Изобретение относится к способу олучения новых производных гетеро- рильных 3-оксопропан-нитрилов, облаающих иммуномодулирующей активно- с стью, что позволяет их использовать ри лечении острых и хронических инекций как бактериального, так и ирусного происхождения.
Цель изобретения - синтез новых ю роизводных гетероарильных 3-оксопро- ан-нитрилов, по активности превосхоящих структурный аналог, обладающий тем же видом активности.
Способ осуществляют следующим об- J5 азом.
Пример 1. Тиохроман-4-он (5 г) подвергали взаимодействию с триэтиловым эфиром щавелевой кислоты (4,44 г) в безводном этаноле (25 мл) IQ в присутствии этилата натрия (2,07 г) при перемешивании один час при температуре 10°С и затем 4 ч при 35еС. Преципитат отфильтровывали и промыва- и холодным этанолом, затем растворяли 5 в воде. Подкисление лимонной кислотой давало масляный осадок, который экстрагировали этилацетатрм. Выпариванием растворителя в вакууме получали 3- этоксалилтиохроман-4-он в виде масла 0 (5,65 г), который подвергали взаимодействию с фенилгидразином (2,54 г) в уксусной кислоте (35 мл) в интервале температур,изменяющемся от 25 до 40°С за 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой со льдом и затем нейтрализовали 30%-ной гидроокисью аммония. Осадок отфильтровывали, растворяли в этилацетате и промывали водой. После выпаривания растворителя ,,-, в вакууме остаток кристаллизовали из смеси дихрометан-изопропиловый эфир и получали этиловый эфир 1,4-дигидро- 1-фенил-Јl -бензотиопирано-(4,3-cj- пиразол-3-карбоновой кислоты (т.пл. 139-141°С (4,2 г)), который подвергали взаимодействию с ацетонитрилом (16,5 г) в диоксане (25 мл) в присутствии 50%-ного гидрида натрия (1,2 г) при перемешивании при 60°С 30 мин0 После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой со льдом и подкисляли до рН 4,0 лимонной кислотой. Преципитат отфильтровывали, промывали водой и очищали на колонке кремнезема, используя в качестве элюента смесь гексан - этилацетат в отношении 80:20,, Кристаллизацией из смеси ди- хлорметан-изопропиловый эфир получали
35
50
55
0 ,-,
5
0
5
3-(1,4 дигидро-1-фенил-р -бензотио - пирано- 4,3-е -пиразол-3-ил)-3-оксо- пропаннитрил, т.пл. 151-153 С(3,45 г), который подвергали реакции с фенило- вым эфиром изоциановой кислоты (1,3 г) в присутствии триэтиламина (1,15 г) в диметилформамиде (30 мл) при перемешивании в течение 30 мин при температуре 25-30° ;. Реакционную смесь разбавляли водой со льдом, преципитат отфильтровывали и промывали водой. Кристаллизацией из смеси дихлорметан- , метанол получали 4 г 2-циано-3-(1,4 дигидро-1-фенил- 1 -бензотиопирано- 4,3-cl пиразол-3-ил)-3-оксо-М-фенил- пропанамида, . /128-230 С.
ЯКР (ЛМСО-dg) § м.д, 6,50-7,80 (м,14Н, фенильн.протоны), 10,90 (с, Ш, CON1I-) .
Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:
2-циано-3-(1,4-дигидро-1(4 метил- фенил)- У -бензотиопирано-, 3-cl - пиразол-3 ил)3-оксо-м-фенилпропан- амид:, т„пл. 262-265 С;
3-(1-(4-хлорфенил)1,4-дигидро- ГЛ-бензотиопирано 4,3-е -пиразол-3- ил;2-циано-3-оксо- -фенилпропанамид; т.пл. 235-240°С с разложением;
3-(1-(3-хлорфенил)-1,4 дигидро- ЈЛ -бензотиопирано- , 3-е -пиразол- 3-ил)-2-циако-З-оксо- - фенилпропан- амид; т.пл. 224-226°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-(4-фтор- фенил)- {j -бензотиопирано- А, 3-cj - пиразол-3-ил)-3-оксо-к-фенилпропан- амид; т.пло 217-218сС;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-(3-ме- тилфенил)-1- 11 -бензотиопирано- 4,3-cj - пиразол-3-ил)-3-оксо-№ фенилпропан- f амид;
2-циано-З-(1,4-дигидро-1-(4-метоксифенил)СО йензотиопиГ1ано сЗ-пиразол-3-ил)-3-оксо-№-фенилпропанамяд; т.пл. 2600(1 с разложением;
2 циано-(3-1,4-дигидро-1(3-фтор- фенил)-рЗ беизотиопирано- 4, пиразол-3-ил)-3-оксб-N-фекилпропан- амид.
Пример 2. Способом, описанным в примере 1, используя подходящие замещенные гидразины, можно получить следующие соединения:
2-циа но-3-(1,4-дигидр о-1-метил- flj- бензотиопирано- 4,3-cj -пиразол- 3-ил)-3-оксо-К-фенилпропанамид; т.пл. 240-242°С;
3-(1-трет-бутил-1,4-дигидро- (j J- бензотиопирано- 4, 3-е -пиразол-3 ил) 2-циано-3-оксо-N-фенилпропанамид; т.пл. «211-212°С.5
П р и м е р 30 Способами по примерам и 2, используя подходящие изоци- анаты, можно получить следующие соединения :
М-(3-хлорфенил)-2-циано 3(1,4- 10 дигидро-1-фенил- Л -бензотиопирано- Г4,3-с -пиразол-3-ил) -3-оксо-пропан- амид; т.пл. 238-240°С;
№(4-хлорфенил)-2-циано-3-(1,4- дигидр о-1-фенил-ИJ-б енз отиопир ано- 15 4,З-cJ-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропан- амид; т.пл. 247-249°С;
.-циано-3- (1,4-дигидро- 1-фенил- LЛ -бензотиопирано- 4,3-сj-пиразол-3- ил)-К-(4-метоксифенил)-3-оксо-пропан- 20 амид; т.пл. 219-220°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил)- LI -бензотиопирано- 4,3-с -пиразол-3- ил)-N-(4-метилфенил)-3-оксо-пропан- амид; т.пл,. 217-219°С,25
2-циано-3- (1,4-дигидро-.1-фенил- Ll j-бензотиопирано- 4,3-е -пиразол- )-3 оксо-№-(3-трифторметилфенил)- пропанамид; т.пл. 273-277°0,
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил- 30
Ш -бензотиопирано- 4,3-с -пиразол-3- -N-(4- фторфенил)-3-оксо-пропанамид; т.пл. 260-263°С;
3-И-(4-фторфенил)-1,4-дигидро- ЈГ -бензотиопирано- 4,3-е -пиразол- э,- 3-ил1-2-циано-N-(4-фторфенил)-3-оксо- пропанамид; т.пл. 272°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-. р -бензотиопирано- з, 4-с -пиразол-3- ил)-N-(3-метилфенил)-3-оксо-пропан- 40 амид; т.пл. 198-200°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил- У -бензотиопирано- 4,3-е -пиразол- )-М-(3-нитрофенил)-3-оксо-пропан- амид; т.пл. 258-2(1°С;45
2-циано-К-(3-фторфенил)-3-(1,4- дигидро- 1-фенил- ij -бензотиопирано- 4,3-cj-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропан- амид; ТоГШо 215-217°С; .
К-бутил-2-циано-3-(1,4 дигидро-1- 0 фенил- р -бензотиопирано-,3-е - пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанямид, т.пл. 208-20У°с;
N-бензил-2-циано-3-(1,4-дигидро-1- фенил- -бензотиопирано-р, 3-е - ,-,- пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид т.пл. 268-Z71°C.
П р и м е р 4. Способами по примерам 1, 2 и 3, используя в качестве
исходных соединений подходящие оксиды тиохроман-4-она, можно получить следующие соединения:
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил- ГЛ -бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3- ,5-диокси)-3-оксо-М-фенилпропан- амид, То пл. 273-275°С.
П р и м е р 5. Этиловый эфир 1,4-дигидро-1-фенил- /Г бензотиопира- HO-J4,3-с -пиразол-3-карбоновой кислоты (3,36 г) суспендировали в диоксаке (60 мл) и обрабатывали 1 н. гидроокисью натрия (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре 5ч, реакционную смесь разбавляли ледяной водок и подкисляли до рН 3,0 37%-ной хлористоводородной кислотой, Преципитат фильтровали, промывали водой, сушили в вакууме при 50 С и получали 1,4-дигидро-1-фенил-ЈГ бензотиопира- ,3-cl- пиразол 3-карбоновук кислоту (2,8 г), которую подвергали реакции с хлористым оксалилом (17 г) при перемешивании при комнатной температуре в течение 8 ч.
Реакционную смесь выпаривали в вакууме досуха, остаток 1,4-дигидро- 1-фенил- Јlj бензотиопирано- 4,3-cj- пиразол-3-карбонилхлорида (2,9 г) растворяли в диметилформамиде (Ю мл) и добавляли при перемешивании к суспензии, полученной обработкой но-ацетиламинопиридина (1,62 г) 50- ным гидридом натрия (0,5 г) в диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 20 ч. Основной водный раствор промывали этиловым эфиром и затем подкисляли до рН 5,0 37%-ной хлористоводородной кислотой. Преципитат отфильтровывали, промывали водой, затем кристаллизовали из этанола и по- - лучали 2,7 г 2-циано-3-(1,4-дигидро- 1- фенил- pl-бензотиопирано- 4,3-е - пиразол-3-ил)-3-оксо-N-(2-пкридил)- пропанамида, т.пл. 258 260°С.
Способом, аналогичным описанному выше, можно получать следующие соединения:
2-циако-З-(1,4-дигидро-1-фенил- L1J-бензотиопирано- 4,3-с -пиразол-З- ил)-З-оксо-К-фенилпропанямид, т.пл. 280-282°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил Г бензотиопирано- 4,3-е -пирачол- 3-ил)- 3-оксо-N-метил-феншшропанамид, т.пл„ 183-184°С;
10
2-циано-3-(1,4-дигидро 1-фенил- jj -бенчотиопирано- 4,3-cj-пиразол- )-N-(1,б-диметилфенил -З-оксо- пропанамид, т.пл. 215-21Ь С;
N-бензил-2-циано-3-(1,4 дигидро 1 фенил- jjQ -бензотиопирано 4, - пиЬазол-3-ил)-3-оксопропанамид, т.гш. 2Ь8-271°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро 1-фенил- jjn-б ензотиопирано- 4,3 -с -пиразол- )3 оксо-N-фенилпропанамид, Т.ш. 228-230°С.
II р и м е р 6, Этиловый эфир циан- уксусной кислоты (1,4 г) обрабатывали гидридом натрия (0,58 г) в циметилформамиде (Ю мл) при пере- меЬивании при комнатной температуре до| прекращения бурного выделения газа. К этому раствору при перемешива- .,„ нии при комнатной температуре добав- 1,4-дигидро 1-фенил- бензо- тирпирано- 4,3-с -пиразол-3-карбонил- хлорид (3,2b г), приготовленный способом, описанным в примере 5, и раст- 25 воренный в диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь оставляли для взаимодействия на 20 ч, затем разбавляли ведой со льдом и подкисляли до рИ 3,0 37 %-ной хлористоводородной кислотой. Преципитат экстрагировали этилацета- том, органический раствор промывали водой и затем выпаривали досуха в вакууме. Остаток очищали на колонке с кремнеземом, используя смесь гексан- этилацетат в отношении 80:20 в качестве элюента, и получали 2-циано-3- (1 ,4-дигидро-1-фенил- TJ-бензотиопи- рано- 4,3-е -пиразол-3-ил)-3-оксопро- Пановой кислоты этиловый эфир (2,4 г), .« т.пл. 176-178°С.
Этиловый эфир 2-циано-3-(1,4-ди- гидро-1-фенил-Јl J-бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3-ил)-3-оксопропано- вой кислоты подвергали реакции с анилином (1,7 г) в ксилоле (100 MIL) при нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения осадок отфильтровывали и промывали кси-
30
35
45
лолом, затем кристаллизовали из смеси дихлорметан-метанол и получали 1,5 г 2 циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил- ЈП --бензотиопирано- JJ4,3-е -пиразол-ЗилО-З-оксо-Ы-фенилпроланамида,, т. пл„ 228 230°С.
Способом, аналогичным описанному выше, получали следующие соединения:
К-(З-хлорфенил)-2-циано 3-(1,4
16458268
Г4,3-гЛ-пиразол-3-йл)-3-оксо-пропан- амид, т.пл. 238-240 С.
Пример 7. Способами по примерам 1 и 3, используя в качестве исходных -соединений соответственно замещенные тиохроман-4-оны, можно получить следующие соединения:
2-циано-3-(1,4-дигидро-8-метокси- 1 фенил- Т -бензотиопирано 4,3-е - пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенилпропан- амид, т.пл, 205-210°С;
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил-ЈЛ- бензотиопирано- 4,3-cJ-пиразол-3-ил,- 2-циано-3-оксо-N-тренилпропанамид, т.пл. 235-236°,
2-циано-3-(1,4 дигидро-8-метил 1- фенил- {jj-бензотиопирано-, пиразол-3-ил)-3-оксо-М-фенилпропан- амид, Топл. 224-22Ь°С;
N-6eH3im-3-(8-Tcnop-1,4-дигидро-1- фенил- ЈЛ--бензотиопирано-Г4,3-е -пиразол-3-ил)-2-циано-3-оксопропанамид, т.пл. 216-218°С
П р и м е р 8. Раствор 4-хлормано- на (11,2 г) и диэтилового эфира щавелевой кислоты (13,3 г) в безводном диоксане (75 мл) добавляли при перемешивании при комнатной температуре к суспензии 50%-ного гидрида натрия (4 г) в безводном диоксане (150 мл). Смесь оставляли при протекании реакции на 3,5 ч при перемешивании при 80°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой со льдом и подкисляли до рН 4,0 40%-ной лимонной кислотой (водным раствором). Маслянистый осадок экстрагировали этилаце- татом, затем органический промывали 40%-ной лимонной кислотой и водой до нейтрализации. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали на колонке кремнезема с использованием смеси гексан-этил- ацетат в отношении 80:20 в качестве олюента. Кристаллизацией из изопропи- лового спирта получали 3-этоксилил- хроман-4-ом, т.пл 73-75°С (7,7 г), который подвергали реакции с фенилгид- разином (3,68 г) в уксусной кислоте (80 мл) в интервале температур, варьирующих от 2Ь до 40°(; в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой со льдом и затем нейтрализовали 30%-ной гидроокисью аммония. Преципитат отфильтровывали и промывали водой. Кристаллизацией из ияопропилово- го спирта получали 1,4-дигидро-1-
50
55
дигидро-1-фенил- jjQ-бензотиопирано- фенил- р З-бензотиопирано- 4,3-с
пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир, т.пл. 154-156°С (7,4 г), кото- ;рый подвергали взаимодействию с аце- тонитрилом (74 мл) в диоксане (45 мл) - в присутствии 50%-ного гидрида натрия (2,2 г) при перемешивании при Ы)°С в течение 30 мин. После охлазедения (реакционную смесь разбавляли водой со льдом и подкисляли до рН 4,0 ли- }о монной кислотой. Преципитат отфильт-, ровьшали и промывали водой, затем очищали на колонке кремнезема, используя хлороформ в качестве элюента.
Кристаллизацией из смеси дихлор- J5 метан-изопропиловый эфир получали 4,3-3-(1,4-дигидро-1-фенил- (VI-бен- зопирано- 4,3-е -пиразол 3-ил)-3- оксо-пропаннитркла, т.пл. 155-158 С).
ЯКР (С1)С13),§ м. д„: 4,19 (с, 20 2Н, -СНгСМ); 5,54 (с, 2Н ОСН2-); 6,65-7,35 (м,: протоны бензопирана);, 7,58 (м, 5Н, протоны фенила).
Способом, аналогичным описанному выше, можно получить следующие сое- 25 динения:
3-(1,4-дигидро-4-метил-1-фенил- рJ-бейзопирано- 4,3-е -пиразол-3- ил)-3-оксо-пропаннитрил, т0пл. 162- .164°С;- 30
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1 -фенил- ( бензопирано- 4,3-е -пиразол 3 ил)-3- оксо-пропаннитрил, т0пл. 1бЗ-1б5°С.
Пример 9. Следуя процессу, описанному в примере 10, и используя в качестве исходных соединений подходящие тиохроман-4-оны, можно получить следующие соединения:
3- (1,4-дигидро-1-(4-метилфенил)- 40 Ј Л-бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3- ил)-3 оксо-пропаннитрил, т.пл. 183- 184°С;
3-(1-(4-хлорфенил)-1,4-дкгидро-
35
3- (1,4-дигидро- 1 -метил ) - j j -бенз тиопирано-Г4, -пиразол-3-ил)-3-и оксо-пропаннитрил, т.ти 188-190°С;
3-(1-трет-бутил-1,4-дигидро- jQ- бензотиопирано- %,3-е -пиразол-3- ил-3-оксо-пропаннитрил, т.пл, 150-
152°С;
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил-Јl бензотиопкрано-j 4,3-с -пираяол-3-ил 3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 151-153°C
3-(1,4-дигидро-1-1фенил- Q-бензо- тиопирано-,3-е -пиразол-3-ил)-3- оксо-пропакнитрил, т.пл. 151-153°С.
Пример 10. 3-(1,4-Дигидро-1- фенил-рЗ бензопирано- 4,3-е -пиразол- 3-ил)-3-оксо-пропанкитрнл (2,1 г подвергали взаимодействию с фениловы эфиром изоциановой кислоты (0,8 г) в присутствии триэтиламина (0,75 г) в диметилформамиде (20 мл) при перемешивании в течение 30 мин при темпе ратуре 25-30 С . Реакционную смесь разбавляли -водой со льдом, подкислял до рН 2,0 хлористоводородной кислото осадок отфильтровывали и промывали водой. Кристаллизацией из смеси ди- хлорметан-метанол получали 2,5 г 2-циано-3-( 1,4-дигкдр о- 1-фенил- б е к з опир а но- 4,3-е -пира з ол-3-ил)-3- оксо-№-фенилпропанамида, т.пл. 280- 282°С.
ЯМР (CDC13) & м.д.: 5,54 (с, 2Н, ); 6,7-7,7 (м, 14Н, протоны фенила), 8,94 (с, 1Н, CONH-), 16,4 (шир.с., 1Н, фенол).
Способом, аналогичным описанному можно получить следующие соединения
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил- l3 бензопирано- 4,3-е -пиразод-3-ил)-2- циано-3-оксо-N-фенилпропанамид, т.пл 270-273°С;
2-циано-3-(7,Н-дихлорид 1,4-ди- гкд р о-1-ф енил-L1J-б енэ опира ,3-
03 бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3- 45 с -пиразол-3-ил)- 3-оксо-N-фенилпро-
ил)-3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 194- 1У«°С;
3-(1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидро- бензотиопирано- 4, Зтс -пиразол-3- ил)-3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 187- JQ 188е С;
3-(1,4-дигидро-1-(4-фторфенил)- t lj-бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3- ил)-3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 190- 192°С;.
3-(1,4-дягидро-1-(4-метоксифенил)- fl -бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3- ил)-3-оксо-пропаннитрил, т„пл. 157- 159 С;.
панамид;
2-циако-З-(1,4 дигидро-3 метил-1- фенил- Q -бензопирано- 4,3-е -пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-фенилпропанамид.
Пример 11. Способом по приме ру 12, используя подходящие изоциана ты, можно получить следующие соедине ния:
N-бекзил-3-(8-хлор-1,4-дигидро-1- ,г фенил- р -бензопирано- 4,3-cTj-nHpa-r зол-3-ил)-2-циано-3-оксопропакамид, т.пл. 281-284°С.
Пример 12. 3-(2,4 Дигидро-1- фенил- (33 -бензотиопирано- 4,3-cj-
- о
5
0
5
0
0
5
3- (1,4-дигидро- 1 -метил ) - j j -бенз о- тиопирано-Г4, -пиразол-3-ил)-3-ил- оксо-пропаннитрил, т.ти 188-190°С;
3-(1-трет-бутил-1,4-дигидро- jQ- бензотиопирано- %,3-е -пиразол-3- ил-3-оксо-пропаннитрил, т.пл, 150-
152°С;
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил-Јl бензотиопкрано-j 4,3-с -пираяол-3-ил) - 3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 151-153°Cj
3-(1,4-дигидро-1-1фенил- Q-бензо- тиопирано-,3-е -пиразол-3-ил)-3- оксо-пропакнитрил, т.пл. 151-153°С.
Пример 10. 3-(1,4-Дигидро-1- фенил-рЗ бензопирано- 4,3-е -пиразол- 3-ил)-3-оксо-пропанкитрнл (2,1 г) подвергали взаимодействию с фениловым эфиром изоциановой кислоты (0,8 г) в присутствии триэтиламина (0,75 г) в диметилформамиде (20 мл) при перемешивании в течение 30 мин при темпе- ратуре 25-30 С . Реакционную смесь разбавляли -водой со льдом, подкисляли до рН 2,0 хлористоводородной кислотой, осадок отфильтровывали и промывали водой. Кристаллизацией из смеси ди- хлорметан-метанол получали 2,5 г 2-циано-3-( 1,4-дигкдр о- 1-фенил- б е к з опир а но- 4,3-е -пира з ол-3-ил)-3- оксо-№-фенилпропанамида, т.пл. 280- 282°С.
ЯМР (CDC13) & м.д.: 5,54 (с, 2Н, ); 6,7-7,7 (м, 14Н, протоны фенила), 8,94 (с, 1Н, CONH-), 16,4 (шир.с., 1Н, фенол).
Способом, аналогичным описанному, можно получить следующие соединения:
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил- l3 бензопирано- 4,3-е -пиразод-3-ил)-2- циано-3-оксо-N-фенилпропанамид, т.пл 270-273°С;
2-циано-3-(7,Н-дихлорид 1,4-ди- гкд р о-1-ф енил-L1J-б енэ опира ,3-
5 с -пиразол-3-ил)- 3-оксо-N-фенилпро-
Q
панамид;
2-циако-З-(1,4 дигидро-3 метил-1- фенил- Q -бензопирано- 4,3-е -пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-фенилпропанамид.
Пример 11. Способом по примеру 12, используя подходящие изоциана- ты, можно получить следующие соединения:
N-бекзил-3-(8-хлор-1,4-дигидро-1- г фенил- р -бензопирано- 4,3-cTj-nHpa-r зол-3-ил)-2-циано-3-оксопропакамид, т.пл. 281-284°С.
Пример 12. 3-(2,4 Дигидро-1- фенил- (33 -бензотиопирано- 4,3-cj-
пиразол-3 ил)3-оксо пропаннитрил (1,6b г) подвергали реакции с фени- довым эфиром изотиоциановон кислоты (1,0 г) в присутствии триэтиламина (0,56 г) в диметилформамиде (15 мл) при перемешивании в течение одного часа при 50°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой со jibflOM и подкисляли до рН 2,0 хлорис- |говодородной кислотой. Преципитат (экстрагировали хлороформом, органический раствор промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, затем водой до нейтрализации раствора. После выпаривания растворителя в вакууме эстаток кристаллизовали из смеси ди- хлорметан-изопропиловый спирт и получали 1,55 г 2-циано-3(1,4-дигидро- (1 фенил- jjj-бензотиопирано- 4,3-cj- |шразол 3-ил)-3-оксо-М фенил тиопро- панамида, т.пл. 167-170°С.
II р и м е р 13. Этиловый эфир 2- 2-циано-3-(1 ,4-дигидро-1-фенил- Л эензопирано- 4,3-cj -пиразол-3-ил)- 3-оксо-пропановой кислоты (1,2 г) Подвергали взаимодействию с анили- йом (1,1 г) в ксилоле (100 мл) при Нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч„ После охлаждения рриципитат отфильтровывали и промывали ксилолом, затем кристаллизовали из смеси дихлорметан-метанол и получали 0,7 г 2-циано-3-(1,4-дигидро 1фенил 3 бензопиРанс {/ 3-cj-пира- зол-3-ил)-3-OKCO-N-фенилпропанамида, г.пл. 280 282°С.
Пример 14. 2 Циано 3-(1,4- t Дигидро-1 -фенил- { Л-бензопирано- 4 s 3-е -пиразол-3-ил)-3-оксо-№-фенил пропанамид растворяли обработкой эквивалентным количеством этилата чатрия в этаноле. Раствор выпаривали досуха, остаток обрабатывали изопро- лиловым эфиром, затем фильтровали и получали натриевую соль 2-циано-З- С1,4-дигидро-1-фенил Vj-бенэопирано 4,3-cj -пиразол-3 ил)-3-оксо фенил пропанамида, т.пл. около .
- .
Способом, аналогичным описанному,
получали натриевую соль следующих соединений:
2-цнано-3-(1,4-дигидро-1 фенил- и -бензотиопирано- 4,3 с { пиразол 3 1ш;-3 оксо-Ы-тЬенилпропакамида, т.пл, около 300°С;
N-бензил-2-циано-3-( 154-дигидтро- I фенил- 13-бензотиопирано- 4,3-с
5
Q 5 0
Q
0
0
5
45
пиразол-3-ил)-3-оксопропанамид, а т.пл. 290°(; (разложение).
Соединения формулы (I) обладают иммуномодулирующей активностью и могут быть использованы, в частности, как иммуностимулирующие средства, например, при лечении острых и хронических инфекций как бактериального, так и вирусного происхождения отдельно или в сочетании с антибиотическими агентами, и при лечении новообразований отдельно или в сочетании с противоопухолевыми средствами у млекопитающих .
Иммуномодулирующая активность соединений согласно изобретению подтверждается, например, тем, что они эффективны в поддержании цитотоксичес- кой активности макрофагов против опухолевых клеток in vitro .
Экспериментальный метод оценки этой активности следующий: группы мышей по 4 зверька в каждой обрабатывали внутриперитонеально испытываемыми соединениями и затем, через 7 дней собирали перитонеальнне клетки и выращивали в течение двух часов при 37°С. После этого стенки промывали для удаления клеток, прилипших к стенкам чашки, и добавляли опухолевые клетки-мишени, продолжая выращивание еще 48 ч„ К концу этого периода времени оценивали жизнеспособность клеток-мишеней колориметрическим методом и количественно определяли при 570 нм.
В табл.1 представлены данные иммуностимулирующей активности репрезентативной группы соединений изобретения в соответствии с вышеописанной процедурой по отношению к опухолевым
клеткам.
i
Кодовый номер FCE 25477 определяет соединение 1,4-дигидро-1-фенил- V|- бензотиопирано- 4,3-гЛ-пиразол-3-кар- боковая кислота,,
FCE 25477 - известное соединение, имеющее аналогичную химическую струк-, туру.
В вышеприведенном эксперименте соотношение макрофаги:опухолевые клетки TU5 составляет 5:1.
Цитотоксическая активность вычисляется как % подавления роста опухолевых клеток TU5, используя следующую формулу:
% гТпПа,пдц„,-ХО.тД..А.-).Д.В.)-.(.С.-).Д.Л.)
(О.Д.А.-Ч).Д.В.)
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-эты I C(0)-CHQ где X :0 или :S(0)n при или 2; К, - С,-С -алкил, не- или замещенный мо но- или ди-группами; (-Ц- ал- кил, галоген, С -С4-алкоксигруппа; R и К (независимы) Н, галоген, С -С4-алкил, С -С4 алкоксигруппа; Q - К, С2 С5 алкоксикаР онил или -C(0)-NRaKb, или -C(S)-NKRb при Rg, С -С -алкил; R -Cg-алкил, /-(, где тоанулю при 2; R,. - пиридил или фенил (возможно замещенные моно- или ди-группой: галоген CFg, -Сф-алкил, С,-С4-алкоксигруп- па, N02) или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих иммуномоду- лирующей активностью, что может быть использовано в медицине при лечении острых и хронических инфекций как бактериального, так и вирусного происхождения „ Цель изобретения - создание новых более активных веществ - указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II с соединением ф-лы III: RI-N-N R2- НГ Y Cm) Ч-OV-CSN I где Y-реакционноспособное производное карбоксила, X, Q - см, выше, в среде инертного растворителя в присутствии основного агента при 0-100°С. При необходимости можно вести реакцию полученного соединения (с ) с соединением V или Vd: (V), (Va) с получением соединений, которые обрабатывают при необходимости соединением ф-лы VII: NHRflKjj, с . получением со- отвествующего амида. Выделение целевого вещества ведут в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые вещества малотокснчны (ЛДО 800 мг/кг) и более активны, чем известные 4 табл. СО с о о ел 00 ю Ov ы
де О,Д.А. О.Д.В. - О.Д.С. О.Д.Д. CE 42578 CE 25158 CE 25159
30
CE 25160 CE 25177 CE 25178 CE 25242 CE 25247 CE 25318 оптическая плотность из с совместно выращенных TUS и обработанных вихи- лолом макрофагов; оптическая плотность из одних обработанных вехи- ю лолом макрофагов; оптическая плотность из совместно выращенных TU5 и обработанных сое- динением FCE макрофагов; 15 оптическая плотность из одних обработанных соединением FCE макрофагов; 2-циано-3-(1,4-дигидро- 1-фенил- ЈГ|-бензотиопи- 20 рано- 4,3-е -пиразол-Зил )-3-окco-N-фенилпро- панамид;
2-циано-3(1,4-дигидро- 1-фенил-(jQ-бензопирано- 25 4, 3-е -пиразол-3-ил)-3- OKCo-N-фенилпропанамид; 2-циано-З-(1,4-дигидро- 1-метил- и -бензотиопи- рано- 4 , 3-е -пиразол-3- ил)-3-оксо-К-фенилпро- панамид;;
3-(1,4-дигидро-1-фeнил- E13-бeкзoтиoпиpaнo- 4,3-е -пиразол-3-ил)- 3-оксо пропаннитрил; 2-циано-3-(1,4-дигидро- 1-фенил- tO-бензотиопи- рано- А , 3-е -пиразол-Зил )-3-оксо-К-(2-пиридил) 40 лропанамид;
2-и;иано-3-(1,4-дигидро- 1-фенил- (33 бензотиопи- рано- f, 3-е -пиразол-3- ил)-N-(4-метилфенил)-3- дс оксо-пропанамид; 2-циано-З-(1,4-дигидро- 1-фенил-рЗ-бензотиопи- рано- J4,3-сЗ -пиразол-3- ил)3 оксо-К- (3-трифтор- ,-0 метил-фенил)-пропанамид; N-бутил-2-циано-3-(1,4- дигидро-1-фенил- J - бензотиопирано- 4,3-с - пиразол-3-ил-3-оксо- пропанамид;
2-циано-З-(1,4-дигидро- 1-фенил-р -бензотиопи- рано- Qt,3-е -пиразол-335
55
30
с ю 15 20
25
40
дс ,-0
35
5
ил)-3-оксо-N-фенилтиопро- панамид;
FCE 25320 - 2-циано-3(1,4-дигидро- 1-(Ъенил- П1-бензотиопи-
рано- 4,3-cJ-пиразол-3- ил)N-(4-метокси-фенил)- 3-оксо-пропанамид;
FCE 25321 - Ьт-(3-хлор-фенил)-2- .
1щано-3-(1,4-дигидро-1- фенил-И-бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3-ил) - 3-оксо-лропанамид;
FCE 25323 - 3-(8 хлор-1,4-дигидро-1- фенил- LiJ-бензотиопирано- ,3-е -пиразол-3-ил) - 2-циано-З-оксо-N-фенил- пропанамид;
FCE 25324 - К-бензил-2-циано 3-(1,4- дигидро-1-фенил- И-бен- з о ти опирало- ft, 3-cJ - пиразол-3-ил)-3-оксо- пропанамид;
FCE 25432 - 2-циано-З-(1,4-дигидро- 1-фенил- ЈQ-бензотиопи- рано- 4, jj-cj -пиразол-3- ил)-Ь,3-диоксид)-3-оксо- N-фенил-пропанамид;
FCE 25433 - 2-циако-3-(1,4-дигидро- 1-фенил- pj -Ьензотиопи- рано- 0, 3-е -пиразол-3- ил)-N-(4-фтор-фенил)-3- оксо-пропанашщ;
FCE 25438 - 2 циано-3-(1,4-дигидро- 1-4-метокси-фенил- П0 бензотиопирано- 4,3-с - пиразол-3-ил)-3-оксо-N- фенил-пропанамид;
FCE 25478 - 2-циано-З-(1,4-дигидро- 1-(4-фтор-чЪенил) бензотиопирано- 4,3-е - пиразол-3-ил)-3-оксо-N- фенилпропанамид;
FCE 25483 - 3-(1-(3-хлор фенил)-1,4- дигидро- 1 J-бензотиопи- рано- 4,3-rj-пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-Ленил- пропанамид;
FCE 25564 - 2-циано-3-(1,4-дигидро- 8-метокси-1-чЪеннл pj- бензотиопирано- %,3-cj- пиразол-3-ил)-3-оксо-N- фенилпропанамид;
FCE 25609 - 2-циано-3(1,4 дигидро)- 1-фенил- З-бензотиопи- ра , аз ол-3-
ил)-№(3-нитро-фенил) 3-оксо-пропанамид;k FCE 25611 - 3-(1-(4-фтор фенил)-1,4дигидро Т --бензотиопи-рано- 4, 3-сГ -пиразол-Зил )-3-циано-N-(4 фтор- фенил)-3-окео-пропан- амид;
FCE 25612 - 2 циано 3-(1,4 дигидро- 1-(3-метил-фенил)-- бензотиопирано- 4,3-cJ- пиразол-3-ил)-3-oKco N- фенилпропанамид;
FCE 25614 - №-бензил-3-(8-хлор 1,4- дигидро-1-фенил {TJ- бензотиопирано- 4,3-ф) - пиразол-3-ил)-2-циано- 3-оксо-пропанамид.
| В силу их иммуномодулирующей ак- тивности соединения изобретения оказались активными также в модулях рнфекций у мышейо Соединение изобретения 2-циансКЗ-(1,4-дигидро-1-1фенюг -бензотиопирано-{4,3-с -пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-феншг-пропанамид (внутренний код FCE 24578), например было испытано в соответствии с известной методикой.
В табл. 2, 3 и 4 представлены Полученные результаты:
Инфекция (ЗхЛД) была введена Внутрибрюшинноо
Лечения с использованием FCE 2457 или носителя осуществляли за 3,2,1 и 0 день перед заражением.
Лечения с применением FCE или но- Сителя осуществляли за 3, 2, 1 и О день перед заражением ОзсЩО, проводимым внутривенно.
Циклофосфамид (200 мг/кг) вводили Энутрибрюгаинно за 4 дня перед заражением
Лечение с применением FCE 24578 Или носителя осуществляли на 3,2,1 и 0 день перед заражением (2хЛД5о И 1хЛД, проводимым внутривенно.
Предпочтительными соединениями 1юрмулы (I), обладающими иммуномоду- л1ирующей активностью, являются следующие соединения:
2-циано-3-( 1,4-здигидро-1- енил- PQ-бензопирано- 4,3-с -пиразол-3- 1щ)-3-оксо-№ фенилпропанамид (внутренний код FCE 25158);
2-циано 3- (1,4-дигидро-1-фенил- | Л- бензотиопирано- 4,3-сГ -пиразолi-ил-З-оксо-N-фенилпропанамид (внутренний код FCE 24578).
Ввиду их высокого терапевтического индекса они могут быть безопасно использованы в медицине. Например, приближенная острая токсичность (50%) - летальная доза (ЛД«3 У мышей, вызванная соединениями 2-циано-3- (1,4-дигидро-1 фенил- Ј fj-бенэопирано- Ј4,3-е -пиразол-3-ил )-3-окс o-N-фенил- пропанамидом и 2-циано-3-(1,4-дигид- ро-1-фенил- Ј1 -бензотиопирано-Ј4 , пиразол-3-ил)-З-оксо-М-фенилпропан- амидом, определенная разовыми перо- ральными введениями увеличивающихся доз и измеренная на седьмой день обработки была выше 800 мг/кг. Аналогичные данные по токсичности были найдены и для других соединений по изобретению, например соединений, описанных в табл.1.
Терапевтический режим для различных клинических синдромов может быть выбран в зависимости от типа принимаемой во внимание патологии, а также от пути введения,формы, в которой соединения вводятся, возраста, веса и общегр состояния здоровья больного, вовлеченного в инфекцию
Формула изобретения
к4-и1-ы7
I
сосн:
XN
ъ
де X кислород или группа -S(0)-n(п О или 2);
R. - С -С алкил или фенил, при этом фенил незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными среды галогена, С -О алкила и С -С4 алкокси;
и каждый независимо друг от друга водород, галоген, С -С -алкил или С4 -ялк- окси;
(J - водород, (-Cg--алкилоксикар- бонил или группа
,RQ . .
сон
ь
или
CSN
ь
где Кд водород или С,-С -алкил; I (-6 или группа -( где , 1 или 2;
RS - незамещенной пиридил или
фенил или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди гелогена, CF, С -СЦ-япкил, С -С алкокси или нитро или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы II
Rt-N
R3
имеют указанные
где X, R(, значения
Y - реакционноспособное производное карбоксигруппы, с соединением формулы III
/CN
CH2CQ
где Q имеет указанные значения, в инертном растворителе в присутствии основного агента при 0-100 С и, если необходимо, осуществляют взаимодействие полученного соединения формулы .1, где (I - водород, с соединением формулы V или Va . ,
де KL имеет указанные значения, получением таким образом соединения ормулы И, где Q - группа -CONKR ли группа - CSNHR,, соответственно, где R, имеет указанные значения, или взаимодействие таким образом полученного соединения формулы I, где ()
С2 Сс--алкоксикарбонилгруппа, г соединением формулы VII
/Rn
Hl a
рь
где Ra и R имеют указанные значения с получением соединения формулы , где Q - группа
Ra TRb
5
0
5
0
5
где RQ и Ri имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Приоритет по признакам:
.Ј и R - каждый независимо друг от друга водород, галоген, .- алкил или (-Сф-алкокги; Q - (ХЖКЛ,, где R - С, -С,- алкил или группа -( ,где ,1 или 2; Rr- незамещенный пиридилом или фенилом или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена, CFj, С -Ч -алкил, (-Ч - алкокси или китро.
CON;
,RQ
или CSN:
,Н
45
где R0 - С -Сл-алкил. Остальные зка- , чения радикалов имеют указанные выше значения.-,
Таблица 1
19
1695826Ю
Продолжение табл.1
Таблица2
t
Активность FCE против заражений SJflexheri и D . pneumoniae у мышей
I Т а, б л и ц а 3
Активность FCE 24578 против заражения L. raonocytogenes у мышей
FCE 24578
50 мг/кг
(в нутрибрюшинно)
10 мг/кг
(внутрибрюшинно) Контрольное FCE 24578
250 мг/кг (перорально)
50 мг/кг
f.
Таблица
Активность FCE 24578 против заражения P.aeruginosa у иммунодепрессирован- ных мышей
FCE 24578 50 мг/кг 10 мг/кг
Контрольное
169382622
Продолжение табл.3
О О
О О
90 80
| Вейнанд-Хильгетаг Методы эксперимента и органической химии, М.: Химия, 19Ь8, с | |||
| Приспособление для подъема рамы бороны | 1923 |
|
SU823A1 |
