Способ получения производных изохинолина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D217/22 A61K31/473 

где R, и имеаот указанные значения, X оаначает анион, вводят в вэаимодейст- Ьи© с соединением общей формулы щ .HO-tog-C- tt-tog-NHRгде R имеет указанные значения, в свободной форме или Б форме, где втор., оксии аминогруппы защищены в виде одсазолндиноаого кольца, с последующим гидрол }™ аом оксазолидинового кольца и выделением целевого продукта. или R , означает Преимущественно R алкил. Если R представляет собой алкил или .оксиа-жил, то этот остаток преимуществен но являет-ся разветвленным, в особенности в ой -положении к атому азота, с которым он связан. Особенно предпочтительны ми ал кнлыгыми остатками являются изопропнл, трет бутил, 3 11ентил и трет пентил5 в частно ти третбутнл. Особенно предпочтительным/ оксиалютль хым остатком является 1,1-диме тил 2™окоиэтия, Циклоалкил означает преиму ществепио диклопротш, цнклрпентпл или Ш1клогексил. АЛКИЛЬНЫЙ заместитель воэможной при известных условиях алкилциклоалкильной группы связан преимущественно в полон ении 1, 6 циклоалкильной группой, в частности, он означает метил. Ал-™ кильяые группы, содержащиеся в возмож ной при известных условиях о(, -диалкилпропшпшьиой или оС Диалкилаллильпой rpyjine, являются преимущественпо идентичными и означают, в частности, метил. Если R представляет собой jb -феиилэтильную группу,,-замещенную галогеном, или если I и/или F,j означают галоген, то га логен преимуществешш является фтором или хлором, в особенности хлором. Возмож ные при известных условиях алкильныё Или алкокси заместители -феп.илышго остатка,, а также R. , если эта группа означает алкил, и/или I,, , если зта rpjnna означает алкоксигруппу, содержат преимущественно 1 или .2, преимущественно 1 атом углерода, R I находится преимущественно в положении или ,7, в особенности в положеним 4. Rj, находится преимущественно g положении 7. Соединения формулы 1 могут сугцест.йовать в свободной форме в виде оснований 61 64 или в форме солей приеоедйнения кислот. Из соединений формулы 1 в свободной форме можно получить известным способом соли присоединения кислот, например гидромалеинаты, нафталин-1,5-диосульфонаты или гидрофуМараты. X означает, например, (низц1ую)-алкилтиогруппу, а именно метилтиогруппу, или- бром, предпочтительно хлор. Процесс проводят в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, например в низшем ллканоле, а именно в этаноле. Применяют преимушестванно основное концепт. сирующее средство, например алкоголят щелочного металла, в частности тилат калия. Температуру реакции можно варьировать примерно от О до 80°С, целесообразно работать при комнатной температуре. Гидролиз можно проводить аналогично методам, известным для гидролиза оксазолидинов. Целесообразно проводить процесс в кислых условиях. Температуру реакции целесообразно выбирать примерно в пределах О QO°C. Оксазолидины получают, например путем взаимодействия со динения формулы tit с алифатическим или ароматическим альдегидом или кетоном, например пропиональдегидом, бензальдег дом или ацетоном. В соединениях формулы 1 атом углерода боковой цепи, который связан с окснкгруппой, является асимметрическим и поэтому эти соединения могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Зцантиомеры соединений формулы ,1 M07JCHO получить известным способом, например при осушествленш предлагаемого.согласно изобретению, способа с использованием соответствующих энантиомеров соединений формулы III , которые могут быть получены из (R) или (S )-глицеринового альдегида. Пример 1, 1( 2-Dкcи3-тpeт. бyтилaмшioпpoпoкcи)-7 xлop-4-мeтиЛf-изo xинDлин. 1 г 1( .-бутил-2-фенил-5-оксазолндинилметокси) 7-хлор-4-метилизохи-. нолина нагревают в 10 мл 1 н. соляной кислоты в течение 10 мин при SO-C. Реакционную смесь .экстрагируют эфиром. Эфирн51р фазу отбрасывают, при этом получают указанное в заголовке соединение в форме свободного основания (т. пл. 116117°С). Используемый в качестве исходного продукта 1-(3-а-рет.-бутил-2-фенил-5-оксазолидинилметокск)-7-хлор-4-метилизохиHDJraH получают следующим образом.

Гидрированием глицеринового альдегида и трет.-бутиламина 10% палладием на получоот 1-трет,-бутиламино-2,3-диОКСИ1ФОГШН (т. пл. 8O-82°C)j кипячением 1-трет.-бутиламин1 -2,диоксипропана с Избытком бензальдегида в бензоле в вопоотделителе получают &-трет,-бутил-5-оксиметил-2-фенилоксазолидин (т. кип. при 0,5 мм 127°С)| О,74 г калия pacTBOpjtют в 15 мл абсолютного трет.-бутан о ла и прибавляют 1,7-дихлор -4-метилизохинолина (т. пл. 9О-92с). После этого раст вор вагрев оот в течение 1 ч при 50 С и сушат выпариванием. Продукт настаивают водой.экстрагируют эфиром, эфирную фазу сушат и эфир отгоняют. 1-(Э-т1)ет.-бутил-2-фенил 5-оксазолидииилметокси)-7-хлор-4-метилизохинолин образуется в виде масла.

Пример 2. 1-.(2-окс -&-трет.-бутиламинопропокси)-7-хлор 4-метилиз1 - хинолин.

О,74 г калия растворяют в 40 мл трет .-бутилового спирта и прибавляют а нему 3,0 г 1-тpeт.-бyтилaмннo-2,3-дl oкcипpoпaнa и затем 4 г 1,7-дихлор-4-метилизохннолина. После перемешивания в течение дня нагревают еше один день при . Реакционный раствор концентрируют в вакууме. Остаток извлекают 1 к. хлористоводородной кнсдотой и эфиром, водную фазу нейтрализуют 2 н, содовым pacTBiOpOM и экстрагируют метиленхлоридом, После сушки над сульфатом натрия и конпентрировавяя получают соединение, указанное в заголовке (т. пл. И6-117 С).

Аналогично получают соединения формуьлы f, указанные в таблице.

Треч -бутил

7-Фешш

Трет-бутил

6-Хлор

Трет-бутил

4-Метил Ф о рмула изобретения Способ получения производных изохинолина формулы 1 ОН ОСНг- СН-СНг- NHR , Мг уО|RI где R означает алкил с 3-7 атомами уг лерода, циклоалкил с 7 атомами углерода, монозамещенный алкилом, содержащим 1-4 атома углерода, ииклоалкил с 3-7 атомами углерода, оС. - диалкилпропинил fc -5-9 атомами углерода, оС -диалкилаллил с 5-9 атомами углерода, оксиалкил с 27 атомами углерода, оксигруппа которого отделена по меньшей мере 2 атомами уг лерода ет атома азота, который связан с R, Л -фенилэтил, моно- или д и за мешенный в фенильном остатке заместителями из ря1да галогенов с порядковым числом

Гйдромалеинат 176-177

Нафталин-l, 5-Д№сульфонат

241-243

Гидрофу Марат

си 162-165 ОТ 9 ДО 35, алкилом с 1-4 атомами илк неразветвленной алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода,у& -фенилатил или адамантильный остаток, . R, 1федставляет собой фенил н R- - водород или j означает алкил с 1-4 атомами уплерода или галоген с порядковым номером от 9 до 35 н Re означает неразветвленную алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода нлн галоген с порядковым номером от 9 до 35, причем положение 8 изохинолинового цикла является незамещенным, и возможный при известных условиях заместитель-галоген в положении 3 или положении 4 не является фтором, или их солей, о т л н ч аю щ и и с я тем, что соединение фор мулы П

где Rj и имеют указанные значений X означает анкон, вводят ро взйямодейст вие с соединением формулы 111

НО-6Нг -СН-€Нг-КН1

где R имеет, указанные значения в CBI бошшй форме или в форме, где втор, оксйи акшногруппы за1цище(}ы в виде оксазоли дииового кольца, в среде органического растворителя, с последующим гидролизом :оксазолидинового кольца и выделением целевого щродукта.

Источники информации, принятые во внвманне {фв экспертизе:

1. К. , Д. Пирс он Оргайическив синтезы, ч. 1, М., Мир, 1973, с. 354.