СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕПИЛ-ЦИКЛОАМИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Советский патент 1973 года по МПК C07D207/22 C07D207/08 

1

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны циклические фениламидины, например 2- (3,4-д«хлорфенилимино) -N-метилпирролидин или 2-(2,б-Д|Ихлорфенилимино)пирролидин, в которых фармакологическая активность зависит от замещения фенильного ядра в орто-положении. Замещенные в метаили пара-положении, например, алкилом, хлором, галогеном, нитрогруппой или алкоксигруппой 2-фенилиминопирролидины не являются фармакологически активными.

Было найдено, что аминофенилциклоамидины общей формулы 1

Re

где R - водород или имеющая прямую или разветвленную цепь, замещенную при необходимости галогеном, алкокси- или окси-алкильная, алкенильная или алкинильная группа;

RI - водород;

R2 -группа COR4 или SO2R5 (где Rs -водород), имеющая прямую или разветвленную цепь, замещенную при необходимости хлором, ОКСИ-, циано- или оксогруппой, или алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси, алкенилокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкоксиалкильная группа, замещенная при необходимости одной или несколькими алкильными группами, циклоалкильная группа, которая может содержать одну или две двойные связи, замещенная в случае надобности одной или несколькими алкильными группами, циклоалкилалкильная, тетрагидрофурфурильная, тетрагидрофурильная или тетрагидропиранильная группа, трифторметильная, карбалкоксиалкильная, циклоалкил-, алкокси-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигруппа, феналкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, фенилалкильная, фенильная или нафтильная группа, в которой ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, трифторметильными, циан-, алкилсульфонильными, ациламино-, или алкилсульфониламиногруппами, или гетероароматическая, содержащая О- или N-кольцевую систему;

Rs - имеющая прямую или разветвленную

цепь алкильная или алкенильная группа,

циклоалкильная, фенилалкильная, фенильная

или нафтильная группа, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкоксн- или нитрогруппами, атомами хлора, брома или фтора, трифторметильными, циано-, ациламино-, алкилсульфонильными или алкилсульфониламиногруппами;

Ra, R и Rs могут быть одинаковыми или различными и означают водород, имеющие прямую день или разветвленные алкильные, алкенильные или алкоксигруппы, галоген, циано- или трифторметильные группы;

Кб и Rg могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкильные группы;

п - целое число от 3 до 5;

или их соли обладают высокой физиологической активностью.

Новые соединения имеют основный характер. Они могут быть применены в форме свободных оснований или в форме их солей, например, как гидрохлориды, сульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты или нафталиндисульфонаты.

Алкильные группы R содержат 1-5 атомов углерода (предпочтительно 1-4), алкенильные или алкинильные группы R содержат 2-5 атомов углерода (предпочтительно 2-4). Заместителями в этих группах могут быть один или несколько атомов галогена (предпочтительно 1 или 2), например фтора, хлора и брома; алкоксигруппы 1-4 (предпочтительно 1 или 2 атомов углерода) или гидроксигрунпы.

Алкильные группы Rs, R и Rs, а также алкильные части алкоксигруппу Rs, R и Rs содержат -4 атома углерода (предпочтительно 1 или 2). Алкенильные группы Ra, R и Re состоят из 2-4 атомов углерода. В качестве галогенов в радикалах Ra, R и Rs применяют фтор, хлор и бром.

Алкильные, алкокси-, алкоксиалкилокси- и алкоксиалкильные группы R4 содержат на алкильную часть 1-6 атомов углерода (предпочтительно 1-4). Алкенильпая, алкинильные, алкенилокси- и алкипилокси-группы R.I состоят из 2-6 атомов углерода (предпочтительно 2-4). Циклоалкильные группы R4, а также кольца циклоалкилалкильных групп, циклоалкоксигрупп и циклоалкилалкоксигрупп R4 содержат 3-7 кольцевых звеньев (предпочтительно 5 или 6). Циклоалкильные кольца или диклоалкильные части циклоалкилалкильных радикалов R4 могут быть замещены одной или несколькими алкильными группами (предпочтительно 1 или 2) с 1-4 атомами углерода (предпочтительно 1 или 2). Алкильные части и/или алкоксичасти указанных при R4 циклоалкилалкильных, циклоалкилалкоксии диклоалкоксигрупп, а также карбэтоксиалкильной группы, тетрагидрофурилалкоксигруппы, феналкоксигруппы, феноксиалкоксигруппы и фенилалкильной группы, содержат 1-5 атомов углерода (предпочтительно 1 или 2). Если эти радикалы содержат ароматические составные части, то они могут быть замещены одним или несколькими (предпочтительно одним или двумя) радикалами: алкильными, алкоксиалкилсульфонильными-, ациламино- и алкилсульфониламиногруппами, 5 имеющими 1-4 атома углерода (предпочтительно 1 или 2), и алкеиильными группами, имеющими предпочтительно 2-4 атома углерода. Как гетероароматические и содержащие О- или N-кольцевые системы R.I могут быть,

0 например, фурильная, пиридильная, изоксазолильная, пиримидинильная, имидазолильная, пиразолильная или индолильная группы.

Алкильные группы Rs содержат 1-6 атомов углерода, (предпочтительно 1 или 2),

5 алкенильные группы Rs-2-6 атомов углерода. Циклоалкильные группы имеют 3-7 кольцевых звеньев (предпочтительно 5 или 6). Алкильная часть ф.енилалкильной группы R;, содержит 1-4 атома углерода (предпочтительно 1 или 2). Ароматические части названных при Rs радикалов могут иметь один ил1г несколько заместителей -(предпочтительно 1 или 2). Если в качестве заместителей применяют алкильные, алкокси-, ациламино-, алкилсульфонильные или алкилсульфониламиногруппы, то эти радикалы имеют 1-6 атомов углерода (предпочтительно 1-4). Если в качестве заместителя применяют алкенильные группы, то эти радикалы содержат 2-6 атомов углерода.

Алкильные группы Re и Rg состоят из 1-6 атомов углерода (предпочтительно 1-4).

Предлагае.мый способ заключается в том, что производные анилина общей формулы (II)

R

1

RO

где RI, R2, Rs, R и Rs имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с лактамами об45 щей формулы (III)

ллг С

где W - кислород или сера,

п, R, Re и Rg имеют указанные значения, или с их солями, или реакционноспособными производными последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

Под солями лактамов (III) следует понимать такие, которые содержат органические кислоты (как например, уксусную кислоту) и такие, которые содержат неорганические кислоты (например, гидрогалогениды, сульфаты).

Под реакционноспособными производными лактамов понимают, например, соединения, которые получают взаимодействием лактамов или тиолактамов общей формулы (III) с неорганическими кислотами (например, с хлорводородной кислотой, трихлоридом бора, серной кислотой) или с неорганическими, или органическими галогенидами кислот (например, с фосфороксихлоридом, пентахлоридом фосфора, фосгеном, тионилхлоридом, бензиолбромидом, пара-толуолсульфохлоридом, или смесью из фосгена и хлорида алюминия или фосгена и хлорводорода или фосгена и фосфороксихлорида), пли с фторборатами трпалкнлоксоння (1-5 атомов углерода на алкильную группу), илп с диалкилсульфатами (1-5 атомов углерода на алкильную группу), или алкилгалогенидами (1-5 атомов углерода).

В качестве реакционноспособных производных лактама с производными анилина (II) можно подвергать взаимодействию ацетали общей формулы (III)

На Alk-Os. f(C)n

где R, Rs, Rg и n имеют указанные значения, и алкильные группы содержат 1-4 атома углерода.

В качестве применяемых в случае реакции обменного разложения средств для конденсации можно назвать, например, следующие соединения: неорганические кислоты (например, хлорводородная кислота, трихлорид бора, серная кислота), неорганические или органические галогениды кислот (например, фосфороксихлорид, пентахлорпд фосфора, фосген, тионилхлорпд, бензоилбромид, и-толуолсульфохлорид или смесь из фосгена н хлорида алюминия или фосгена и хлорводорода или фосгена и фосфороксихлорида), фторбораты триалкилоксонпя (I-5 атомов углерода на алкильную группу), диалкилсульфаты (1-5 атомов углерода на алкильную группу), алкильные галогениды (1-5 атомов углерода). В случае превращения тиолактамов (III), где W - сера, дополнительно к этим средствам для конденсации или без этих средств могут быть применены удаляющие серу средства, например HgO, Ag2O или Hg(C.N)2.

Реакционные компоненты предпочтительно применяют в стехиометрически необходимых количествах. .

В качестве растворителей можно применять все инертные органические растворители, как ароматические, при необходимости галогенированные углеводороды (например, бензол, толуол, дихлорбензол), при необходимости хлорированные, алифатические углеводороды (например, метиленхлорид и хлороформ) или тетраметиленсульфон, а также низшие алифатические спирты (например, метанол и этанол).

Реакционные компоненты добавляют при комнатной температуре (приблизительно 20°С) и с целью завершения реакции нагревают приблизительно до 30-150°С (предпочтительно до 70- 120°С).

Полученные соединения могут быть переведены в соли. Применяемые исходные материалы известны или могут быть получены известными приемами.

В качестве исходного материала для получения предлагаемых аминофенилцпклоамидинов можно применять, например, 2-, 3- или 4-карбэтоксиаминоанилин, карбметоксиаминоанилин, карбизопропоксиаминоанилин, карббутоксиаминоанилин, метилсуль фонил-4-карбэтоксиамино-З-хлоранилин;

4-карбалкоксиамино-2-хлоранилин; 4-карбэтоксиамппо-3-хлор-5-метилапилин; 4-карбэтоксиамино-3,5-диметиланилин; 4-(Ы-карбэтокси-Ы-метиламино)-анилин; 4-карбэтоксиамино-З-броманилин; 4-карбэтоксиамино-трифторметиланилин. Пример 1. К раствору 41,8 г (0,42 моль) N-метилпирролидона в 200 мл бензола при 10-20°С прикапывают 37,5 г (0,21 моль) фосфороксихлорида. Полученный раствор размешивают в течение 5 час при 20°С, затем при 20°С добавляют 37,8 г (0,21 моль) 4-карбэтоксиаминоанилина и в течение ночи нагревают до 60-70°С. Бензольный раствор отдекантируют и, охлаждая, остаток смешивают с водой и натриевым щелоком. После экстракции с хлороформом растворитель выпаривают и кристаллический остаток перерастворяют из эфира уксусной кислоты.

Выход 25,7 г 2-(4-карбэтоксиаминофенилимино)-1-метил-пирролидина с т. пл. 106- 107°С.

То же соединение получают и нагреванием в течение 4 час эквимолярных количеств N-метилпирролидона, фосфороксихлорнда или фосгена и 4-карбэтоксиамино-аннлина в толуоле. Последующую переработку проводят таким же образом. Добавлением эфирной соляной кислоты получают гидрохлорид, с т. пл. 205- 207°С (с разложением).

Соответствующим образом получают: 2-(4 - карбизобутоксиа.минофенил-иминo)l-метил-пирролидин-гидрохлорид;

2- (4 - карбаллнлоксиаминофенил - имино)1-метил-пирролидин-гидрохлорид;

2 - (4 - карбокпротилоксиаминофенил - имино) -1 -метил-пирролидин-гидрохлорид;

2-(4-карбометиллилокспаминофенил - имино) -1 -метил-пнрролидин-гидрохлорид;

2 - (4 - карбопропинилоксиаминофенил - ИМИ но)-1-метил-пирролидин-гидрохлорид;

2 - 4 - карбо - (р - метоксиэтилокси)-аминофенил - имино - 1 - метил - пирролидингидрохлорид;

2 - (4 - карбоциклопропилоксиаминофенилимино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохлоРИД;

2 - (4 - карбоциклобутилоксиаминофенилмино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохлорид;

2 - (4 - карбоциклопентилоксиаминофенилмино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохло- 5 ИД-;

2 - (4 - карбоциклогексилоксиаминофенил мино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохлоид;2 - (4 - карбоциклогексилметилоксиаминофе- Ю

ИЛ - имино) - 1 - метил - пирролидингидролорид;

2 - (4 - карбобензоксиаминофенил - имино)- метил - пирролидин - гидрохлорид;

2 - {4 - карбофенэтилоксиаминофенил - ими- 15 о) - 1 - метил - пирролидин - гидрохлорид;

2 - (4 - карботетрагидрофурилоксиаминофенил - имино) - 1 - метил - иирролидин - гидрохлорид;

2 - (4 - карботетрагидрофурфурилоксиамино- 20 фенил - имино) -1 - метил - пирролидин - гидрохлорид.

Пример 2. PacTBQp из 29 г N-метилтиопирролидона и 50 г 4-карбэтоксиаминоанилина в 400 мл этанола, добавляя 75 г окиси рту- 25 ти, интенсивно размешивают в течение 8 час при 0°С и затем в течение 15 час при 80°С. От осадка отсасывают, упаривают в вакууме и остаток перемешивают с эфиром уксусной кислоты. Выделившиеся в течение ночи кри- 30 сталлы отфильтровывают и перерастворяют из смеси эфира уксусной кислоты и петролейного эфира. Получают 11,3 г 2-(4-карбэтоксиаминофенил - имино) -1-метил - пирролидина с т. пл. 106-107°С.35

Пример 3. 18 г 4-карбэтоксиамино-а1П1лина и 18,5 г 1-метил-2,2-диэтокси-пирролидина нагревают до 110-140°С, причем приблизительно в течение 30 мин отдистиллируется освободившийся во время реакции спирт. По- 40 еле перерастворения из эфира уксусной кислоты и петролейного эфира остаток дает 12,8 г 2-(4 - карбэтоксиаминофенил - имино) - 1 - метил-пирролидина с т. пл. 106-107°С.

Пример 4. Смесь из 24,3 г гидройодида, 45 бутиролактим-5-метилового эфира, 18 г карбэтоксиаминоанилина, 100 мл этанола и 5 мл воды с обратным холодильником нагревают в течение 15 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, делают ее щелочной с помощью 50 натриевого щелока и после переработки согласно примера 1 получают 13,7 г 2-(4-карбэтоксиамино - фенил - имино) - пирролидина с т. пл. 158°С.

404240

8 Предмет изобретения

1. Способ получения аминофенил-циклоамидииов общей формулы

К«

R,

/cV

;

. Rg

VK /

N

R.

R

где R - водород или имеющая прямую или разветвленную цепь, замещенную при необходимости галогеном, алкокси- или оксиалкильная, алкенильная или алкинильная группа;

RI-водород;

R2-группа COR4 или SO2R5 (где R4 - водород), имеющая прямую или разветвленную цепь, замещенную при необходимости хлором, ОКСИ-, циано- или оксогруппой, или алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкоксиалкильная группа, замещенная при необходимости одной или несколькими алкильными группами, циклоалкильная группа, которая может содержать одну или две двойные связи, замещенная при необходимости одной или несколькими алкильными группами, циклоалкилалкильная, тетрагидрофурфурильная, тетрагидрофурильная или тетрагидропиранильная группа, трифторметильная, карбалкоксиалкильная, циклоалкилалкОКСИ-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигруипа, феналкокси-, фепоксиалкокси-, фенОКСИ-, фенилалкильная, фенильиая или нафтильная группа, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, трифторметильными, циано-, алкилсульфонильными, ациламино- или алкилсульфониламиногруппами или гетероароматическая, содержащая О- или N-кольцевую систему;

Rs - прямая или разветвленная алкильная или алкенильная группа, циклоалкильная, фенилалкильная, фенильная или нафтильная группа, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси-, или нитрогруппами, атомами хлора, брома или фтора, трифторметильными, циано-, ациламино-, алкилсульфонильными или алкилсульфониламиногруппами; ; Кз, RT и Rs могут быть одинаковыми или различными и означают водород, прямые или разветвленные алкильные, алкенильные или алкоксигрунпы, галоген-, циано- или трифторметильные групны; Re и Rg могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкильные группы; п - целое число от 3 до 5; или их солей, отличающийся тем, что производиые анилина общей формулы где Ri, R2, Rs, R и Rs имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с лакта 15 - 20 мами общей формулы где W - кислород или сера, п, R, Re и Rg имеют указанные значения, или их солями, или реакционноспособными производными с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами. 2. Способ по п. I, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии конденсирующих средств, например органических или неорганических кислот или их галогенидов.