указано в формуле I, с соединением общей формулы III
R;
;-A-CO-№i-NHo
в которой R2 и Кз или NR2R3 к А имеют указанные в формуле I значения, и, в случае надобности, переводят полученный продукт реакции в соль с неорганической или органической кислотой. В качестве низшей алкилтио- или алкоксигруппы X означает преимущественно метильно- или этилтиогруппу или метокси- или этоксигруппу. Эти группы могут быть активированы заместителем. Такими активированными группами являются, например, о- или п-нитробензилтио- или оили га-нитробензилоксигруппа. В качестве монозамещенной аминогруппы X означает преимущественно низщую алкиламиногруппу, как метиламиногруппу, или аралкиламиногруппу, как бензиламиногруппу. В качестве дизамещенной аминогруппы X означает преимущественно низщую диалкиламиногруппу, как диметиламиногруппу.
В соединениях общей формулы I Ri означает в качестве алкильной группы, например, метил-, этил- или пропилгруппу. R2 и Rs означают в качестве алкильных групп с 1-6 атомами углерода, например, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил- пентил- изопеи1ИЛ- или гексилгруппы и преимущественно метил- или этилпруппы, в качестве оксиалкильиых групп максимально с 6 атомами углерода, например, 2-оксипропил-, 3-оксипропил-, 2-ОКсибутил-, 3-оксибутил-, 2-окси-1-метилпроПИЛ-, 2-оксипентил-, 2-оксигексил- и в особенности 2-оксиэтилгруппы, и в качестве аралкильных групп с 7-9 атомами углерода, например, бензил-, фенэтил-, а-, о-, м- или п-метилбензил-, 3-фенилпропил- или а-метилфенэтилгруппы.Полиметилениминостаток
NR2R3 представляет собой 1-пирролидинил-, пиперидино- или гексагидро-1Н-азепин-1-илостаток. Эти остатки, а также и морфолиностаток могут быть однократно или многократно замещены зтил-, пропил- или в особенности метилгруппами, однако общее число атомов углерода должно быть не больще 10.
Под алкиленовой группой радикала А подразумевается любой двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный остаток с 1-3 атомами углерода, например, метилен-, этилиден-, 1-метилэтилиден, этилен-, пропилеи- или триметиленгруппа, предпочтительна метилеигруппа.
Атомами галогена в качестве заместителей колец В и С являются атом фтора, хлора или брома, в качестве алкильных групп или алкоксигрупп с 1-6 атомами углерода используют, например, метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-, грет.-бутил-, пентил, изопентил-, 2,2-диметилпроиил-, гексил- или изогексилгруппы или метокси-, этокСИ-, иропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобуТОКСИ-, иентилокси-, изоиентилокси-, 2,2-диметилиронокси-, гексилокси- или изогексилоксигруипы. Заместитель кольца В находится преимущественно в положении 8 и представляет собой фтор, бром, иитрогруппу, трифторметилгруппу и прежде всего хлор. Кольцо С преимущественно не замещено или замещено
фтором, хлором или бромом в любом положении, но в особенности фтором или хлором в о-положении.
Процесс согласно изобретению осуществляют при температуре реакции ириблизительпо 80-180°С в инертиом растворителе. В качестве инертных растворителей применяют, например, углеводороды, как толуол или ксилол, галогеноуглеводороды, как хлорбензол, простые эфиры, как простой диэтилеигликоль,
диметиловый эфир, простой диэтиленгликольдиэтиловый эфир или диоксан, амиды, в особенности триамид N, N, N, N, N, N-гексаметилфосфорной кислоты или , N-диметилацетамид, сульфоксиды, как диметилсульфоксид, и сиирты, как н-бутанол. Время реакции приблизительно 1-24 ч.
Для того, чтобы получить соли с неоргаиическими и органическими кислотами, к раствору соединения общей формулы 1 в органическом pacTBOpnTc.ie прибавляют соответствуюи1у о кислоту. Преимущественно выбирают для взаимодействии органические растворители, в которых образующаяся соль трудно растворима, чтобы отдел1Г1ь ее путем
фильтрации. Такими растворителями являются, например, метанол, простой эфир, ацетон, метилэти.1кетон, ацетон-простои эфир, ацетон-этанол, метанол--нростой эфир или этанол-простой эфир.
Для образования соли с соединениями общей формулы I можно применять, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 2-оксиэтансульфокислоту, уксусную кислоту, молочную, янтарную, фумаровую, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, миндальную или эмбоновую кислоту.
Следующие примеры объясняют иолучение новых соединений общей формулы I и до сих пор не описанных промежуточных продуктов. Температура указана в градусах Цельсия, во всех случаях применяют петролейный эфир с т. кии. 40-65°С.
Пример 1. Раствор 10,0 г (0,033 моля) 2-(метилтио)-5-феннл-7-хлор-ЗП-1,4 - бензодиазепппа и 4,68 г (0,040 моля) N, N-диметилглиципгидразида в 70 M/I триамида гексаметплфосфорной кислоты нагревают в течение
7 ч до 140. Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток раснрсделяют Лшжду хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отделяют, н)омываюг насыщенным раствором хлорида натрия, высущивают над
сульфатом натрия и выпаривают. Остаток
кристаллизуют из этилацетата - петролеиного эфира, после чего иолучают 1-(ди.метиламиио)-метил -6-феиил-8-хлор-4Н - 9-триазоло (4,3-а) (1,4- беизодиазепин, т. пл. 165 - 166°.
Аналогично получают путем коиденсации 4,68 г N, N-диметилглицингидразида с указанными ниже, соответствующими всегда 0,033 моля количествами различных 2-метилтио-соединений приведенные целевые продукты, которые кристаллизуют из этилацетата- нетролейного эфира:
с 10,62 г 2-(метилтио)-5-(о-фторфенил)-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазеиина-14(диметиламино)-метил -6-(о-фторфепил) - 8 - хлор-4Н-8триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазенин, т. пл. 143-144,5°;
с 11,18 г 2-(метилтио)-5-(о-хлорфенил)-7хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина - 1-(диметиламино) -метил -б- (о-хлорфепил) -8 - хлор - 4H-Sтриазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл. 198-200°.
Аналогичным образом получают путем конденсации 10,0 г (0,033 моля) 2-(метилтио)-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина с указанными ниже, соответствующими всегда 0,04 моля количествами различных гидразидов приведенные целевые продукты, которые кристаллизуют из этилацетата - петролейного эфира:
с 5,80 г N, К-диэтилглицингидразида-1(диэтиламино)-метил -6-фенил-8 - хлор-4Н-з-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепип, т. пл, 126-128;
с 5,72 г гидр азид а 1-пирролидинуксусной кислоты « 14(1-пирролидинил) - метил -6-фенил-8-хлор-4Н-5-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл. 178-179°;
с 6,36 г гидразида 4-морфолинуксусной кислоты - 1-(морфолинометил)-6-фенил-8хлор-4Н-8-триазоло (4,3-а) (1,4) бепзодиазепин, т. пл. 212-213°.
Применяемые в качестве исходных веществ гидразиды получают аналогично N, Nдиметилглицингидразиду путем взаимодействия сложного этилового эфира хлоруксусной кислоты или сложного метилового эфира хлоруксусной кислоты с соответствующим вторичным амином в бензоле до получения соответствующего сложного этилового эфира третичной аминоуксусной кислоты или сложного метилового эфира третичной аминоуксусной кислоты, с последующим кипячением последних с гидразингидратом в этаноле.
Пример 2. Раствор 10,0 г (0,033 моля) 7-хлор-2-метилтио-5-фенил-ЗП-1,4-бензодиазепина и 5,15 г (0,05 моля) N-метилглиципгидразида в 80 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают в течение 9ч до 140°. Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором
хлорида натрия, высущивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуюг из этилацетата-простого эфпра-нетролейного эфира и полученные кристаллы перекристаллизовывают из этой же самой смеси растворителей, после чего получают 1-.1етиламино) -метлл -6-фенил-8 - хлор -4 П-sтриазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл. 145-147
Аналогично, применяя 5,85 г (0,05 моля)
.-этплглици)1гидразпда, получают 1-Цэтилам1пю)-метил -6-фенил-8-хлор-4Н - s - триазоло
(4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. г.л. 153-154°.
Применяемый в качестве исходного вещества N-метилглицингидразид получают следующим образом. К освобожденному из 100 г гидрохлорида с 35,2 г метилата натрия в 600 мл этанола сложному саркозинэтиловому эфиру прибавляют при охлаждении льдом и
при перемешивании 64,7 г гидразингидрата. Реакционную смесь выдерживают в течение 20 ч при 25° и затем выпаривают в вакууме. После перегонки остатка при т. кип. 150°/ 0,001 торр получают N-метилглицингидразид
в виде бесцветного сиропа, который частично затвердевает.
Аналогично получают N-этилглицингидразид, исходя из сложного N-этилглицинэтилового эфира.
Пример 3. Раствор 1,35 г (0,005 моля) 2-амино-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4 - бензодиазепина и 1,17 г (0,010 моля) N,N-диметилглицингидразида в 10 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорпой кислоты нагревают в
течение 24 ч до 160° и затем еще 4 ч до 170°. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из этилацетата - простого эфира-петролейного эфира получают 1-(диметиламино)-метил -6-фенил-8-хлор-4П-з-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазенин, т. пл. 165-166°.
Тот же самый целевой продукт получают аналогично, применяя следующие исходные вещества вместо 2-амино-5-фенил-7-хлор-ЗП-1,4-бензодиазепина: 1,42 г (0,005 моля) 2- (метиламино) -5-фенил-7-хлор-ЗП-1,4-бензодиазепина или 1,80 г (0,005 моля) 2-(бензиламино)-5-фенил-7-хлор-ЗП-1,4-бензодиазенина.
Пример 4. 10,0 г 1(диметиламино)-метил -6 - фенил-8-хлор - 4Н-5-триазоло (4,3-а)
(1,4)-бензодиазенина растворяют в 100 мл
метанола, прибавляют 2,73 г метансульфокислоты и смесь перемешивают в течение 15 мин
при 20°. Затем смесь концентрируют в ротационном испарителе приблизительно до половины ее объема и прибавляют простой эфир. Выделенную нри этом соль отфильтровывают и перекристаллизовывают три раза
из метанола-простого эфира. Получают
7
1-(диметиламиио)-метил -6-фенил-8-хлор-4Н-s-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин-метансульфонат, т. пл. 230-244°.
Метансульфонаты описанных в предыдущих примерах соединений формулы 1 можно получить аналогичным образом, причем в соответствующем случае надо варьировать количества имеющегося сначала и после концентрации метанола, а также и простого эфира.
Предмет изобретения
1. Способ получения производных диазепина общей формулы I
/Л,
/N-A-C . .Х
CH-KI
в которой RI - атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода;
Ra и Ra - атомы водорода, алкильные группы с 1-б атомами углерода, оксиалкильные группы с 2-6 атомами углерода или аралкильные группы с 7-9 атомами углерода или NRsRa - полиметилениминостаток с 5-7 кольцевыми звеньями или морфолиностаток, причем эти остатки могут быть замещены низшими алкильными группами и имеют вместе с послед1гими максимально 10 атомов углерода;
8
А - алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода;
кольца В и С могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, трифторметилгруппами, нитрогруппами, алкильными группами или алкоксильными группами с 1-6 атомами углерода,
или их солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
X
I
,
CH-BI
в которой X - меркаптогруппа, низшая алкокси- или алкилтиогруппа, причем эти группы могут быть активированы заместителем, или в соответствующем случае- моноили дизамещенная аминогруппа,
RI имеет указанное в формуле I значение и кольца В и С могут быть замещены, как указано выше, конденсируют с соединением общей формулы III
R.
.N-A-CO-№i-Mi КГ
в которой R2 и Ra или NR2R3 и А имеют указанные в формуле I значения,
с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде со.iH известными приемами.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Способ получения производных диазепина | 1973 |
|
SU488414A3 |
Способ получения производных диазепина | 1971 |
|
SU523639A3 |
Способ получения производных диазепина | 1973 |
|
SU482045A3 |
Способ получения производных диазепина | 1972 |
|
SU444370A1 |
Способ получения производных бензодиазепина | 1973 |
|
SU517257A3 |
Способ получения производных триазолбензодиазепина | 1972 |
|
SU499808A3 |
Способ получения производных диазепина или их солей | 1975 |
|
SU578004A3 |
Способ получения производных диазепина или их солей | 1974 |
|
SU578877A3 |
Способ получения производных диазепина или их 5-окисей или солей с неорганическими или органическими кислотами | 1973 |
|
SU489332A3 |
Способ получения производных диазепина | 1973 |
|
SU520918A3 |
Авторы
Даты
1975-08-15—Публикация
1972-01-19—Подача