Способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D211/82 

еще другие гетероатомы, такие как кислород, сера или HN-, или N-алкильиая группа; R - арильиый радикал, который может быть замещен одиим - тремя заместителями из группы питро, циан, азидо, алкил, алкокси, ацилокси, карбалкокси, амиио, ациламппо, алкиламино, диалкилампно, SOj, - алкил (п 0-2), фенил, трифторметил и/или галоген, или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкеиильный радикал, пли нафтильный, хииолильный, изохиполильный, ииридильный, ииримидильный, тенильный, фурильный или пиррильный радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеном; R- - неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, иеразветвлениый или разветвленный, насыщенный или иеиасыщенный, или циклический алкоксирадикал, который может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами и/или в пепи прерван одним или двумя атомами кислорода, или радикал О-X-Y, где X и Y имеют указанные выше для X и Y значения, обладающих высокой биологической активностью. Согласно изобретению 1,4-дигидропирпдины формулы I получают, если производные 1,4-дпгидропирпдина общей формулы II R Н X Лоог где R, R R, R и R имеют указанные вы1не значения и Z означает водород или катион н елочного или щелочноземельного металла подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III ,III где X и Y имеют указаиные вьпие значения, а Hal означает хлор или бром, в виде свободных кислот (Z-Н) пли в виде щелочных пли земельнощелочных металлов их солей (Z - катион металла) в среде инертных органических растворителей при температурах от 20 до 150°С. Применяемые, согласно изобретению, монокарбоновые кислоты 1,4-дигидроииридина формулы II, где R предпочтительно означает водород пли неразветвленный, или разветвленный алкильный, или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в особенности алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 3. iR предпочтительио означает водород или неразветвлениый или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности алкнльный радикал с 1-2 атомами углерода; R предпочтительно озиачает фенильный радпкал, который замещен одной или двумя нптрогруппамп, в осооенности одной нитрогруппой, цпангрунной плп азидогруппой, одной или двумя трифторметпльными груниами, в особенности одной трпфторметильиой группой, SOn - алкильной группой, где л 0 или 2, и алкильпая группа содержит от 1 до 4 атомов углерода 1-2 алкильными группами, 1-3 аллоксигруииами, 1-2 апетоксигруппами, 1-2 амипо)рунпами, 1-2 апетил аминогруппами, 1--2 алкил- или дпалкиламиногруппами, причем каждая груииа имеет от 1 до 4 С-атомов, вособеиности 1-2С-атома в случае алкильных и алкоксигрупп, или хлором или бромом или фенплом, иричел общее число заместителей составляет не более 3; или ииридильиый, ииримидильный, нафтильиый, хпнолпльпый, пзохинолнльный, тенильпый, ииррильный или фурнльный радикал, который может быть замещен алкильной или алкоксигруппой, с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности с 1-2 С-атомов, или нитрогруппой, пли галогеном, в особенности хлором или бромом; или бензильпый, стирильный, а также циклоалкпльный плп цпклоалкепильиый радикал с 5-6 атомами углерода; R - иредпочтительно неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал с числом атомов углерода до 4, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный илп циклический алкоксирадикал с числом атомов углерода до 6, который может быть замещеи одной гидроксильной группой и/или в пени ирерван одним атомом кпслорода;пли радикал О-X-Y, где X и Y имеют указаиные для X и Y значения, а R - нредпочтптельно водород или неразветвленный пли разветвлениый алкпльный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности алкильный радикал с 1-2 атомами углерода; Z означает водород или катион щелочного или земельнощелочного металла еще неизвестны и могут быть получены гидролизом дпэфпров 1,4-дптпдропиридпн-3,5-дпкарбоновой кислоты в щелочной среде. В качестве примеров можно назвать М о Н о к а р б о и о в ы е кислоты 1,4-д иг и д р о Н и р и д п Н а: этиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дпгидропиридин-3-карбоновая кислота 5-карбоиовой кислоты, метиловый эфир 2,6-дпметил-4-(З-трифторметилфеннл)-1,4 - дигидрониридин-3 - карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-хлорфепил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; метиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(2-нитроенил)-1,4-дигидрониридин-З-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; фурфуриловый эфир 1,2,6-триметил-4-(3-нирофенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; пропаргпловый эфир 1,2,б-трпметил-4-(2хлорфенил)- 1,4-дигпдропиридин-З-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 1-метил-2,Ь-диэтил-4-(2-трифторметилфеиил)-1,4 - дигидропирндин - 3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;

метиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(1-нафтил)-1,4-дигидроииридии-3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;

бутиловый эфир 1,2,6-триэтил-4-(4-метилмеркаптофенил)-1,4 - дигидроииридин-3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;

метиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(а-пиридил)-1,4-дигидроииридин-3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(4-хинолил)-1,4-дигидроииридии-3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты.

В качестве разбавителей могут быть применены вода и все инертные органические растворители, из которых иредиочтительно ирименяют спирты, такие как этанол, метанол, изоироиаиол, иростые эфиры, такие как диоксан, диэтиловый эфир, или ледяную уксусную кислоту, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или ииридии.

Реакцию можно проводить ири температурах, лежащих в широких иределах. Обычно работают ири температурах ириблизительно от 20 до 150°С, иредиочтительно при температуре кипения растворителя. Реакцию можно ироводить как под нормальны.м, так и иод повышенным давлением. Обычно работают иод нормальным давлением.

При проведении предлагаемого способа реагеиты ирименяют приблизительио в молярных количествах. Амин или его соль целесообразно применяют с избытком 1-2 моль.

Пример 1. 3-(р-Диэтиламин)-этиловый эфир 5-метиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(3нитрофенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты.

II г метилового эфира 1,2,6-триметил-4-(3нитрофенил) - 1,4-дигидроииридин-З - карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты (т. ил. 166°С) и 7 см диэтил-(2-хлорэтил)-амииа в 200 см изоиропилового сиирта нагревают в течение ночи, отсасывают и продукт реакции получают в качестве хлоргидрата в виде кристаллов; т. пл. 178-180°С (светло-бежевото цвета). Выход 65%.

Пример 2. 3-(7-Диметиламино)-иропиловый эфир 5-этиловый эфир 1,2,6-триметил-4(З-нитрофенил) - 1,4-дигидроииридин - 3,5-дикарбоновой кислоты.

18 г этилового эфира 1,2,6-триметил-4-(3нитрофенил)-1,4 - дигидроииридин - 3-карбоновой кислоты (т. ил. 67°С) в 180 см этанола нагревают до кипения. В этот раствор сначала иодают раствор 1,15 г натрия в 50 см этанола и затем 7,5 г ;-диметиламинопропилхлорида (при помощи капельной воронки), после чего раствор поддерживают кипящим в течение нескольких часов. После упаривания иоглощают в простом эфире, после чего простой эфир упаривают и полученный желтый продукт реакции

(выход 95%) перекристаллизовывают из лигроина. Получаю-т белые кристаллы; т. пл. 103°С.

Аналогично полхчают следующие соединения:

3-(у-диметиламино)-пропиловый эфир 5-меТ11ЛОВЫЙ эфир 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)1,4-дигидроииридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

3-(К1,Ы-метилпиперазин)-этиловый эфир 5бутиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-метилсульфинилфенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты;

3- (а-пиридил) -метиловый эфир 5-метиловый эфир 2,6-диэтил-4- (2-трифторметилфенил)-1,4дитидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

3- (Y-N-МОРФОЛИН) -пропиловый эфир-5-изопропиловый эфир 2-метил-6-этил-4-(З-хлорфенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-карбоновой кислоты;

3-(р-пиридил)-метиловый эфир 5-этиловый эфир 2,6-изопроп 1л-4- (З-нптрофенил) -1,4-дигидропирид1ш-3,5-дикарбоновой кислоты;

3-(у-пиридил)-метиловый эфир 5-метиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(2,4-динитрофенил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

ди-((3-ииридил)-метиловый эфир 1-метил-2,6диэтил-4-(2,4-дитрифторметплфенил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

3-(р-тиоморфолин)-этиловый эфир 5-этиловый эфир 1,2,6-триэтил-4-(3-нитро-6-хлорфенил)-1,4 - дпгидропиридин- 3,5 -дикарбоновой кислоты;

ди-((:)-1 -иирролидин)-этиловый эфир 1-изоироиил-2,6-диэтил-4-(3 - фторфеиил) - 1,4-дигидроииридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

(а-пиридил)-этиловый эфир -5-этиловый эфир 1-бутил-2,6-диметил-4-(3,4,5-триметоксифенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;

3-(7-Н,К-метилпиперазин)-пропиловый эфир 5-метиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-циаиофенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты;

3-(а-пиридил) метиловый эфир 1,5-трет.-б тиловый эфир 2,6-диэтил-4-(4-карбэтоксифенил)-1,4 - дигидроииридтш - 3,5 - дикарбоновой кислоты;

3-(а-пиридил)-метиловый эфир 5-этиловый эфир 2,6-диметил-4- (5-нитро-а-ииридил) -1,4дигидроииридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

З-(р-М-морфолин)-этиловый эфир 5-этиловый эфир 2,6-диэтил-4-(4-трифторметилфенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты.

Формула изобретения

Сиособ получеиия сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей форм ул ы I

R Н

1

) COO-X-Y

R

R

где R означает водород или неразветвленный, или разветвленный, насыщенный нлн ненасынхенный алифатическнй раднкал;

R н R, которые могут быть одннаковыми нли различнымн, означают водород или неразветвленный нлн разветвленный алкнльный раднкал;

X - неразветвленный илн разветвленный алкнленовый раднкал; Y - а-, Р- илн у-пиридмльный радикал; или рагде R и R означают водород или алкильный радикал, илн вместе с атомом азота образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать еще другие гетероатомы, такие как кислород, сера нли NH- или N-алкильная груи- 20 иа; R - арильный радикал, который может быть замещен одним - тремя заместителями из груииы нитро, циан, азидо, алкнл, алкокси, ацилокси, карбалкоксн, амнно, ациламино, ал- 25 киламиио, диалкиламино, 50 - алкил (п 0-2), фенил, трифторметил и (илн) галоген, или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал, или нафтильный, хинолильный, нзохинолиль- 30 ный, ииридильный, ииримидильный, тенильный, фурнльный или ииррильный раднкал, который может быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеном; а R - неразветвленный или разветвленный уг- 35

леводородныи радикал, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный илн циклический алкоксирадикал, который может быть замещен 1 или 2 гндроксильными груипами и/или в цени ирерван одннм клн двумя атомамн кислорода,

или радикал О-X-Y, где X и Y имеют указанные выше для X и У значения,

или их солей, отличающийся тем, что

производные 1,4-дигидропиридина общей форМ ЛЫ II , хСоог где R, R, R2, R и R имеют указанные выще значения и Z означает водород или катион щелочного или щелочноземельного металла иодвергают взаимодействию с соединениями общей формулы Hal-X-У,III где X и У имеют указанные выще значения, а Mai означает хлор нли бром, в виде свободных кислот (Z-Н) или в виде щелочных или земельнощелочных металлов их солей (Z - катнон металла) в среде инертных органических растворителей ири температуре от 20 до 150°С, с последующим выделение1М целевого продукта в свободном виде или иереведением его в соль известными приемами.