, и смесь промывали один раз 1N хлористоводородной кислотой и один раз насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали один раз хлороформом, и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (70 мг) в виде бежевого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 849,5[M+H]⁺

[0923]

Пример 68

(68-1) метил [(6S)-4-(4’-{[2-(3-бромфенил)этил]карбамоил}-[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]-триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 68-1)

[0924]

[0925]

Названное соединение получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 682,2, 684,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (11-1), за исключением того, что 3-бромфенетиламин использовали вместо соединения справочного примера 11 в примере 11.

[0926]

(68-2) метил {(6S)-4-[4’-({2-[3-(бензилсульфанил)фенил]-этил}-карбамоил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-2,3,9-триметил-6H-тиено-[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 68-2)

[0927]

[0928]

В токе азота соединение примера 68-1 (183 мг), бензилмеркаптан (0,038 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (25 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (31 мг) и N, N-диизопропилэтиламин (0,070 мл) перемешивали в смешанном растворителе толуол (3,0 мл)-тетрагидрофуран (1,5 мл) при микроволновом излучении при 150°C в течение 0,5 часа. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) давала названное соединение (193 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 726,4[M+H]⁺

[0929]

(68-3) метил {(6S)-4-[4’-({2-[3-(хлорсульфонил)фенил]этил}-карбамоил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 68-3)

[0930]

[0931]

Смешанный раствор соединения примера 68-2 (193 мг) в ацетонитриле (5,0 мл)-2N хлористоводородной кислоте (1,0 мл) охлаждали до 0°C, добавляли N-хлорсукцинимид (124 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (183 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 684,3[M-Cl+H₂O]⁺

[0932]

(68-4) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{3-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 68)

[0933]

[0934]

Названное соединение получали в виде бежевого твердого вещества (MS(ESI) м/z:837,6[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (29-2), за исключением того, что соединение примера 68-3 использовали вместо соединения справочного примера 10, и соединение справочного примера 9 использовали вместо соединения примера 29-1 в примере 29.

[0935]

Пример 69

(69-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-3’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 69)

[0936]

[0937]

К раствору соединения справочного примера 12-1 (84 мг) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и растворитель испаряли. Полученный остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (1,5 мл), добавляли соединение справочного примера 17 (63 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,25 мл) и HATU (67 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (77 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z:855,5[M+H]⁺

[0938]

Пример 70

(70-1) метил [(6S)-4-(3’-хлор-4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 70)

[0939]

[0940]

К раствору соединения справочного примера 13 (80 мг) в N, N-диметилформамиде (1,6 мл) добавляли соединение справочного примера 17 (65 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,078 мл) и HATU (69 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (53 мг) в виде бледно-коричневого порошка. MS(ESI) м/z: 871,5, 873,5[M+H]⁺

[0941]

Пример 71

(71-1) 5-хлор-2-фтор-4’-[(6S)-2,3,6,9-тетраметил-6H-тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение примера 71-1)

[0942]

[0943]

Смесь соединения справочного примера 2 (370 мг), трет-бутил 2-хлор-5-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-бензоата (330 мг), фосфата калия (587 мг), 1,4-диоксана (5,0 мл), воды (1,1 мл), предкатализатора 2-дициклогексилфосфино-2’-6’-диметоксибифениламинобифенилпалладия хлорида (66 мг) и S-phos (38 мг) перемешивали при нагревании при 75°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат=85:15-45:55). Полученное соединение растворяли в дихлорметане (4,0 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в 1 M водном растворе карбоната натрия и промывали толуолом. Водный слой подкисляли 2N хлористоводородной кислотой, и полученный осадок собирали фильтрацией с получением названного соединения (310 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 495,3, 497,3[M+H]⁺

[0944]

(71-2) 5-хлор-N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)-2-фтор-4’-[(6S)-2,3,6,9-тетраметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксамид (соединение примера 71)

[0945]

[0946]

К раствору соединения примера 71-1 (50 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли соединение справочного примера 5 (38 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,054 мл) и HATU (46 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (31 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 817,3, 819,3[M+H]⁺

[0947]

Пример 72

(72-1) 3-хлор-N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)-5-фтор-4’-[(6S)-2,3,6,9-тетраметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксамид (соединение примера 72)

[0948]

[0949]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 817,3, 819,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (71-1)-(71-2), за исключением того, что трет-бутил 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат использовали вместо трет-бутил 2-хлор-5-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата в примере 71.

[0950]

Пример 73

(73-1) [(6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетонитрил (соединение примера 73-1)

[0951]

[0952]

К раствору (6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-уксусной кислоты (500 мг) в N, N-диметилформамиде (6,0 мл) добавляли 28% водный раствор аммиака (0,30 мл). Добавляли 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) (170 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (WSCI) (311 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (18,0 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (0,85 мл). Добавляли трифторуксусный ангидрид (0,34 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,43 мл), трифторуксусный ангидрид (0,17 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением названного соединения (255 мг) в виде молочно-белого порошка. MS(ESI) м/z: 382,2, 384,2[M+H]⁺

[0953]

(73-2) трет-бутил 4’-[(6S)-6-(цианометил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение примера 73-2)

[0954]

[0955]

Смесь соединения примера 73-1 (114 мг), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (227 мг), карбоната калия (124 мг), тетрагидрофурана (3,0 мл), воды (0,80 мл), предкатализатора 2-дициклогексилфосфино-2’-6’-диметокси-бифениламинобифенилпалладия хлорида (22 мг), S-phos (12 мг) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=99:1-90:10) с получением названного соединения (165 мг) в виде серого порошка. MS(ESI) м/z: 524,4[M+H]⁺

[0956]

(73-3) N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-фенил}метил)-4’-[(6S)-6-(цианометил)-2,3,9-триметил-6H-тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксамид (соединение примера 73)

[0957]

[0958]

К раствору соединения примера 73-2 (50 мг) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и растворитель испаряли. Полученный остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (1,0 мл), добавляли соединение справочного примера 5 (36 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,17 мл) и HATU (44 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (51 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 790,3[M+H]⁺

[0959]

Пример 74

(74-1) трет-бутил 2,3-дифтор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксо-этил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (соединение примера 74-1)

[0960]

[0961]

Соединение справочного примера 3 (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл), добавляли трет-бутил 4-бром-2,3-дифторбензоат (70 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг), фосфат калия (126 мг) и воду (0,013 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 90°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимые материалы отфильтровывали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-98:2) с получением названного соединения (125 мг) в виде недостаточно очищенного белого порошка. MS(ESI) м/z: 593,4[M+H]⁺

[0962]

(74-2) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 74)

[0963]

[0964]

К раствору соединения примера 74-1 (117 мг) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и растворитель испаряли. Полученный остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (2,0 мл), добавляли соединение справочного примера 5 (74 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,34 мл) и HATU (90 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (108 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 859,5[M+H]⁺

[0965]

Пример 75

(75-1) 4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-2-метил-[1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение примера 75-1)

[0966]

[0967]

Соединение справочного примера 3 (55 мг) растворяли в тетрагидрофуране (0,8 мл). Добавляли 4-бром-3-метилбензойную кислоту (22 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-бифенил (X-Phos, 5 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия хлорид (8 мг), фторид цезия (46 мг) и воду (0,2 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 120°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли и добавляли небольшими порциями 2N хлористоводородную кислоту до pH=1 при охлаждении льдом. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом, объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (52 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 515,3[M+H]⁺

[0968]

(75-2) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 75)

[0969]

[0970]

К раствору соединения примера 75-1 (50 мг) и соединения справочного примера 5 (37 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли при комнатной температуре N, N-диизопропилэтиламин (0,050 мл) и HATU (45 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (59 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 837,4[M+H]⁺

[0971]

Пример 76

(76-1) 4-бром-2-циано-N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)бензамид (соединение примера 76-1)

[0972]

[0973]

К раствору 4-бром-2-цианобензойной кислоты (100 мг) и соединения справочного примера 5 (158 мг) в N, N-диметилформамиде (2,2 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,23 мл) и HATU (202 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором-водой (1:1), промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали два раза колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением названного соединения (29 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 548,1, 550,1[M+H]⁺

[0974]

(76-2) метил [(6S)-4-{3’-циано-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 76)

[0975]

[0976]

Соединение справочного примера 3 (25 мг) растворяли в тетрагидрофуране (0,8 мл), добавляли соединение примера 76-1 (24 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил (X-Phos, 2 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия хлорид (4 мг), фторид цезия (20 мг) и воду (0,2 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 120°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали два раза колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (13 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 848,4[M+H]⁺

[0977]

Пример 77

(77-1) метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-5-фторпиридин-3-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 77)

[0978]

[0979]

Названное соединение получали в виде молочно-белого твердого вещества (MS(ESI) м/z:842,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (53-1)-(53-2), за исключением того, что трет-бутил 5-бром-3-фторпиридин-2-карбоксилат использовали вместо трет-бутил 5-бромпиридин-2-карбоксилата в примере 53.

[0980]

Пример 78

(78-1) трет-бутил 5-бром-6-метилпиридин-2-карбоксилат (соединение примера 78-1)

[0981]

[0982]

5-Бром-6-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (500 мг), дитрет-бутилдикарбонат (1010 мг) и 4-диметиламинопиридин (28 мг) перемешивали в тетрагидрофуране (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =95:5-70:30) с получением названного соединения (572 мг) в виде бесцветного масла. MS(ESI) м/z: 215,9, 217,9[M-tBu+2H]⁺

[0983]

(78-2) метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2-метилпиридин-3-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 78)

[0984]

[0985]

Названное соединение получали в виде молочно-белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 838,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (53-1)-(53-2), за исключением того, что соединение примера 78-1 использовали вместо трет-бутил 5-бромпиридин-2-карбоксилата в примере 53.

[0986]

Пример 79

(79-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-(трифторметил)[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 79)

[0987]

[0988]

Названное соединение получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 891,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (75-1)-(75-2), за исключением того, что 4-бром-3-(трифторметил)бензойную кислоту использовали вместо 4-бром-3-метилбензойной кислоты в примере 75.

[0989]

Пример 80

(80-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-метокси[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 80)

[0990]

[0991]

Названное соединение получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z:853,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (75-1)-(75-2), за исключением того, что 4-бром-3-метоксибензойную кислоту использовали вместо 4-бром-3-метилбензойной кислоты в примере 75.

[0992]

Пример 81

(81-1) метил [(6S)-4-{2’-циано-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 81)

[0993]

[0994]

Названное соединение получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 848,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (75-1)-(75-2), за исключением того, что 4-бром-3-цианобензойную кислоту использовали вместо 4-бром-3-метилбензойной кислоты в примере 75.

[0995]

Пример 82

(82-1) 2,5-дифтор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-[1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение примера 82-1)

[0996]

[0997]

Названное соединение (116 мг) получали в виде недостаточно очищенного белого порошка (MS(ESI) м/z: 537,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (75-1), за исключением того, что 4-бром-2,5-дифторбензойную кислоту (48 мг) использовали вместо 4-бром-3-метилбензойной кислоты в примере 75.

[0998]

(82-2) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,5’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 82)

[0999]

[1000]

Названное соединение (39 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 859,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (75-2), за исключением того, что соединение примера 82-1(40 мг) использовали вместо соединения примера 75-1 в примере 75.

[1001]

Пример 83

(83-1) 2-фтор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-5-метил[1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение примера 83-1)

[1002]

[1003]

Названное соединение (96 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 533,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (75-1), за исключением того, что 4-бром-5-фтор-2-метилбензойную кислоту (47 мг) использовали вместо 4-бром-3-метилбензойной кислоты в примере 75.

[1004]

(83-2) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-фтор-5’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 83)

[1005]

[1006]

Названное соединение (45 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 855,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (75-2), за исключением того, что соединение примера 83-1 (40 мг) использовали вместо соединения примера 75-1.

[1007]

Пример 84

(84-1) метил [(6S)-4-(2’-хлор-4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 84)

[1008]

[1009]

К раствору соединения справочного примера 19 (85 мг) и соединение справочного примера 17 (68 мг) в N, N-диметилформамиде (1,7 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,083 мл) и HATU (73 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (42 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 871,4[M+H]⁺

[1010]

Пример 85

(85-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 85)

[1011]

[1012]

К раствору соединения справочного примера 18 (50 мг) и соединения справочного примера 17 (42 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,050 мл) и HATU (44 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (70 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 855,5[M+H]⁺

[1013]

Пример 86

(86-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-3’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 86)

[1014]

[1015]

К раствору соединения справочного примера 20 (50 мг) и соединения справочного примера 17 (42 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,050 мл) и HATU (45 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (62 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 851,4[M+H]⁺

[1016]

Пример 87

(87-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-3’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 87)

[1017]

[1018]

К раствору соединения справочного примера 20 (50 мг) и соединения справочного примера 11 (42 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,050 мл) и HATU (45 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (60 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 851,5[M+H]⁺

[1019]

Пример 88

(88-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 88)

[1020]

[1021]

Названное соединение (63 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z:851,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 86, за исключением того, что соединение примера 75-1 (50 мг) использовали вместо соединения справочного примера 20.

[1022]

Пример 89

(89-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-2’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 89)

[1023]

[1024]

Названное соединение (53 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 851,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 87, за исключением того, что соединение примера 75-1 (50 мг) использовали вместо соединения справочного примера 20.

[1025]

Пример 90

(90-1) метил [(6S)-4-(4-{6-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 90)

[1026]

[1027]

Названное соединение получали в виде бежевого твердого вещества (MS(ESI) м/z:838,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (53-2), за исключением того, что соединение справочного примера 11 использовали вместо соединения справочного примера 5 в примере 53.

[1028]Пример 91

(91-1) метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-5-метилпиридин-3-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 91)

[1029]

[1030]

Названное соединение получали в виде молочно-белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 838,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (53-1)-(53-2), за исключением того, что трет-бутил 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоксилат использовали вместо трет-бутил 5-бромпиридин-2-карбоксилата в примере 53.

[1031]

Пример 92

(92-1) метил {(6S)-4-[4-(6-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиридин-3-ил)-фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 92)

[1032]

[1033]

Названное соединение получали в виде молочно-белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 838,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (53-2), за исключением того, что соединение справочного примера 17 использовали вместо соединения справочного примера 5 в примере 53.

[1034]

Пример 93

(93-1) 3-гидрокси-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-[1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение примера 93-1)

[1035]

[1036]

Соединение справочного примера 3 (204 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл), добавляли 4-бром-3-метилбензойную кислоту (83 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-бифенил (X-Phos, 18 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия хлорид (30 мг), фторид цезия (175 мг) и воду (0,5 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 120°C в течение 0,5 часа, и затем при 160°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли и добавляли небольшими порциями 2N хлористоводородную кислоту до pH=1 при охлаждении льдом. Водный слой экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (130 мг) в виде бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 517,3[M+H]⁺

[1037]

(93-2) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-гидрокси[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 93)

[1038]

[1039]

К раствору соединения примера 93-1 (68 мг) и соединения справочного примера 5 (54 мг) в N, N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt, 22 мг) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (WSCI, 31 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-90:10) с получением названного соединения (72 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 839,4[M+H]⁺

[1040]

Пример 94

(94-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-2-метилфенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 94)

[1041]

[1042]

Названное соединение получали в виде серого порошка (MS(ESI) м/z: 837,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (25-1)-(25-2), за исключением того, что (4-бром-2-метилфенил)метанамин использовали вместо гидрохлорида 4-бром-3-фторфенилметанамина в примере 25.

[1043]

Пример 95

(95-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}пропил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 95)

[1044]

[1045]

Названное соединение получали в виде серого порошка (MS(ESI) м/z: 851,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (25-1)-(25-2), за исключением того, что (1R)-1-(4-бромфенил)пропан-1-амин использовали вместо гидрохлорида 4-бром-3-фторфенилметанамина в примере 25.

[1046]

Пример 96

(96-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-3-метилфенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 96)

[1047]

[1048]

Названное соединение получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 837,7[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (25-1)-(25-2), за исключением того, что гидрохлорид (4-бром-3-метил-фенил)метанамина использовали вместо гидрохлорида 4-бром-3-фторфенилметанамина в примере 25.

[1049]

Пример 97

(97-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’,5’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 97)

[1050]

[1051]

Названное соединение (48 мг) получали в виде молочно-белого порошка (MS(ESI) м/z: 873,7[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 86, за исключением того, что соединение примера 82-1 (40 мг) использовали вместо соединения справочного примера 20.

[1052]

Пример 98

(98-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’-фтор-5’-метил-[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]-триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 98)

[1053]

[1054]

Названное соединение (34 мг) получали в виде молочно-белого порошка (MS(ESI) м/z: 869,7[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 86, за исключением того, что соединение примера 83-1 (30 мг) использовали вместо соединения справочного примера 20.

[1055]

Пример 99

(99-1) 2,3-дифтор-4’-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-[1,1’-бифенил]-4-карбоновая кислота (соединение примера 99-1)

[1056]

[1057]

Соединение справочного примера 3 (362 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл). Добавляли 4-бром-2,3-дифторбензойную кислоту (150 мг), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-бифенил (X-Phos, 30 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия хлорид (50 мг), фторид цезия (289 мг) и воду (0,75 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при микроволновом излучении при 120°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли, и добавляли небольшими порциями 2N хлористоводородную кислоту до pH=1 при охлаждении льдом. Водный слой экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (365 мг) в виде недостаточно очищенного бледно-желтого порошка. MS(ESI) м/z: 537,2[M+H]⁺.

[1058]

(99-2) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 99)

[1059]

[1060]

К раствору соединения примера 99-1 (50 мг) и соединения справочного примера 17 (40 мг) в N, N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,49 мл) и HATU (43 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (60 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z:873,7[M+H]⁺

[1061]

Пример 100

(100-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 100)

[1062]

[1063]

Названное соединение (60 мг) получали в виде молочно-белого порошка (MS(ESI) м/z:873,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 87, за исключением того, что соединение примера 99-1 (50 мг) использовали вместо соединения справочного примера 20.

[1064]

Пример 101

(101-1) 5-бром-N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)-4-метилпиридин-2-карбоксамид (соединение примера 101-1)

[1065]

[1066]

Названное соединение получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 536,1, 538,2[M-H]^-) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (2-1), за исключением того, что 5-бром-4-метилпиридин-2-карбоновую кислоту использовали вместо соединения справочного примера 12 в примере 2.

[1067]

(101-2) метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-4-метилпиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 101)

[1068]

[1069]

В токе азота, соединение примера 101-1 (134 мг), соединение справочного примера 3 (126 мг), предкатализатор XPhos аминобифенилпалладия хлорид (20 мг), XPhos (12 мг) и фторид цезия (113 мг) перемешивали в смешанном растворителе вода (1,0 мл) - тетрагидрофуран (4,0 мл) при микроволновом излучении при 120°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5). Полученное твердое вещество очищали опять колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (114 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z:838,7[M+H]⁺

[1070]

Пример 102

(102-1) метил [(6S)-4-(4-{5-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 102)

[1071]

[1072]

К раствору соединения примера 65-1 (68 мг) в хлороформе (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропно отгоняли два раза с толуолом. Остаток и соединение справочного примера 11 (47 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,11 мл) и HATU (55 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, суспендировали и промывали водой, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (79 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 839,2[M+H]⁺

[1073]

Пример 103

(103-1) метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)-фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 103)

[1074]

[1075]

К раствору соединения примера 65-1 (68 мг) в хлороформе (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропно отгоняли два раза с толуолом. Остаток и соединение справочного примера 17 (47 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,11 мл) и HATU (55 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, суспендировали и промывали водой, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (74 мг) в виде бежевого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 839,2[M+H]⁺

[1076]

Пример 104

(104-1) дитрет-бутил [(4-бром-2-цианофенил)метил]-2-имидодикарбонат (соединение примера 104-1)

[1077]

[1078]

К раствору 5-бром-2-(бромметил)бензонитрила (500 мг) и дитрет-бутил иминодикарбоксилат (396 мг) в N, N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли карбонат цезия (1778 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза насыщенным солевым раствором-водой (1:1) и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =98:2-90:10) с получением названного соединения (703 мг) в виде бесцветного масла. MS(ESI) м/z: 311,1, 313,2[M-Boc+2H]⁺

[1079]

(104-2) 2-(аминометил)-5-бромбензонитрила гидрохлорид (соединение примера 104-2)

[1080]

[1081]

К соединению примера 104-1 (400 мг) добавляли 4M раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при этой же температуре в течение 1 часа, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, и собирали фильтрацией с получением названного соединения (233 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 211,1, 213,1[M+H]⁺

[1082]

(104-3) метил [(6S)-4-{4’-[({2-циано-4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 104)

[1083]

[1084]

Названное соединение получали в виде коричневого порошка (MS(ESI) м/z: 848,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (25-1)-(25-2), за исключением того, что соединение примера 104-2 использовали вместо 4-бром-3-фторфенилметанамина гидрохлорида в примере 25.

[1085]

Пример 105

(105-1) 5-{4-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]фенил}-пиразин-2-карбоновая кислота (соединение примера 105-1)

[1086]

[1087]

К раствору соединения примера 65-1 (218 мг) в хлороформе (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и проводили два раза азеотропную отгонку с толуолом. Добавляли этилацетат и воду, и смесь перемешивали. Добавляли небольшими порциями насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия до pH 8. Органический слой удаляли, и водный слой промывали этилацетатом. К водному слою медленно добавляли 1N хлористоводородную кислоту до pH 5, и смесь экстрагировали 3 раза хлороформом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (161 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 503,1[M+H]⁺

[1088]

(105-2) метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 105)

[1089]

[1090]

Соединение примера 105-1 (53 мг) и соединение справочного примера 21 (45 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,055 мл) и HATU (48 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (2,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, суспендировали и промывали водой, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (65 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 839,2[M+H]⁺

[1091]

Пример 106

(106-1) метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)-фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 106)

[1092]

[1093]

Соединение примера 105-1 (53 мг) и соединение справочного примера 22 (47 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,055 мл) и HATU (48 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (2,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, суспендировали и промывали водой, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (70 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 853,2[M+H]⁺

[1094]

Пример 107

(107-1) метил [(6S)-4-(4-{5-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 107)

[1095]

[1096]

Соединение примера 105-1 (53 мг) и соединение справочного примера 23 (47 мг), N, N-диизопропилэтиламин (0,055 мл) и HATU (48 мг) перемешивали в N, N-диметилформамиде (2,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, суспендировали и промывали водой, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением названного соединения (73 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 853,2[M+H]⁺

[1097]

Пример 108

(108-1) 5-{4-[(6S)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]фенил}-пиридин-2-карбоновая кислота (соединение примера 108-1)

[1098]

[1099]

Названное соединение (150 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 502,1[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (105-1), за исключением того, что соединение примера 53-1 (219 мг) использовали вместо соединения примера 65-1 в примере 105.

[1100]

(108-2) метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 108)

[1101]

[1102]

Названное соединение (51 мг) получали в виде бежевого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 838,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (105-2), за исключением того, что соединение примера 108-1 (50 мг) использовали вместо соединения примера 105-1 в примере 105.

[1103]

Пример 109

(109-1) метил {(6S)-4-[4-(6-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиридин-3-ил)-фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 109)

[1104]

[1105]

Названное соединение (68 мг) получали в виде бежевого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 852,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (106-1), за исключением того, что соединение примера 108-1 (50 мг) использовали вместо соединения примера 105-1 в примере 106.

[1106]

Пример 110

(110-1) метил [(6S)-4-(4-{6-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 110)

[1107]

[1108]

Названное соединение (63 мг) получали в виде бежевого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 852,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (107-1), за исключением того, что соединение примера 108-1 (50 мг) использовали вместо соединения примера 105-1 в примере 107.

[1109]

Пример 111

(111-1) метил [(6S)-4-{4’-[(циано{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 111)

[1110]

[1111]

Названное соединение получали в виде бледно-коричневого порошка (MS(ESI) м/z: 848,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (25-1)-(25-2), за исключением того, что 2-амино-2-(4-бромфенил)ацетонитрил использовали вместо 4-бром-3-фторфенилметанамина гидрохлорида в примере 25.

[1112]

Пример 112

(112-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 112)

[1113]

[1114]

К раствору соединения справочного примера 12 (60 мг) и соединение справочного примера 21 (50 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,060 мл) и HATU (53 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь непосредственно очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) (10 мM водный раствор карбоната аммония-ацетонитрил) с получением названного соединения (78 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 855,2[M+H]⁺

[1115]

Пример 113

(113-1) метил [(6S)-4-{3’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 113)

[1116]

[1117]

Названное соединение (88 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 871,2, 873,1[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 112, за исключением того, что соединение справочного примера 13 (68 мг) использовали вместо соединения справочного примера 12.

[1118]

Пример 114

(114-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 114)

[1119]

[1120]

Названное соединение (39 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 851,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 112, за исключением того, что соединение справочного примера 20 (50 мг) использовали вместо соединения справочного примера 12.

[1121]

Пример 115

(115-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 115)

[1122]

[1123]

Названное соединение (56 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 855,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 112, за исключением того, что соединение справочного примера 18 (50 мг) использовали вместо соединения справочного примера 12.

[1124]

Пример 116

(116-1) метил [(6S)-4-{2’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 116)

[1125]

[1126]

Названное соединение (33 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 871,2, 873,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 112, за исключением того, что соединение справочного примера 19 (50 мг) использовали вместо соединения справочного примера 12.

[1127]

Пример 117

(117-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 117)

[1128]

[1129]

Названное соединение (39 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 851,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 112, за исключением того, что соединение примера 75-1 (50 мг) использовали вместо соединения справочного примера 12.

[1130]

Пример 118

(118-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 118)

[1131]

[1132]

Названное соединение (47 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 873,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 112, за исключением того, что соединение примера 99-1 (50 мг) использовали вместо соединения справочного примера 12.

[1133]

Пример 119

(119-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,5’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 119)

[1134]

[1135]

Названное соединение (29 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z:873,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 112, за исключением того, что соединение примера 82-1 (26 мг) использовали вместо соединения справочного примера 12.

[1136]

Пример 120

(120-1) метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-фтор-5’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 120)

[1137]

[1138]

Названное соединение (22 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 869,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 112, за исключением того, что соединение примера 83-1 (19 мг) использовали вместо соединения справочного примера 12.

[1139]

Пример 121

(121-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 121)

[1140]

[1141]

К раствору соединения справочного примера 18 (50 мг) и соединения справочного примера 22 (43 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,050 мл) и HATU (44 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь непосредственно очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) (10 мM водный раствор карбоната аммония-ацетонитрил) с получением названного соединения (35 мг) в виде белого порошка. MS(ESI) м/z: 869,2[M+H]⁺

[1142]

Пример 122

(122-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 122)

[1143]

[1144]

Названное соединение (39 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 887,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 121, за исключением того, что соединение примера 99-1 (50 мг) использовали вместо соединения справочного примера 18.

[1145]

Пример 123

(123-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-3’-метил[1,1’-би-фенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 123)

[1146]

[1147]

Названное соединение (30 мг) получали в виде бежевого порошка (MS(ESI) м/z: 865,3 [M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 121, за исключением того, что соединение справочного примера 20 (30 мг) использовали вместо соединения справочного примера 18.

[1148]

Пример 124

(124-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 124)

[1149]

[1150]

К раствору соединения справочного примера 18 (50 мг) и соединения справочного примера 23 (43 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,050 мл) и HATU (44 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь непосредственно очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) (10 мM водный раствор карбоната аммония-ацетонитрил) с получением названного соединения (42 мг) в виде бежевого порошка. MS(ESI) м/z: 869,3[M+H]⁺

[1151]

Пример 125

(125-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 125)

[1152]

[1153]

Названное соединение (48 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 887,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 124, за исключением того, что соединение примера 99-1 (50 мг) использовали вместо соединения справочного примера 18.

[1154]

Пример 126

(126-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-3’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 126)

[1155]

[1156]

Названное соединение (28 мг) получали в виде белого порошка (MS(ESI) м/z: 865,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 124, за исключением того, что соединение справочного примера 20 (32 мг) использовали вместо соединения справочного примера 18.

[1157]

Пример 127

(127-1) метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 127)

[1158]

[1159]

Названное соединение (58 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 851,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (1-1), за исключением того, что соединение справочного примера 22 (39 мг) использовали вместо соединения справочного примера 5 в примере 1.

[1160]

Пример 128

(128-1) метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 128)

[1161]

[1162]

Названное соединение (56 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 851,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что соединение справочного примера 23 (39 мг) использовали вместо соединения справочного примера 5.

[1163]

Пример 129

(129-1) N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-фенил}метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборонан-2-ил)-бензамид (соединение примера 129-1)

[1164]

[1165]

В токе азота, к раствору соединения справочного примера 5 (300 мг), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты (198 мг) в N, N-диметилформамиде (6,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,41 мл) и HATU (363 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Добавляли соединение справочного примера 5 (45 мг), и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением неочищенного названного соединения (499 мг) в виде серого твердого вещества. MS(ESI) м/z:571,0[M+H]⁺

[1166]

(129-2) этил [(6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 129-2)

[1167]

[1168]

К раствору (S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-уксусной кислоты (70 г) в этаноле (500 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (4 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 9 часов. После охлаждения, растворитель испаряли при пониженном давлении, добавляли водный раствор карбоната калия, и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли, и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением названного соединения (45 г).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,60 (3H, с), 2,39 (3H, с), 2,58 (3H, с), 3,3-3,5 (2H, м), 4,0-4,3 (2H, м), 4,47 (1H, дд, J=7,8, 6,8 Гц), 7,41 (2H, д, J= 7,0 Гц), 7,47 (2H, д, J=7,0 Гц)

MS(ESI) м/z: 429(M+H)⁺

[1169]

(129-3) этил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 129)

[1170]

[1171]

В токе азота, смесь соединение примера 129-1 (73 мг), соединения примера 129-2 (50 мг), фторида цезия (53 мг), воды (0,2 мл), тетрагидрофурана (0,8 мл), X-Phos (5,6 мг) и предкатализатора X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (9,2 мг) перемешивали при микроволновом излучении при 130°C в течение 90 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-тетрагидрофураном (1:1), промывали два раза насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (хлороформ:метанол=90:10-0:100) с получением названного соединения (14 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 837,3[M+H]⁺

[1172]

Пример 130

(130-1) н-пропил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 130)

[1173]

[1174]

Названное соединение (80 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 851,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (131-1)-(131-2), за исключением того, что н-пропиловый спирт использовали вместо изопропилового спирта в примере 131.

[1175]

Пример 131

(131-1) изопропил [(6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 131-1)

[1176]

[1177]

К раствору (S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-уксусной кислоты (1,44 г), триэтиламина (0,75 мл) в тетрагидрофуране (14 мл) добавляли пивалоилхлорид (0,53 мл) при температуре от -10°C до -20°C, и смесь перемешивали при -10°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли при -10°C изопропоксид натрия, приготовленный из изопропилового спирта (5 мл) и суспензии гидрида натрия (60%, 430 мг) в тетрагидрофуране (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляли к воде (100 мл), и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом (100 мл), смесь промывали два раза насыщенным солевым раствором, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1) с получением названного соединения (0,45 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

[1178]

(131-2) изопропил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 131)

[1179]

[1180]

Названное соединение (31 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 851,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (129-3), за исключением того, что соединение примера 131-1 (50 мг) использовали вместо соединения примера 129-2 в примере 129.

[1181]

Пример 132

(132-1) трет-бутил [(4S)-6-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-8-метокси-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепин-4-ил]ацетат (соединение примера 132)

[1182]

[1183]

Названное соединение (49 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 861,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (129-3), за исключением того, что трет-бутил [(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-ацетат (43 мг) использовали вместо соединения примера 129-2 в примере 129.

[1184]

(133-1) метил [(4S)-6-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-8-метокси-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]ацетат (соединение примера 133)

[1185]

[1186]

Названное соединение (41 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 819,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (129-3), за исключением того, что метил [(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-ацетат (40 мг) использовали вместо соединения примера 129-2 в примере 129.

[1187]

Пример 134

(134-1) трет-бутил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 134)

[1188]

[1189]

Названное соединение (21 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 879,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (63-3), за исключением того, что соединение справочного примера 17 (40 мг) использовали вместо соединения справочного примера 5 в примере 63.

[1190]

Пример 135

(135-1) трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 135)

[1191]

[1192]

Названное соединение (26 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 879,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (63-3), за исключением того, что соединение справочного примера 21 (40 мг) использовали вместо соединения справочного примера 5 в примере 63.

[1193]

Пример 136

(136-1) трет-бутил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 136)

[1194]

[1195]

Названное соединение (52 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 893,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (63-3), за исключением того, что соединение справочного примера 22 (41 мг) использовали вместо соединения справочного примера 5 в примере 63.

[1196]

Пример 137

(137-1) трет-бутил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 137)

[1197]

[1198]

Названное соединение (36 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 893,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (63-3), за исключением того, что соединение справочного примера 23 (41 мг) использовали вместо соединения справочного примера 5 в примере 63.

[1199]

Пример 138

(138-1) трет-бутил {(6S)-2,3,9-триметил-4-[4-(4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборонан-2-ил)фенил]-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]-триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (соединение примера 138-1)

[1200]

[1201]

Названное соединение (1,73 г) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 549,4[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (3―1), за исключением того, что трет-бутил [(6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (1,47 г) использовали вместо соединения справочного примера 1 в справочном примере 3.

[1202]

(138-2) трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 138)

[1203]

[1204]

К раствору 4-бром-2,3-фторбензойной кислоты (28 мг) и соединения справочного примера 5 (40 мг) в N, N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,061 мл) и HATU (54 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл)-тетрагидрофураном (5 мл), промывали 3 раза полунасыщенным солевым раствором и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении.

К полученному остатку добавляли смесь соединения примера 138-1 (71 мг), фторида цезия (54 мг), воды (0,5 мл), тетрагидрофурана (2,0 мл), X-Phos (6 мг), предкатализатора X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (10 мг), и смесь перемешивали при микроволновом излучении при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл)-тетрагидрофураном (10 мл) и промывали полунасыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали этилацетатом-тетрагидрофураном (10 мл - 2 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали два раза колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (23 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 901,5[M+H]⁺

[1205]

Пример 139

(139-1) трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 139)

[1206]

[1207]

Смесь соединения примера 138-1 (83 мг), 4-бром-2-фторбензойной кислоты (30 мг), фторида цезия (63 мг), воды (0,25 мл), тетрагидрофурана (1,0 мл), X-Phos (7 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (11 мг) перемешивали при микроволновом излучении при 120°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор этилацетат-вода (1:1), и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой доводили до pH 1 с помощью 2N хлористоводородной кислоты, экстрагировали два раза хлороформом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении.

К полученному остатку добавляли раствор соединения справочного примера 5 (47 мг) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл), N, N-диизопропилэтиламин (0,071 мл) и HATU (63 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) (10 мM водный раствор карбоната аммония-ацетонитрил) с получением названного соединения (43 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 883,2[M+H]⁺

[1208]

Пример 140

(140-1) трет-бутил [(6S)-4-{3’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 140)

[1209]

[1210]

Названное соединение (24 мг) получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 899,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (139-1), за исключением того, что 4-бром-2-хлорбензойную кислоту (30 мг) использовали вместо 4-бром-2-фторбензойной кислоты в примере 139.

[1211]

Пример 141

(141-1) трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-метил[1,1’-би-фенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 141)

[1212]

[1213]

Названное соединение (39 мг) получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 879,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (139-1), за исключением того, что 4-бром-2-метилбензойную кислоту (30 мг) использовали вместо 4-бром-2-фторбензойной кислоты в примере 139.

[1214]

Пример 142

(142-1) трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-фтор[1,1’-би-фенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 142)

[1215]

[1216]

Названное соединение (13 мг) получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z:883,2 [M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (139-1), за исключением того, что 4-бром-3-фторбензойную кислоту (30 мг) использовали вместо 4-бром-2-фторбензойной кислоты в примере 139.

[1217]

Пример 143

(143-1) трет-бутил [(6S)-4-{2’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 143)

[1218]

[1219]

Названное соединение (23 мг) получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 899,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (139-1), за исключением того, что 4-бром-3-хлорбензойную кислоту (30 мг) использовали вместо 4-бром-2-фторбензойной кислоты в примере 139.

[1220]

Пример 144

(144-1) трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-метил[1,1’-би-фенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 144)

[1221]

[1222]

Названное соединение (24 мг) получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 879,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (139-1), за исключением того, что 4-бром-3-метилбензойную кислоту (30 мг) использовали вместо 4-бром-2-фторбензойной кислоты в примере 139.

[1223]

Пример 145

(145-1) трет-бутил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 145)

[1224]

[1225]

Названное соединение (67 мг) получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 866,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (138-2), за исключением того, что 5-бромпиридин-2-карбоновую кислоту (65 мг) использовали вместо 4-бром-2,3-фторбензойной кислоты в примере 138.

[1226]

Пример 146

(146-1) метил [(6S)-4-(4-{2-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиримидин-5-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 146)

[1227]

[1228]

Названное соединение (4,2 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 825,3[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (138-2), за исключением того, что 5-бромпиримидин-2-карбоновую кислоту (100 мг) использовали вместо 4-бром-2,3-фторбензойной кислоты, и соединение справочного примера 3 (114 мг) использовали вместо соединения примера 138-1 в примере 138.

[1229]

Пример 147

(147-1) трет-бутил [(6S)-4-(4-{2-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиримидин-5-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 147)

[1230]

[1231]

Названное соединение (10 мг) получали в виде белого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 867,2[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (138-2), за исключением того, что 5-бромпиримидин-2-карбоновую кислоту (80 мг) использовали вместо 4-бром-2,3-фторбензойной кислоты в примере 138.

[1232]

Пример 148

[1233]

(148-1) бензил 5-{4-[(6S)-6-(2-третбутокси -2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-4-ил]фенил}пиразин-2-карбоксилат (соединение примера 148-1)

[1234]

[1235]

Соединение примера 138-1 (89 мг), бензил 5-бромпиразин-2-карбоксилат (71 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг), фосфат калия (103 мг) и воду (0,011 мл) перемешивали в тетрагидрофуране (1,0 мл) в атмосфере азота при микроволновом излучении при 100°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимые материалы отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=50:50-0:100) с получением названного соединения (97 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 635,4[M+H]⁺

[1236]

(148-2) 5-{4-[(6S)-6-(2-третбутокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил]-фенил}пиразин-2-карбоновая кислота (соединение примера 148-2)

[1237]

[1238]

Соединение примера 148-1 (33 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл), добавляли 20% гидроксида палладия на угле (15 мг). Реактор заполняли водородом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли 20% гидроксида палладия на угле (15 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного названного соединения (24 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 545,3[M+H]⁺

[1239]

(148-3) трет-бутил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 148)

[1240]

[1241]

Названное соединение (8,7 мг) получали в виде желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 867,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (63-3), за исключением того, что соединение примера 148-2 (20 мг) использовали вместо соединения примера 63-2 в примере 63.

[1242]

Пример 149

(149-1) метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридазин-3-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]-ацетат (соединение примера 149)

[1243]

[1244]

Названное соединение (81 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (MS(ESI) м/z: 825,5[M+H]⁺) путем проведения реакции и обработки таким же методом, как в (65-1)-(65-2), за исключением того, что трет-бутил 6-бромпиридазин-3-карбоксилат (283 мг) использовали вместо трет-бутил 5-бромпиразин-2-карбоксилата в примере 65.

[1245]

Пример 150

(150-1) метил 6-{4-[(6S)-6-(2-третбутокси-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-4-ил]фенил}пиридазин-3-карбоксилат (соединение примера 150)

[1246]

[1247]

В токе азота, смесь соединение примера 138-1 (100 мг), метил 6-хлорпиридазин-3-карбоксилата (95 мг), фторида цезия (139 мг), воды (0,02 мл), тетрагидрофурана (2,0 мл), X-Phos (18 мг), предкатализатора X-Phos аминобифенилпалладия хлорида (29 мг) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли метил 6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (95 мг), фторид цезия (139 мг), воду (0,02 мл), X-Phos (18 мг), предкатализатор X-Phos аминобифенилпалладия хлорид (29 мг), и смесь затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) и колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:этилацетат=50:50-0:100) с получением названного соединения (52 мг) в виде бледно-желтого масла. MS(ESI) м/z: 559,3[M+H]⁺

[1248]

(150-2) трет-бутил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридазин-3-ил}-фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат (соединение примера 150)

[1249]

[1250]

К раствору соединения примера 150-1 (50 мг) в тетрагидрофуране (1 мл), добавляли при охлаждении льдом метанол (1 мл), водный раствор (0,25 мл) гидроксида лития (7,5 мг), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой доводили до pH 3 путем добавления 2N хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом, и экстрагировали 3 раза хлороформом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель испаряли при пониженном давлении.

К полученному остатку добавляли раствор соединения справочного примера 5 (21 мг) в N, N-диметилформамиде (1 мл), N, N-диизопропилэтиламин (0,021 мл) и HATU (19 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл)-тетрагидрофураном (5 мл), промывали 3 раза полунасыщенным солевым раствором и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-95:5) с получением названного соединения (29 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) м/z: 867,4[M+H]⁺.

[1251]

Пример испытания биологической активности 1

Цитотоксическое действие на раковые клетки

Цитотоксическое действие соединения по настоящему изобретению на раковые клетки человека оценивали in vitro. В этом эксперименте, (+)-JQ1 (Nature volume 468, pages 1067-1073 (23 December 2010)), известное, как обладающее ингибирующим действием на связывания белка BRD4 и его лиганда, использовали в качестве лекарственного средства для положительного контроля. Соответствующие клетки суспендировали в среде 10% FBS/RPMI1640, высевали в 96-луночном планшете и культивировали при 5% CO₂, 37°C в течение ночи. Испытуемое соединение, растворенное в DMSO, разбавляли с помощью среды 10% FBS/RPMI1640 и добавляли в планшет, и клетки дополнительно культивировали в течение 96 часов. После культивирования, измеряли число жизнеспособных клеток с использованием набора для подсчета числа клеток WST-8 (Kishida Chemical Co., Ltd.). В качестве контроля, проводили измерение в условиях отсутствия испытуемого соединения. Цитотоксическое действие соединения по настоящему изобретению в отношении клеток LNCaP рак предстательной железы человека представлено в виде величины IC₅₀ в таблице 1. Величина IC₅₀ представляет собой концентрацию соединения, при которой достигается 50% выживание клеток, при этом выживание клеток в условиях без проведения обработки клеток соединением принимают за 100%. Эту величину рассчитывали по прямой линии, соединяющей выживаемость клеток в двух точках, включающей 50% выживаемость клеток и концентрацию соединения. Кроме того, в таблице 2 представлено в виде величины IC₅₀ цитотоксическое действие соединения на соответствующие раковые клетки MV-4-11 острого миелолейкоза человека, клетки K562 хронического миелолейкоза человека, клетки MM,1S множественной миеломы человека, клетки SU-DHL-6 диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы человека, клетки Jurkat T-клеточного лейкоза человека, клетки Раджи лимфомы Беркитта человека, клетки PC-3 кастрационно-резистентного рака предстательной железы человека, клетки 22Rv1 AR-V7-положительного кастрационно-резистентного рака предстательной железы человека, клетки A2780 рака яичников человека, клетки SK-OV-03 цисплатин-резистентного рака яичников человека, клетки 5637 рака мочевого пузыря человека, клетки ZR-75-1 рака молочной железы человека, клетки MDA-MB-231 трижды негативного рака молочной железы человека, клетки HeLa рака шейки матки человека, клетки MES-SA саркомы матки человека, клетки SNU-16 рака желудка человека, клетки NCI-H2126 немелкоклеточного рака легкого человека, клетки NCI-H1975 немелкоклеточного рака легкого человека с положительной мутацией T790M в гене EGFR, клетки NCI-H82 мелкоклеточного рака легкого человека, клетки NCI-H460 крупноклеточного рака легкого человека, клетки HCT116 рака толстой кишки человека, клетки U-87 MG глиомы человека, клетки BxPC-3 рака поджелудочной железы человека, клетки HLF рак печени человека, клетки HuCCT1 рак желчевыводящих путей человека, клетки 786-O почечно-клеточного рака человека и клетки HT1080 фибросаркомы человека. Соединение по настоящему изобретению продемонстрировало сильное цитотоксическое действие на раковые клетки.

[1252]

Таблица 1-1

Соединение примера № Цитотоксическое действие на клетки LNCaP
IC₅₀ (нмоль/л) 1 0,14 2 0,35 3 0,092 4 16 5 4,1 8 2,8 11 0,074 15 0,28 21 9,8 25 0,24 26 0,10 31 4,2 32 0,69 35 7,2 36 1,4 37 3,0 38 5,8 40 0,42 41 1,1 43 0,23 45 0,22 46 0,19 47 0,46 48 0,49 50 0,23 52 0,55 53 0,16 55 3,0 59 0,23 62 0,97 63 0,45 64 0,25 65 0,071 67 2,1

[1253]

Таблица 1-2

69 0,12 70 0,23 71 0,61 72 5,5 73 1,7 74 0,21 75 0,47 77 0,16 82 0,27 83 0,33 84 0,58 85 0,26 86 0,35 88 0,17 89 0,33 90 0,19 91 0,26 92 0,087 94 0,42 97 0,12 98 0,22 99 0,14 100 0,16 101 0,27 102 0,071 103 0,067 105 0,13 106 0,079 107 0,26 108 0,23 109 0,36 110 0,28 112 0,44 113 0,30 114 0,34

[1254]

Таблица 1-3

115 0,32 116 0,65 117 0,41 118 0,32 119 0,45 120 0,41 121 0,22 122 0,39 123 0,32 124 0,27 125 0,37 127 0,032 128 0,074 129 0,048 130 0,050 131 0,065 132 0,21 133 0,49 134 0,55 135 0,66 136 0,60 137 0,48 138 0,77 139 0,45 140 0,52 141 0,92 142 1,3 143 2,4 144 1,2 145 0,44 146 1,3 147 0,42 148 0,20 149 0,54 150 0,43 (+)-JQ1 19000

[1255]

Таблица 2

Клеточная линия Цитотоксическое действие
IC₅₀ (нмоль/л) соединение примера 1 MV-4-11 0,16 K562 1,7 MM,1S 0,026 SU-DHL-6 0,44 Jurkat 1,3 Raji 5,3 PC-3 0,88 22Rv1 0,71 A2780 0,19 SK-OV-03 41 5637 1,9 ZR-75-1 27 MDA-MB-231 4,0 HeLa 27 MES-SA 1,8 SNU-16 6,4 NCI-H2126 6,6 NCI-H1975 3,6 NCI-H82 21 NCI-H460 28 HCT116 8,8 U-87 MG 6,0 BxPC-3 3,3 HLF 2,9 HuCCT1 26 786-O 660 HT1080 13

[1256]

Пример испытания биологической активности 2

Действие по индуцированию деградации белка BRD4 в раковых клетках

Действие соединения по настоящему изобретению по индуцированию деградации белка BRD4 в раковых клетках оценивали in vitro, используя клетки LNCaP рака предстательной железы человека. Клетки LNCaP суспендировали в среде 10% FBS/RPMI1640, высевали в 96-луночном планшете CellCarrier (Perkin Elmer) и культивировали при 5% CO₂, 37°C в течение ночи. Испытуемое соединение, растворенное в DMSO, разбавляли с помощью 10% FBS/RPMI1640 и добавляли в лунки планшета, и клетки затем культивировали в течение 6 часов. После культивирования, клетки иммобилизировали с помощью 4% параформальдегид/PBS и затем подвергали обработке для проницаемости с помощью 0,25% Triton X-100/PBS. После чего клетки блокировали с помощью 10% BSA/PBS, добавляли раствор Anti-BRD4 (Sigma-Aldrich), и клетки инкубировали при 4°C в течение ночи. Затем добавляли вторичное перекрестно адсорбированное козье антитело против кроличьего IgG(H+L), раствор Alexa Fluor 546 (Thermo Fisher Scientific), 0,5 мкг/мл Hoechst 33342 (Sigma-Aldrich) и 14 мкМ фаллоидина, конъюгированного с флуоресцентным красителем Acti-Stain 555 (Cytoskeleton). После инкубации в течение 1 часа, измеряли количество белка BRD4 в виде интенсивности флуоресценции (возбуждение: 560 нм, излучение: 572 нм) с помощью автоматической системы клеточной визуализации Operetta (Perkin Elmer). Действие соединения по настоящему изобретению по индуцированию деградации белка BRD4 в клетках LNCaP представлено в виде величины DC₅₀ в таблице 3. Величина DC₅₀ представляет собой концентрацию соединения, при которой достигается 50% интенсивность флуоресценции, при этом интенсивность флуоресценции в условиях отсутствия обработки с помощью соединения принимается за 100%. Эту величину рассчитывали по прямой линии, соединяющей интенсивность флуоресценции в двух точках, включающей 50% интенсивность флуоресценции и концентрацию соединения. Соединение по настоящему изобретению индуцировало деградацию белка BRD4 в раковых клетках при концентрации, демонстрирующей действие, подавляющее пролиферацию клеток.

[1257]

Таблица 3-1

Соединение примера № Действие, индуцирующее деградацию белка BRD4
DC₅₀ (нмоль/л) 1 0,15 2 0,23 3 0,42 4 38 5 15 8 2,4 11 0,083 15 0,22 21 6,7 25 0,16 26 0,14 31 5,9 32 0,42 35 2,7 36 0,41 37 1,4 38 5,6 40 0,19 41 0,41 43 0,12 45 0,19 46 0,11 47 0,30 48 0,30 50 0,13 52 0,30 53 0,078 55 1,4 59 0,22 62 0,64 63 0,23 64 0,13 65 0,036 67 2,0

[1258]

Таблица 3-2

69 0,056 70 0,13 71 0,32 72 65 73 0,75 74 0,092 75 0,32 77 0,048 82 0,25 83 0,25 84 0,23 85 0,074 86 0,059 88 0,37 89 0,80 90 0,091 91 0,029 92 0,041 94 0,13 97 0,064 98 0,098 99 0,091 100 0,085 101 0,15 102 0,036 103 0,030 105 0,054 106 0,059 107 0,046 108 0,069 109 0,082 110 0,063 112 0,25 113 0,33 114 0,28

[1259]

Таблица 3-3

115 0,13 116 0,42 117 0,16 118 0,14 119 0,27 120 0,26 121 0,17 122 0,14 123 0,21 124 0,095 125 0,17 127 0,024 128 0,039 129 0,033 130 0,028 131 0,035 132 0,13 133 0,34 134 0,31 135 0,38 136 0,25 137 0,13 138 0,32 139 0,25 140 0,38 141 0,47 142 0,51 143 1,6 144 0,59 145 0,17 146 0,26 147 0,13 148 0,042 149 0,18 150 0,12

[1260]

Пример испытания биологической активности 3

Цитотоксическое действие в отношении раковых клеток, которые приобрели резистентность к традиционным лекарственным средствам, индуцирующим деградацию белка BRD4

Цитотоксическое действие соединения по настоящему изобретению в отношении раковых клеток, которые приобрели резистентность к традиционным лекарственным средствам, индуцирующим деградацию белка BRD4, оценивали in vitro. В этом эксперименте, ARV-771 (Proc Natl Acad Sci USA. volume 113, pages 7124-7129 (28 Jun 2016)) и MZ1 (ACS Chem Biol. Volume 10, pages 1770-1777 (21 Aug 2015)), в которых сопряжены ингибитор лиганда для VHL и ингибитор белка BRD4, использовали в качестве традиционного средства, индуцирующего деградацию белка BRD4, выполняющего функцию контроля для сравнения. Клетки MDA-MB-436 рака молочной железы человека, которые приобрели резистентность к традиционным средствам, индуцирующим деградацию белка BRD4 (клетки MDA-MB-436 w/o2), суспендировали в 10% FBS/RPMI1640, высевали в 96-луночном планшете и культивировали при 5% CO₂, 37°C в течение ночи. Испытуемое соединение, растворенное в DMSO, разбавляли с помощью 10% FBS/RPMI1640 и добавляли в лунки планшета, и клетки затем культивировали в течение 96 часов. После культивирования, измеряли число жизнеспособных клеток, используя набор для измерения числа клеток WST-8 (Kishida Chemical Co., Ltd.). В качестве контроля, проводили измерение в условиях отсутствия испытуемого соединения. Цитотоксическое действие соединения по настоящему изобретению в отношении каждой линии клеток представлено в виде величины IC₅₀ в таблице 4. Величина IC₅₀ представляет собой концентрацию соединения, при которой достигается 50% выживание клеток, при этом выживание клеток в условиях без проведения обработки клеток соединением принимают за 100%. Эту величину рассчитывали по прямой линии, соединяющей выживаемость клеток в двух точках, включающей 50% выживаемость клеток и концентрацию соединения. Кроме того, рассчитывали резистентность (кратность) путем деления величины IC₅₀ в клетках MDA-MB-436 w/o2 на величину IC₅₀ в клетках MDA-MB-436. Клетки MDA-MB-436 w/o2 демонстрировали резистентность к воздействию ARV-771 и MZ1, но не воздействию соединения по настоящему изобретению.

[1261]

Таблица 4

Соединение примера № Цитотоксическое действие IC₅₀ (нмоль/л) Резистентность (кратность) MDA-MB-436 MDA-MB-436 w/o2 1 0,39 0,51 1,3 11 0,27 0,31 1,2 43 0,34 0,42 1,3 46 0,20 0,26 1,3 53 0,21 0,32 1,5 ARV-771 5,6 860 150 MZ1 1900 >50000 >26

[1262]

Пример испытания биологической активности 4

Действие на раковые клетки по индуцированию деградации белка BRD4, которые приобрели резистентность к воздействию традиционного лекарственного средства, индуцирующего деградацию белка BRD4

Действие на раковые клетки по индуцированию деградации белка BRD4, которые приобрели резистентность к воздействию традиционных лекарственных средств, индуцирующих деградацию белка BRD4, оценивали in vitro. В этом эксперименте, ARV-771 и MZ1, в котором сопряжены ингибитор лиганда для VHL и ингибитор белка BRD4, использовали в качестве традиционного средства, индуцирующего деградацию белка BRD4, выполняющего функцию контроля для сравнения. Клетки MDA-MB-436 рака молочной железы человека, которые приобрели резистентность к традиционным средствам, индуцирующим деградацию белка BRD4 (клетки MDA-MB-436 w/o2), суспендировали в 10% FBS/RPMI1640, высевали в 6-луночном планшете и культивировали при 5% CO₂, 37°C в течение ночи. Испытуемое соединение, растворенное в DMSO, разбавляли с помощью 10% FBS/RPMI1640 и добавляли в лунки планшета, и клетки затем культивировали в течение 6 часов. После культивирования, клетки лизировали в солюбилизирующем растворе (10 мM Tris-HCl, pH 7,4, 0,1% NP-40, 0,1% деоксихолат натрия, 0,1% SDS, 0,15 M NaCl, 1 мM EDTA, 10 мкг/мл апротинин). Раствор подвергали электрофорезу, и белки в акриламидном геле переносили в мембрану из поливинилиденфторида Immobilon, используя устройство для полусухого переноса. После переноса, мембрану блокировали и погружали в раствор первичного антитела (анти-BRD4: Sigma-Aldrich, анти-β-актин антитело: Sigma-Aldrich) при 4°C в течение ночи. После погружения в раствор вторичного антителе в течение 1 часа, определяли целевой белок на мембране с использованием системы вестерн-блоттинг детектирования (ECL Prime Western Blotting Detection System или ECL Select Western Blotting Detection System (GE Healthcare)). В результате, как показано на фигуре 1, ARV-771 и MZ1 индуцировали деградацию белка BRD4 в клетках MDA-MB-436, но не индуцировали деградацию в клетках MDA-MB-436 w/o2. С другой стороны, соединение по настоящему изобретению эквивалентно индуцировало деградацию белка BRD4 в обеих линиях клеток.

[1263]

Пример испытания биологической активности 5

Ингибирующее действие в отношении связывания белка BRD4 и лиганда

Ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению в отношении связывания белка BRD4 и его лиганда (ацетилированного гистона H4) оценивали методом резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET), используя набор EPIgeneous^TM Binding Domain Kit A (Cisbio), BRD4-1 (GST) (Reaction Biology Corp) и [Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK (Biotin) (Eurogentec). В этом эксперименте, лекарственное средство (+)-JQ1 (Nature volume 468, pages 1067-1073 (23 December 2010)), по поводу которого известно, что оно обладает ингибирующим действием в отношении связывания белка BRD4 и его ацетилированного гистона H4, использовали в качестве лекарственного средства для положительного контроля. Испытуемое соединение, растворенное в DMSO, разбавляли прилагаемым буфером для разбавления, добавляли в 384-луночный белый планшет и затем добавляли BRD4-1 (GST) и [Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK (Biotin). После этого добавляли конъюгат стрептавидин-d2 и конъюгат Anti-GST-Eu³⁺ криптат, и клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 3 часов. Связываемое количество белка BRD4 и ацетилированного гистона H4 измеряли в виде интенсивности флуоресценции (возбуждение: 314 нм/излучение: 620 нм, и возбуждение: 314 нм/излучение: 665 нм). Ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению в отношении белка BRD4 представлено в виде величины IC₅₀ (концентрации соединения, при которой ингибируется 50% связывания белка BRD4 и ацетилированного гистона H4) в таблице 5. Величина IC₅₀ представляет собой концентрацию соединения, при которой достигается 50% интенсивность флуоресценции, при этом интенсивность флуоресценции в условиях отсутствия обработки с помощью соединения принимается за 100%. Эту величину рассчитывали по прямой линии, соединяющей интенсивность флуоресценции в двух точках, включающей 50% интенсивность флуоресценции и концентрацию соединения. Соединение по настоящему изобретению продемонстрировало сильное ингибирующее действие в отношении связывания белка BRD4 и лиганда.

[1264]

Таблица 5

Соединение примера № Ингибирующее действие в отношении белка BRD4
IC₅₀ (нмоль/л) 1 29 11 5,7 (+)-JQ1 550

[1265]

Пример испытания биологической активности 6

Противоопухолевое действие в отношении клеток MV-4-11 острого миелолейкоза человека, трансплантированных мыши

Проводили исследование in vivo противоопухолевого действия соединения по настоящему изобретению, используя клетки MV-4-11 острого миелолейкоза человека, трансплантированные мыши. Клетки MV-4-11 подкожно трансплантировали в паховую область самца бестимусной мыши BALB/c в возрасте 6 недель (5×106 клетки/мышь). Соединение по настоящему изобретению вводили в хвостовую вену в дни 1, 5, 9, 13 от момента времени, когда предполагаемый объем опухоли, определяемый по формуле 1/2ab² (a представляет собой большую ось, и b представляет собой малую ось опухоли), достигал приблизительно 100 мм³ (день 1). Контрольной группе вводили растворитель, 20% раствор гидроксипропил-β-циклодекстрина. На день 15, опухоль извлекали, измеряли массу, и рассчитывали степень ингибирования роста опухоли IR (%) по следующей формуле.

степень ингибирования роста опухоли IR (%)={1-(средняя масса опухоли в группе введения соединения/средняя масса опухоли в контрольной группе, в которой не вводили соединение)} x 100 (%)

В результате, как показано в таблице 6 и на фигуре 2, соединение по настоящему изобретению проявляло противоопухолевое действие в случае клеток MV-4-11 острого миелолейкоза человека, трансплантированных мыши.

[1266]

Таблица 6

Соединение примера № Доза (мг/кг/сутки) Степень ингибирования роста опухоли (%) 1 1 68,4^* 3 95,3^*

*P<0,001; статистически значимое различие по сравнению с группой введения растворителя (критерий Даннетта).

[1267]

Пример испытания биологической активности 7

Противоопухолевое действие при введении с интервалом в 1 неделю мыши, которой трансплантировали клетки MV-4-11 острого миелолейкоза человека

Исследовали in vivo противоопухолевое действие соединения по настоящему изобретению, используя клетки MV-4-11 острого миелолейкоза, трансплантированные мыши. Клетки MV-4-11 подкожно трансплантировали в паховую область самца бестимусной мыши BALB/c в возрасте 6 недель (5×10⁶ клетки/мышь). Соединение по настоящему изобретению вводили в хвостовую вену в дни 1 и 8 от момента времени, когда предполагаемый объем опухоли, определяемый по формуле 1/2ab² (a представляет собой большую ось, и b представляет собой малую ось опухоли), достигал приблизительно 200 мм³ (day 1). Контрольной группе вводили растворитель, 10% Kolliphor ELP/5% этанол/85% физиологический раствор. На день 15, опухоль извлекали, измеряли массу, и рассчитывали степень ингибирования роста опухоли IR (%) по следующей формуле:

степень ингибирования роста опухоли IR (%)={1-(средняя масса опухоли в группе введения соединения/средняя масса опухоли в контрольной группе, в которой не вводили соединение)} × 100 (%)

В результате, как показано в таблице 7, соединение по настоящему изобретению проявляло противоопухолевое действие в случае клеток MV-4-11 острого миелолейкоза человека, трансплантированных мыши, даже при введении с интервалом в 1 неделю 1.

[1268]

Таблица 7

Соединение примера № Доза (мг/кг/сутки) Степень ингибирования роста опухоли (%) 1 4
12,5 56^**
92^** 47 4
12,5 32^*
68^** 74 4
12,5 43^**
94^** 106 4
12,5 96^**
98^**

*P<0,05, **P<0,001; статистически значимое различие по сравнению с группой введения растворителя (критерий Даннетта).

[1269]

Пример испытания биологической активности 8

Максимально переносимая доза

Определяли максимально переносимую дозу (MTD) у крыс для соединения по настоящему изобретению. В этом эксперименте, контрольное соединение 157 (патентный документ PCT/JP2019/026553), в котором сопряжены ингибитор лиганда для VHL и ингибитор белка BRD4, использовали в качестве традиционного средства, индуцирующего деградацию белка BRD4, выполняющего функцию контроля для сравнения. После разового введения в хвостовую вену соединения по настоящему изобретению или соединения 157 самцам крыс CD (SD) в возрасте 6-недель, проводили наблюдение общего состояния здоровья крыс и определяли MTD.

В результате, как показано в таблице 8, соединение по настоящему изобретению демонстрировало улучшение величины MTD по сравнению с лекарственным средством, индуцирующим деградацию белка BRD4 с использованием лиганда для VHL.

[1270]

Таблица 8

Соединение примера № MTD (мг/кг) Пример 1 >10 Контрольное соединение 157 0,5

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[1271]

Соединение по настоящему изобретению обладает эффективным действием по индуцированию деградации белка BRD4 и может применяться в качестве противоракового терапевтического средства.

Эта заявка основана на патентной заявке No. 2020-019227, зарегистрированной в Японии, полное содержание которой включено в настоящее изобретение путем ссылки на нее.

Настоящее изобретение относится к соединению сульфонамида или сульфинамида или к его фармацевтически приемлемой соли, которое оказывает действие, индуцирующее деградацию белка BRD4 в раковых клетках, и к его применению в качестве противоракового лекарственного средства. Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где A и Q каждый независимо представляет собой кольцо, выбранное из фенила; 5-6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота; кольцо необязательно замещено с помощью группы, выбранной из атома галогена и цианогруппы; Z¹ представляет собой C, Z² представляет собой C, Z³ представляет собой группу =CR^Z3-, Z⁴ представляет собой группу =CR^Z4-, Z⁵ представляет собой группу =CR^Z5-, R^Z3, R^Z4, и R^Z5 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, и С_1-6алкоксильной группы; С_3-10циклоалкильной группы; и С_1-6алкоксильной группы; субструктуры , представлены в формуле настоящего изобретения. L, T и M представлены в формуле настоящего изобретения, G представляет собой N, J представляет собой N, n представляет собой 1 или 2; R⁵ представляет собой атом водорода; R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена; и цианогруппы; R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную с помощью гидроксильной группы, или R^7c представляет собой атом водорода, R^7r представляет собой С_2-6алкиленовую группу, R^8a и R^8b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена; и С_1-6алкоксильной группы; R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группой, и С_1-6алкоксильной группы; R^10a и R^10b каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода, и С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из цианогруппы; С_1-6алкоксикарбонильной группы; гидроксикарбонильной группы и -CO-N(R^7a)(R^7b); и R¹¹ представляет собой С_1-6алкильную группу. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, а также фармацевтической композиции на основе указанных соединений и их применению для лечения рака путём деградации белка BRD4. Технический результат заключается в получении альтернативных соединений, индуцирующих деградацию белка BRD4, которые могут найти применение в медицине в качестве противоракового лекарственного средства. 11 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл., 150 пр.

1. Соединение, представленное формулой (I):

где

A и Q каждый независимо представляет собой кольцо, выбранное из фенила; 5-6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом, азота;

кольцо необязательно замещено с помощью группы, выбранной из

атома галогена и цианогруппы;

Z¹ представляет собой C,

Z² представляет собой C,

Z³ представляет собой группу =CR^Z3-,

Z⁴ представляет собой группу =CR^Z4-,

Z⁵ представляет собой группу =CR^Z5-,

R^Z3, R^Z4, и R^Z5 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из

атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, и С_1-6алкоксильной группы; С_3-10циклоалкильной группы; и С_1-6алкоксильной группы;

субструктура:

имеет любую из следующих формул (Ea), (Eb) и (Ec):

,

L, T и M каждый независимо представляет собой одинарную связь, группу, выбранную из -O-; -NR^7a-; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; -O-R^7r-; -CO-NR^7c-R^7r-; или группу, выбранную из фенилена;

двухвалентной алифатической 5-6-членной или 10-членной гетероциклической группы, содержащей 1 атом азота; двухвалентной ароматической 5-6-членной или 9-членной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 2 атомов выбранных из кислорода, серы и азота; частично гидрированной двухвалентной ароматической 10-членной гетероциклической группы, содержащей 1 атом азота; С_1-6алкиленовой группы; С_3-10циклоалкиленовой группы; С_2-6алкениленовой группы и С_2-6алкиниленовой группы;

группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; оксогруппы; С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы и С_1-6алкоксильной группы; и С_1-6алкоксильной группы;

-L-T-M- не обозначает группу, выбранную из -O-O-, -S-S-, -NR^7a-NR^7a-, -O-S-, -S-O-, -O-NR^7a-, -NR^7a-O-, -S-NR^7a- и -NR^7a-S-, в виде структуры в целом или субструктуры;

G представляет собой N,

J представляет собой N,

субструктура:

представляет собой субструктуру, выбранную из

n представляет собой 1 или 2;

R⁵ представляет собой атом водорода;

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена; и цианогруппы;

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную с помощью гидроксильной группы, или

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7r представляет собой С_2-6алкиленовую группу,

R^8a и R^8b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена; и С_1-6алкоксильной группы;

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группой, и С_1-6алкоксильной группы;

R^10a и R^10b каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода, и С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из цианогруппы; С_1-6алкоксикарбонильной группы; гидроксикарбонильной группы и -CO-N(R^7a)(R^7b); и

R¹¹ представляет собой С_1-6алкильную группу;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где субструктура:

представлена следующей формулой:

где

R^a представляет собой атом водорода;

R^a’ представляет собой атом водорода;

R^a’’ представляет собой атом водорода;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 2, где A представляет собой кольцо, выбранное из 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота,

R^Z3 представляет собой группу, выбранную из

атома водорода; атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, и С_1-6алкоксильной группы;

R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; цианогруппы; С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и С_1-6алкоксильной группы;

субструктура:

представлена следующей формулой (Ea) или (Ec):

,

субструктура:

представлена формулой

,

субструктура:

представлена формулой

,

L представляет собой группу, выбранную из двухвалентной алифатической 5-6-членной или 10-членной гетероциклической группы, содержащей 1 атом азота; двухвалентной ароматической 5-6-членной или 9-членной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 2 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота; С_1-6алкиленовой группы; С_3-10циклоалкиленовой группы; С_2-6алкениленовой группы и С_2-6алкиниленовой группы;

группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы и С_1-6алкоксильной группы;

T представляет собой одинарную связь, -CO-, -CO-NR^7c-, -NR^7c-CO-, или -O-, или

С_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена; гидроксильной группы; цианогруппы; оксогруппы; С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы; и С_1-6алкоксильной группы;

M представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из

-O-; -NR^7a-; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; -O-R^7r-; -CO-NR^7c-R^7r-; С_1-6алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, С_1-6алкоксильной группы и цианогруппы; С_2-6алкиниленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, С_1-6алкоксильной группы и цианогруппы; и двухвалентной алифатической 5-6-членной или 10-членной гетероциклической группы, содержащей 1 атом азота, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из a) атома галогена, b) гидроксильной группы, c) цианогруппы, d) оксогруппы, e) С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и С_1-6алкоксильной группы, и f) алкоксильной группы,

R⁵ представляет собой атом водорода,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; и цианогруппы;

R^7c представляет собой атом водорода,

R^8a и R^8b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; и атома галогена;

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группой;

R^10a и R^10b каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода; и С_1-6алкильной группы;

алкильная группа необязательно замещена с помощью заместителя, выбранного из цианогруппы; С_1-6алкоксикарбонильной группы; -CO-N(R^7a)(R^7b) и гидроксикарбонильной группы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 2 или 3, где A представляет собой кольцо, выбранное из фенила; и пиридинового кольца,

R^a представляет собой атом водорода,

R^a’ представляет собой атом водорода,

R^a’’ представляет собой атом водорода;

R^Z3 представляет собой атом водорода; атом галогена; цианогруппу; С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена и гидроксильной группы;

R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из атома галогена и гидроксильной группы,

субструктура:

представлена следующей формулой (Ea):

,

L представляет собой группу, выбранную из С_1-6алкинильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; двухвалентной ароматической 5-6-членной или 9-членной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 2 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из a) атома галогена, b) гидроксильной группы, c) цианогруппы, d) С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, и гидроксильной группы, и e) С_1-6алкоксильной группы; двухвалентной алифатической 5-6-членной или 10-членной гетероциклической группы, содержащей один атом азота, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы; и частично гидрированной двухвалентной ароматической 10-членной гетероциклической группы, содержащей 1 атом азота,

T представляет собой одинарную связь; -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; или -O-,

M представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из

-R^7r-O-; С_2-6алкиленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена, и гидроксильной группы; С_2-6алкиниленовой группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из атома галогена и гидроксильной группы; и двухвалентной алифатической 5-6-членной или 10-членной гетероциклической группы, содержащей 1 атом азота;

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена; и цианогруппы,

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой,

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7r представляет собой С_2-6алкиленовую группу,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой,

R^10a представляет собой группу, выбранную из атома водорода и С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью заместителя, выбранного из цианогруппы, -CO-N(R^7a)(R^7b), и гидроксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой С_1-6алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому одному из пп. 2-4, где

R^a представляет собой атом водорода,

R^a’ представляет собой атом водорода,

R^a’’ представляет собой атом водорода,

R^Z3 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную с помощью 1-3 заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы; или С_1-6алкоксильную группу,

R^Z4 и R^Z5 каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу,

субструктура:

представлена следующей формулой (Ea):

,

L представляет собой группу, выбранную из С_2-6алкиниленовой группы; двухвалентной ароматической 5-6-членной или 9-членной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 2 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота необязательно замещенной с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1-3 атомов галогена, и С_1-6алкоксильной группы; двухвалентной алифатической 5-6-членной или 10-членной гетероциклической группы, содержащей 1 атом азота; и двухвалентной ароматической 5-6-членной или 9-членной гетероциклической группы, содержащей 1-2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,

T представляет собой одинарную связь, или -CO-; -CO-NR^7c-; -NR^7c-CO-; или -O-,

M представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из

-R^7r-O-; С_2-6алкиленовой группы; С_2-6алкиниленовой группы и двухвалентной алифатической 5-6-членной или 10-членной гетероциклической группы, содержащей 1 атом азота,

R^6a и R^6b каждый независимо представляет собой группу, выбранную из атома водорода; атома галогена;

R^7a и R^7b каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу,

R^7c представляет собой атом водорода,

R^7r представляет собой С_2-6алкиленовую группу,

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной гидроксильной группы,

R^10a представляет собой группу, выбранную из атома водорода и С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из цианогруппы, С_1-6алкоксикарбонильной группы и гидроксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой С_1-6алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому одному из пп. 2-5, где A представляет собой бензольное кольцо,

R^a представляет собой атом водорода,

R^10a представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной С_1-6алкоксикарбонильной группы,

L представляет собой группу, выбранную из двухвалентной ароматической 5-6-членной или 9-членной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 2 атомов, выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенной с помощью 1-2 заместителей, выбранных из атома галогена, С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1-3 атомов галогена, и С_1-6алкоксильной группы; и

M представляет собой С_2-6алкиленовую группу, необязательно замещенную с помощью одного заместителя, выбранного из гидроксильной группы и цианогруппы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому одному из пп. 2-6, где

R^a’ представляет собой атом водорода,

R^a’’ представляет собой атом водорода,

R^Z3 представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогена или гидроксильной группы; или С_2-6алкоксильную группу,

R^Z4 представляет собой атом водорода, и

R^Z5 представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому одному из пп. 2-7, где

R^8a и R^8b каждый представляет собой атом водорода,

R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной гидроксильной группы,

R^10a представляет собой С_2-6алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной С_1-6алкоксикарбонильной группы,

R^10b представляет собой атом водорода, и

R¹¹ представляет собой С_1-6алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому одному из пп. 2-8, где L представляет собой фениленовую группу, необязательно замещенную с помощью 1-2 заместителей, выбранных их атома галогена и С_1-6алкильной группы; или пиразиндиильную группу,

T представляет собой -CO-NR^7c-, R^7c представляет собой атом водорода, и

M представляет собой -CH₂- или -CH(CH₃)-,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение, выбранное из следующих соединений

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метокси-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{2’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]-ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-3’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

трет-бутил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-3’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(3’-хлор-4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

5-хлор-N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-фенил}метил)-2-фтор-4’-[(6S)-2,3,6,9-тетраметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксамид,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(6-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиридин-3-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’,5’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’-фтор-5’-метил[1,1’-би-фенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(6-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиридин-3-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{6-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат и

трет-бутил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение, выбранное из следующих соединений

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-{2’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

трет-бутил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

трет-бутил [(6S)-4-{4’-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4’-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}-3’-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

5-хлор-N-({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]-фенил}метил)-2-фтор-4’-[(6S)-2,3,6,9-тетраметил-6H-тиено[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил][1,1’-бифенил]-4-карбоксамид,

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(6-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиридин-3-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[(2-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{5-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиразин-2-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил [(6S)-4-(4-{6-[({4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

метил {(6S)-4-[4-(6-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиридин-3-ил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат, и

метил [(6S)-4-(4-{6-[(2-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)-сульфамоил]фенил}этил)карбамоил]пиридин-3-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение, представляющее собой

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-ацетат

или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение, представляющее собой

метил [(6S)-4-{2’-хлор-4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил][1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат

или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Соединение, представляющее собой

метил [(6S)-4-{4’-[({4-[(3-циано-4-метил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}метил)карбамоил]-2’,3’-дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ил]ацетат

или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Соединение, представляющее собой

метил {(6S)-4-[4-(5-{[(1R)-1-{4-[(3-циано-4-этил-1H-индол-7-ил)сульфамоил]фенил}этил]карбамоил}пиразин-2-ил)-фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,4]диазепин-6-ил}ацетат

или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Фармацевтическая композиция для индуцирования деградации белка BRD4, включающая соединение по любому одному из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемую соль.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16 для индуцирования протеолиза BRD4.

18. Фармацевтическая композиция по п. 16 или 17 для лечения рака.

19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где рак выбирают из острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, множественной миеломы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, лимфомы Беркитта, рака предстательной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, саркомы матки, рака желудка, рака легкого, колоректального рака, глиомы, рака поджелудочной железы, рака печени, рака желчевыводящих путей, почечно-клеточного рака и фибросаркомы.

20. Фармацевтическая композиция по п. 18, где рак выбирают из острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, лимфомы Беркитта, глиомы, рака желудка, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака печени, рак предстательной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака яичников и саркомы матки.

21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где рак выбирают из острого миелолейкоза, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака предстательной железы, рака яичников и рака молочной железы.

22. Применение фармацевтической композиции по любому одному из пп. 16-21 при лечении рака путем индуцирования деградации белка BRD4.

23. Применение соединения по любому одному из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемой соли при производстве фармацевтической композиции для лечения рака путем индуцирования деградации белка BRD4.

24. Способ лечения рака путем индуцирования деградации белка BRD4, включающий введение соединения по любому одному из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 16-21.