Способ получения производных изохинолина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D217/24 A61K31/472 

НИИ по отношению к азоту, с которым они 4данены. Наиболее предпочтительными алкильгми осгатками являются изопропильный остаток, рет бутельный остаток, 3 - пентяльный остаток ,ши трет- пентильный остаток. Если R представляет собой указанную выше алкилциклоалкильную группу, то ее алкильньш заместитель обозначает, предпочтительно, метиль(шй радикал. Например интерес представляют в качестве алкилдиклоалкильных трупп 1 - метилцик.гопропильный.остаток и 1 - мегалциклогексзшьньш остаток. Если R обозначает указанные выше а - диалкилпропинильный остаток или а - диалкилаллильный остаток, то содержащиеся в них алкильные радикалы, преимущественно, идентичны и обозначают, главным образом, метильные радикалы. Если R обозначает указанньш выше фенэтильный остаток, содержащий в качестве заместителя указанные остатки, то этот фенэтильный остаток преимущественно является моно- или дизамещенным. Если он содержит в качестве заместителя атом галогена, то галогеном является фтор, хлор или бром, преи 1уществешю фтор или хлор. Во всех случаях алкильр&хе или алкоксильные заместители содержат в сйоем составе преимущественно 1 или 2, главным образом, . 1 атом углерода. Если; RI представляет собой атом галогена, то галогеном является фтор, хлор или бром, преимущественно фтор или хлор. Если RI и/или РЗ обозначают алкильные радикалы или алкоксильные остатки, содержащие в своем составе от 1 до 4 атомов углерода, то зти остатки содержат чаще всего 1 или 2, преимущественно 1 атом углерода. Применение известного способа гидролиза оксазомедипов позволяет получить новые активные соединения формулы I. Предлагаемый способ получения соединений формулы I или их солей заключается в том, что Уединение формулы 7 Z X Р о 1JK О-СНо-СН-СНо оЬ в которой R, RI и Ra имеют зжазанные значения и |О С С - гидролитически расщепяяемьш остаток, подвергают гидролизу и полученные соединения формулы I вьщеляют в форме основания или в виде соли. Из свободных оснований известными способами могут быть получены их аддитивные соли с кислотами и наоборот. В качестве подходящих кислот применяют в особенности разбавленные кислоты, например. имеющие нормальность от 0,5 до 3, прегщочтительно минеральные киаготы, например 1 н. хлористоводородную кислоту или 1 н. серную кислоту. Наиболее целесообразно проводить реаквдю при 0-80° С. Время реакдии зависит от ее условий, Полученные таким способом соединения формулы могут быть вьщелены известными способами из реакционной смеси и подвергнуты очистке. Пример. 1- (2- Гидрокси - 3 изопропиламииопропокси) - 7 - метоксиизохинолин. 1 г 1 - (3 - изопропил - 2 - фенил - 5 жсазолидинилметокси) - 7 - меток сии зохинолина нагревают в течение 10 мин при температуре 80° С в 10 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Затем реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу выбрасьтают, а водную фазу подщелачивают поташом, производят экстрагирование эфиром, эфирную фазу сушат над сернокислым магнием и затем упаривают, в результате чего получают кристаллический продукт, который смешивают с малеиновой кислотой в метиловом спирте. После прибавления диэтилового эфира происходит вьщеление в осадок 1 - (2 - гидрокси - 3 изопропиламинопропокси) - 7 метоксиизохинолинав виде гидромалеината; т.пл. 144-146°С. Примененный в качестве исходного соединения 1 - (3 - изопропил - 2 - фенил - 5 - оксазолидииилметокси) - 7 - метоксиизохинолин получают по следующей методике. 0,3 г калия растворяют в 15мл абсолютного трет - бутилового спирта и к приготовленному раствору прибавляют 1,5,г 1 - хлор - 7 - метоксиизохинолина и 1,7 г 5 - гидроксиметил - 3 изопропил - 2 - фенилоксахолидина. После этого реакщ{онный раствор нагревают в течение час при температуре 50° С, производят упаривание до получения сухого остатка. Продукт обрабатьтают водой, производят экстрагирование эфиром, эфириьш раствор сущат, после чего эфир отгоняют. В виде маслообразного продукта получают 1 - (3 - изопропил - 2 - фенил - 5 - оксазолидинилметокси) - 7 метоксиизохинолин. Примененный 5 - гидроксиметил - 3 - изопропил - 2 - фенилоксизолидин (т.кип. 133134°С/0,08 ммрт.ст) получают в результате нагревания при температуре кипения смеси 1,2-1дигидрокси - 3 - изопропиламинопропана с взятым в избыточном количестве бензальдегидом в бензоле, причем используют прибор, снабженный устройством для отделения воды. 1,2 - Дигидрокси - 3 - изопропиламинопропан с температурой кипения ,0,4 Кр 96-98° С получают в результате нагревания 1,2 - дигидрокси - 3 хлоропропана с взятым в 15-кратном избытке изопропиламином при температуре 100° С в тутоплавкой трубке. Пример 2. 1- (2- Гидрокот 3 изопропиламинопропокси) - изохинолин.

2,0 г 1 - (3 - иэопропил 2 фенил - 5

(жсаэолидию1лк етокси) - изохинолина нагревают в

течение 1 час при температуре 50° С с 20мл I и.

раствора соляной кислоты. Затем реакционную

смесь экстрагируют хлористым (этиленом.

Раствор в хлорметилене отбрасьшают, а водную фазу смеиивают с поташом до щелочной реакции и затем 3 раза осуществляют экстрагирование хлористым метиленом. Полученные три экстракта сушат над сернокислым магнием и упаривают. Полученный остаток в тетрагидрофзфане вводят во взаимодействие с малеиновой кислотой, в результате чего получают гидромалеинат 1 - (2 - гидрокси- 3 - изопропиламинопропокси) - изохинолина; т.пл. 166-167° С,

П Р изопрош

ЛИН.

3,0 г 1 - (3 - изсэтрсшил - 2 - фенил - 5 оксазолидинилметокси) - 6 метоксихинолинолиНа смешивают с 25 мл н. раствора соляной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 2 вс при комнатной температуре. Обработку реакцио ной смеси производят по примеру 1.

В результате получают 1 - (2 - гидрокси - 3 -изопропиламинопропокси) - 6 - метоксиизохинолин; т.пл.95-97С.

По примерам 1-3 посредством размыкания цикла в соответствующих 1 - (5 - оксазолидинилметокси) - изохинолинах получают следующие соединения формулы, представленнью в таблицг.

В соединениях формулы II вместо С имеется/

160-163

С(СНз)з

33

Продол жение та бл.

сульфонат) 230-232

Вч

Н

Кислый малеинат 183-186

С(СНз)з

34 1. Способ получения производных изохино;шна формулы O-CHo-CH-CH -TlH в которой R представляет собой низший алкильный радикал или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 7 атомов углерода и содержащий в качестве заместителя алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, а диалкилпропинильный остаток или а - диалкилаллильный остаток, содержащий от 5 до 9 атомов углерода, оксиалкильный остаток, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, гидроксильная группа которого минимум двумя атомами углерода отделена от атома азота, к которому присоединен остаток В.фенэтлльный остаток, содержащий в качестве заместителей атом галогена, алкильный радикал или а; коксильный остаток с 1-4 атомами yi-лерода, фенэтильный остаток или адамантильный остаток; RI обозначает атом водорода, атом галогена, алкилыи 1Й радикал или алкоксильный остаток, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, расположенный в положениях 5,6 или 7 трифторметильный остаток или расположенные в положениях 4 или 5

Продолжение табл.

Н(Нафталин-1,5-дисуль7-С(СИз)з

фонат) 210-213 представляет собой формильный остаток или алканоильную группу с 2--4 атомами углерода; Rj обозначает атом водорода или в том случае, ко1да RI представляет собой алкильный радикал с атомами углерода, Rj - алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, или в том случае, когда RI представляет собой алкоксяльньш остаток с 1-4 атомами углерода, Rj - алкоксильный остаток с 1-4 атомами з лерода, причем в положении 8 изохинолинового кольца не содержится заместитель и во всех случаях галогены в положении 3 или 4 не являются фтором, И.ПИ их с .лей, отличающийся тем, что соединение формулы ZX п О 1JIR O-CH -CH-CHg которой R, RI и RJ имеют указанные значения 2;- обозначает гидролитически отщепляемый статок, подвергают гидролизу и полученные соедие1мя выделяют в форме основания или в виде оли. Источники информадаи, принятые во внимание ри экспертизе: 1. Mitsutaka Kawazu Dec-mpositioh of adrenaline and its analoge by sdme mineral acids, chem. bstz. 53, 315-137,