Изобр-етенпе относится к области получения новых аминофенилциклоамидинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Известны циклические фениламидины, как например 2- (3, 4-ди.хлорфенилимино) -N-метилиирролидин, а также фенилциклоамидины, как например 2-(2, 6-дихлорфена1л«ми«о)-пнрролидин, обладаюш.ие недостаточно высокой активностью. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения аминофенилциклоамидинов общей формулы где R - водород, имеюндая прямую или разветвленную цепь, замещенная в случае надобности галогеном, алкоксп плп оксигруппой алкильиая, алкеинльная или алкинильиая группа;RI - водород и R2 - группа COR4 пли SOsRs, где R4 - водород, имеющая прямую пли разветвленную цеиь, замен,еиная в случае надобности хлором, ОКСИ-, циано- или оксогруппой алкильная группа, алкенильная, алкинильная, алкокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкоксиалкильная группа, замещениая в случае надобности одной или несколькими алкильными группами, циклоалкпльиая группа, которая может содержать одну или две двойные связи, замещенная в случае надобности одной или несколькими алкильными группами, циклоалюилалкильная, тетраппдрофурфурильная, тетрагидрофурильная или тетрагидропиранильная группа, трифторметильнаягруппа, карбалкоксиалкильная группа, циклоалкилалкокси-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигруппа, феналкокси-, феноксиалкокси-, феноксп-, фенилалкильная, фенпльпая или нафтильная группа, в которой ароматическое кольцо может быть замещено в случае надобности одной или несколькими алкпльиыми, алкеиильпымп, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, трнфторметильными, циан-, алкилсульфонильными, ациламино-, или алкильсульфониламиногруппами или означает гетероароматическую, содержащую О или N-кольцевую систему ai Rs означает имеющую прямую пли разветвленную алкильиую или алкенильиую группу, циклоалкильную группу, фенилалкильпую, фенильную или нафтильную группу, в которых ароматическое KOvibno может быть замещено в случае надобности одной или несколькими алкильнымп, алкенильными, алкоксинли нптрогрунпами, атомами хлора, брома или фтора, трифторметильными, циано-, аииламиио-, алкилсульфонильными или алкилсульфоиилалиинопруииамп, и Кз. R И Rs, которые могут быть одинаковыми или различными и означают водород, имеюище прямые или разветвленные алкильные алкенильные или алкоксигруииы, галоген, циано- или трифторметильные груины, « Re и Кэ, которые могут быть одинаковыми или различиыми и означают водород или алкильные груипы, н п 3-5, обладаюнхих высокими биологическими свойствами.
Алкнльные грунны R содержат 1-5, предпочтительно 1-4 атомов углерода, н алкенильные или алкинильиые груииы содержат 2-5, иредиочтительно 2-4 атомов углерода. Заместителями в этих групиах могут быть один или несколько, предпочтительно 1 илп 2, атомов галогена, как например фтора, хлора и брома, алкоксигруппы с 1-4, предиочтительио 1 или 2 атомами углерода или оксигрупиы.
Алкпльные группы Rs, R и Re, а также алкильные части алкоксигрупи RG, Ry и Rs, содержат 1-4, предпочтительно 1 или 2, атомов углерода. Алкеиильные группы Ra, R « Rs .состоят из 2-4 атомов углерода. В качестве .галогенов в радикалах Rs, R и Rs при.меияют фтор, хлор и бром.
Алкильные, алкокси-, алкоксналкилокси- и алкоксиалкильные группы R4 содержат на алкильную часть 1-6, чаще 1-4 атома углерода. Алкенильиые, алкинильиые, алкеиилокси- и алкинилоксигруппы R4 предпочтительно состоят «3 2-6, в особениости из 2-4 атомов углерода. Циклоалкильные груипы R4, а также кольца циклоалкилалкильных групп, циклоалкоксигрупп и циклоалкилалкоксигруп.и R4 содержат 3-7, предиочтительио 5 или 6 кольцевых звеньев. Циклоалкильиые кольца илп диклоалкильные части циклоалкилалкильных радикалов R4 .могут быть замещеиы одной или несколькими, иредиочтительно 1 или 2, алкиль ньши группами с 1-4, предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода. Алкильиые остатки и/или алкоксиостатки указанных при R4 циклоалкилалкильиых, циклоалкилалкокси- и циклоалкоксигрупп, а также карбэтоксиалки л ьяо и гр упиы, тетр а ги дрофур ил а л кокситру н пы, феналкоксигруппы, феноксиалкоксигрупиы и фенилалкильной группы содержат 1-5, предпочтительно 1 или 2, атомов углерода. Если эти радикалы содержат ароматические составные части, то они могут быть замеил,ены одним НИИ несколькими, иредиочтительно одним или двумя, следующими радикалами: алкильными,алкоксиалкнлсульфонильнымп,
ациламино- и алкилсульфониламиногруппами, имеющими предпочтительно 1-4, в особенности 1 ИЛ1И 2 атома углерода, и алкенильиыми группами, имеющими предиочтительио 2-4 атомов углерода. Как гетероароматические, содерн ащие О .ил.и N, кольцевые систеМЫ R4 могут быть названы, например фурильная, пиридильная, изоксазолильиая, ииримидниильная, имидазолильная, .пиразолильная или индолильная группы.
Алкпльные группы Rs содержат 1-6, предпочтительно 1 или 2, атомов углерода и алкенильные группы RS содержат .2-6 атомов углерода. Циклоалкильные группы имеют 3-7, предпочтительно 5 или 6, кольцевых звеньев. Алкильная часть фенилалкильиой группы Rs нредиочтительно содержит 1-4, в особеииости 1 или 2 атома углерода. Ароматические части названных при Rs радикалов могут иметь один или несколько, иредиочтительно 1 или 2 заместителя. Если в качестве заместителей применяют алкильные, алкокси-, ациламино-, алкилсульфонильные или алкилсульфовиламимогруииы, то эти радикалы имеют 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода. Если в качестве заместителя применяют алкенильные группы, то эти радикалы содержат 2-6 атомов углерода.
Алкильные группы Rs и Rg состоят из 1-6, предпочтительно из 1-4 атомов углерода.
По предлагаемому способу циклические фепиламидины (I) получают взаимодействием аминофениламидииов общей формулы (И)
R,HN
где п, R, RI, Rs, Re, R, Rs и Rg .имеют указанные значения, с ацилирующими или сульфоннлирующими агентами общей формулы (III)
У-Z(III),
где Z - означает грунпу - COR4 пли - SOaRs, в которых R4 и RS имеют указанные значения, и
У - реактивная кислотная группа в случае надобности в присутствии растворителя и, в случае надобности, в присутствии связываю|цего кислоту средства. Получаемые соединения можно иеревести в соли обычным способом.
В качестве реактивных кислотных групп У иримеияют, например галогены, предпочтительно хлор, бром и йод. В случае, если Z означает группу - COR4, то У означает группу -О-СО-R4, причем R4 может иметь значения радикала R4, а R4 и R4 могут быть одинаковыми или различными, груипу -О-R4, где R может иметь знач.бИИЯ радикала R4, а и R4 могут быть одинаковыми или различными. Если Z означает групиу -SO2Rs, то У означает галоген.
Как правило, в качестве соединения У-Z применяют низщие эфиры алкилпироугольной кислоты с 1-4 атомами углерода в алкильной части, низшие алкильные эфиры хлормуравьиной кислоты, предпочтительно с 1-4 атомами углерода в алкильиой части, низщие
хлорангидриды или бромиды алкилкарбоповой кислоты, предпочтительно с 1-4 атомами углерода в алкильной группе, алкильные эфиры муравьиной кислоты с 1-4 атомами углерода в эфирной части, хлорангидрид метансульфоиовой кислоты, бензоилхлорид и ангидрид уксусной кислоты.
Для реакции компоненты берут предиочтительно в молярных количествах.
Реакции проводят ирп О-120°С, предпочтительно при 20-90°С.
В качестве растворителей можио иримеиять все подходящие для этой реакцип пиертные оргапическпе растворители, например такие низшие алифатические спирты, как метаиол, этанол, ароматические углеводороды такие, как бензол и толуол, петролейный эфир, хлорпроваяные углеводороды, такие, как иапршмер хлорофорМ и метиленхлорид, а также тетраметиленсульфон.
Применяемые по предлагаемому способу исходные материалы вполне доступны или могут быть получены известными приемами.
Исходпыми материалами для получения предлагаемых аминофенилциклоамидинов могут быть, иаиример, 2-(4-нитрофенилимино) пирролидин, 2-(4-нитрофенилимино)-1-метилпирролидпн, 2-(4-нитрофепилимипо)-1-метилпиперидин, 2-(питрофенилимино)-1-мет 1л-1азациклогептап.
ПрИ1Мер 1. 22 г 2-(4-П1Итрофенилимшю)1-метилпирролидина, растворенного в 200 мл этанола, прп 70-80°С гидрируют в присутствии в качестве катализатора пикеля Репея до поглощения 2 молей водорода. После выпаривания растворителя получают 15 г 2-(4-ампнофепплимино)-1-метилпирролидина; т. кип. при 0,07 мм рт. ст. 170-175°С, т. пл. 85-86°С.
То же самое соединение можно также получать гидрированием гидрохлорпда 2-(4-нитрофепилимино)-1-метплпирролпдина в этаноле в присутствии пикеля Ренея. После упаривания получают гпдрохлорид 2- (4-амипофенилимино)-1-метплпирролидипа, который с помощью едкого натра переводят в свободиое основание.
К 18,9 г (0,1 моля) 2-(4-амииофенплимипо)1-метилпирролидипа, растворенпого в 200 мл этанола, прикапывают 12,5 г (0,11 моля) метилового эфира пироугольной кислоты, размешивают в течепие 1 часа при 20°С и затем нагревают до 80°С в течение 5 мин. После упаривания и перерастворенпя из эфира уксусной кислоты получают 21,4 г 2-(4-карбометоксиаминофенилимино) - 1 - метилпирролидипа. Т. пл. 149-151°.
Пример 2. К 14 г (0,074 моля) 2-(4-ампнофенилимино)-1-метилпирролидина, растворенпого в 200 мл толуола, при 10-20°С прикапывают 7,3 г (0,093 моля) ацетилхлорида, размещивают в течение 1 часа и фильтруют выпавший гидрохлорпд 2-(4-ацетаминофенилпмино)-1-метилпирролидииа и перерастворяют его из этанола и эфира уксусной кислоты.
Т. пл. 208-209°С. Выход 14,3 г. Т. пл. свободного основания 197-197,5°С.
П р и м е р 3. К 18,9 г 2-(4-аминофенилимино)-1-метилиирролидипа, растворенного в 150 мл этанола, при 20°С прикапывают 14,05 г бензоилхлорида и с обратным холодильником нагревают в течепие 1 часа. После охлаждения отсасывают выпавший гидрохлорпд 2-(4-бензоиламииофениднмино) -1 -метилиирролидина, который в чистом виде получают в количестве 23,7 г. Т. пл. 252-253°С (разл.). После добавления едкого натра получают свободное основание.
Пример 4. Из 18,9 г 2-(4-аминофенилпмино)-1-метилппрролпдина и 16,7 г хлорида 2-фуранкарбоновой кислоты в этаноле получают, по примеру 2, 23,4 г гидрохлорида 2 - 4-(2-фурплкарбонил)-аминофенилимино 1-метплпирролидпна. После добавления едкого иатра получают свободное основание.
Предмет изобретения
1. Способ получения аминофенилпиклоамиД1П10В общей формулы
в
vS
Ч.У
где R означает водород, имеющую прямую пли разветвлеииую цепь, замещеииую в случае надобности галогеном, алкокси или оксигруииой алкпльную, алкенильную или алкинильпую группу; Rj - водород; R2 - группа COR4 или SOoRs, где R4 озпачает водород, прямую или разветвлениую, замещенную в случае надобности хлором, гндрокси-, цианоили оксогруппой, алкильиую, алкенпльную, алкинильпую, алкокси-, алкенплокси-, алкиНИЛОКСИ-, алкоксиалкплокси- пли алкоксиалкильпую группу, замещенную в случае надобности одной или несколькими алкильнымп группамп, циклоалкильную группу, которая может содерлсать одну илп две двойные связи, замещенную в случае падобпостп одной или несколькими алкильнымп группами циклоалкилалкильную, тетрагидрофурфурильную, тетрагпдрофурильную пли тетрагпдроппранпльную группу, трифторметильную группу, карбал1коксиалк1ильную группу, цпклоалкилалКОКСП-, цпклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигруппу, феналкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, фенилалкильную, фепильную или нафтильную группу, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, тр1ифто;р,метильн-ыми, дпано-, алкилсульфонйльными, ациламино- или алкплсульфояиламиногруппамп пли означает гетероароматическую, содержащую О или 1 -кольцеву1О систему;RS - прямая НЛП разветвленная алкнльная НЛП алкенильная группа, цнклоалкпльная группа, фенплалкильпая, феипльпая пли пафтильная группа, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной пли несколькпмп алкпльпьшп, алкенпльпьЕми, алкокСИ-, пли нитрогруппами, атомамп хлора, брома плп фтора, трифторметпльпыми, циаио-, ациламиио-, алкилсульфонильными или алкилсульфониламиногруппами;RS, R п Rs могут быть одпнаковымп или различными п означают водород, прямые или разветвленные алкильные, алкенильные или алкокспгруппы, галоген, цпаио- пли трифторметпльпые группы; Re и Rg могут быть одинаковыми или различнымп п означают водород или алкильные группы, п 3-5, или их солей, отличающийся тем, что ампнофенпламидины общей формулыч /h Rq ) Vx где /г, R, Ri, Ra, Re, Rr, Rs и R немеют указанные значения, подвергают из.а-имодействтпо с ацилирующпми или сульфонилирующимн агентами общей фо-рмулы где Z означает группу -COR4 -или -SO2R5, в которых R4 и RS имеют указанные значення, Y-реакцпонноспособную кислотную группу; с последующим выделением целевого продукта в виде основания нли переведением его в соль известными нриемам-). 2. Способ но п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии органнческого растворителя и связывающего кислоту средства.
