Способ получения производных тетразолилуксусной кислоты или ее эфиров, или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D257/06 

группа с 1 - 12 атомами углерода, циклоалкилгруппа с 4-8 атомами углерода в алкильном остатке, циклоалкоксигруппа с 4-8 атомами углерода в алкоксильном остатке, фенил, толил, ксилил, бензил фенокси-, толилокси, ксилилокси или 5ензилокси группа,

RI- атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 4-8 атомами углерода фенил, толил, ксилил, бензил, и - нитрофенил, и -нитробензил, фенацил или щелочной металл, заключается в том, что соединение общей формулы 11

,

« о

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействием с соединением общей формулы 111

Мз-СНг-СОа-Р

где RI имеет указанные значения, при температуре 80-135°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Процесс предпочтительно проводят при 90-125°С.

Соединения, получаемые по предлагаемому способу, в которых R - алкоксил или феноксигрупа, могут быть действием водного раствора кислоты, например, соляной, переведены в 5 - карбокси- IH - тетразол - 1 - уксусную кислоту, которая при декарбоксилировании образует 1 - 1Н - тетразолилуксусную кислоту.

Соединения общей формулы 1, в которых R - алкил, фенил или бензил, при указанной обработке дают 5 - ацил - 1Н - тетразол - 1 - уксусную кислоту.

Эти соединения могут быть в свою очередь обработаны основанием, например 1н. раствором гидроокиси натрия, с образованием солей щелочных металлов, которые после ацидолиза образуют Ш - тетразолуксусную кислоту.

Соединения общей формулы 1, где R - алкоксил, могут быть превращены в соли щелочных металлов, например дикалиевую соль 5 - карбокси -1Н - тетразол - 1 - з ксусной кислоты, действием раствора гидроокиси калия в метаноле. Эти соли могут быть действием кислоты превращены в кислоту, которая при декарбоксилировании заместителя в положении 5, образуют 1 - тетразолилуксусную кислоту.

Ацилцианиды общей формулы II полумают, например, взаимодействием соответствующего ащшгалогенида с цианидом металла, таким как цианистый натрий или цианистая медь, или реакцией концентрированного водного аммиака со смещанным эфиром щавелевой кислоты с последующей обработкой оксамата пиридином, затем трифторуксусным ангидридом с образованием сложного эфира цианомуравьиной 1сислоты.

Азидоуксусная кислота или эфиры общей формулы 11 могут быть получены известными методами, например замещением галогена в гапоидуксусных кислотах или эфирах на азидогруппу действием азида щелочного металла.

Реакционная смесь ацияцианида и азидоуксусной кислоты может быть осторожно нагрета в отсутствие растворителя, либо растворена или суспендирована в подходящем инертном органическом растворителе или разбавителе, имеющим т.кип. 80-135°С, например в диоксане, толуоле, ксилоле, диметилсульфоксиде, ледяной уксусной кислоте, пиридине, уксусном ангидриде.

При температурах ниже 80° С увеличивается продолжительность процесса, при температурах выще 13 5° С увеличивается возможность самопроизвольного разложения азидных производных. По предлагаемому способу можно получить, например, следующие новые соединения формулы 1:

этил - 5 - ацетил - 1Н - тетразол - 1 - ацетат; этил - 5 - изопропионал - Ш - тетразол - 1 ацетат;

пропил - 5 - гексаноил - Ш - тетразол - 1 ацетат;

трет.буткл - 5 доденаноил - Ш - тетразол - 1 ацетат;

метил - 5 - циклогексаноил - Ш - тетразол - 1 ацетат;

этил - 5 - бензоил - Ш - тетразол - 1 - ацетат; циклопентил 5 - (и - толуил) - Ш - тетразол - 1-ацетат;

- нитробензил 5 - (а - нафтоил) - 1Н - тетразол

-1 - ацетат;

2,2,2 - трихлорэтил - 5 - бутаноил - Ш -тетразол - 1 - ацетат,

бензил - 5 - пропиошш - Ш - тетразол - 1 ацетат;

2 - зтилгекскл - 5 - циклопентаноил - Ш тетразолацетат;

а - нафтил - 5 - изобутаноил - 1Н - тетразол - 1 ацетат;

трег.бутил - 5 - фенилацетат - 1Н - тетразол - 1 ацетат;

додецил - 5 - ацетил - Ш - тетразол - 1 - ацетат; этил - 5 - этоксикарбошш - Ш - тетразол - 1 -ацетат;метил - 5 - бутоксикарбонил - Ш - тетразол - Ы

-ацетат;

бензил - 5 - феноксикарбонил - 1Н - тетразол - 1 -ацетат;

2,2,2 - трихлорэтил - 5 - (2 - этиягексилоксикарбонил - 1Н - тетразолацетат,

и кислоты, соли щелочных металлов кислот, полученных из этих эфиров.

Пример 1. Этил - 5 - (этоксикарбошш) - Ш тетразол - 1 - ацетат.

Смесь этилазидоацетата (6,4 г 50 ммолей) и этилцианоформиата (перегнанного, 15,0 г 150 ммолей) нагревают на водяной бане в течение 40 часов. Желтую реакционную смесь упаривают в вакууме и получают 9,4 г (83%) маслянистого продукта. После перегонки при 115-117 С (0,015 мм рт. ст.) получают вязкое масло.При стоянии образуются кристаллы с т.пл, 26-29,5° С, Найдено, %: С 41,96; Н 5,14; N 24,80. Вычислено, %: С 42,11; Н 5,30; N 24,55. П р и м е р 2. 5 - (Этоксикарбонил) - 1 -тетразол 1 - уксусная кислота .Смесь азидоуксусной кислоты (5,0 г, 50 ммолей) и этилцианоформната (15,0 г, 150 ммолей) нагревают при 110°с в течеш1е 8,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, отделяют кристаллический продукт, который затем промывают толуолом. Фильтрат упаривают в вакууме, а полученное масло охлаждают, вносят затравку ранее полученного продукта и получают еще дополнительно целевой продукт, общий выход 5,1 г (61%). Т.пл. (обоих выходов). 144-147°С. Найдено, %; С 36,20; Н 4,21; N 27,77. Вычислено, %: С 36,01; Н 4,03; N 27,99. В примерах 1 и 2 были проведены реакции в течение разного времени и при различных соотнощениях исходных соединений. Наиболее полно реакция протекает при избытке этилцианоформиата гфи 105-115°С, при более низких температурах продолжительность реакции увеличивается. П р и м е р 3. Этил - 5 - бензоил - Ш - тетразол -1 - ацетат. Смесь бензоиядианида (5,1 г, 39 молей) и этияазидоацетата (5,0 г, 39 ммолей) нагревают при 105°С в течение 24 ч. Раствор охлаждают и получают 6,5 г (64%) кристаллического продукта с т.пл. 63-67°С, его отделяют и промывают смесью этилового эфира и гексана. Найдено, %: С 55,61; Н4,74; N 21,74. Вычислено, %: С 55,38; Н 4,65; N 21,53. Реакции в примерах 1-3 проводятся в отсутствие раство{)ителей. П р и м е р 4. Этил - 5 - (этоксикарбонил) - Ш - тетразол - 1 - ацетат. Раствор этилазидоацетата (6,45 г, 50 ммолей, 98,5%-ной чистоты) и зтилцианоформиата (10,0 г, 100 ммолей) в 30 мл диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 70 ч. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, получают 10,0 г (88%) маслянистого продукта. Данные спектра ЯМР показывают, что марляннстый продукт обладает 88%-ной чистотой, выход 77%. Пример5.5- (Этоксикарбонкл) - Ш -тетразол - 1 - уксусная кислота. Раствор азидоуксусной кислоты (5,0 г, 50 ммолей) и этилцианоформиата (15,0 г, 150 ммолей) в 15 мл толуола нагревают с обратным холодильником (110° С) в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают в вакууме. Оставщийся твердый осадок перемешивают с толуолом и получают целевой продукт (4,3 г,43%).Т.пл. 138 142°С. Эта же реакция была также проведена в ледяной уксусной кислоте (при температуре кипения, 7,5 ч, выход 36%. Т.пл. 132-144°С), в пиридине (при температуре кипения, 18 ч, выход 17% масляистого продукта) в уксусном ангидриде (95°С), 18 ч, выход 20%. Т.ПЛ. 142-146°С) и в диоксане (при температуре кипе1шя, 24 ч, выход 45%. Т.пл. 38-142 С). Элементный состав соединения, полуенного при проведении реакции в диоксане: Найдено, С 36,20; Н 4,21; N 27,77. Вычислено, %: С 36,01; Н 4,03; N 27,99П р и м е р 6. Образец 5 - (этоксикарбонил) Ш - тетразол - 1 - уксусной кислоты (6,0 г, 0 ммолей, тлл. 134-142°С) растворяют в 10 мл етанола. К этому раствору добавляют 15 мл 2 н. аствора гидроокиси калия в метаноле и смесь кипятят. Выпавший осадок отфильтровывают (3,6 г, Т.ПЛ. 202-206°С с разложением). Добавление избытка гидроокиси калия в метанольном растворе к фильтрату приводит к получению дополнительного количества продукта (2,1 г, т.пл. 208-227°С с разложением). При перекристаллизации дикалиевой соли 5 - карбокси - Ш тетразол - 1 - уксусной кислоты из смеси метанола получают коричневатые призматические кристаллы (т.разл. 245-246°С, выход 57%). Найдено: С 19,26; Н0,97; N 22,28; О 25,50. Вычислено, %: С 1935; Н0,81; N22,57; 025,77. Формула изобретения Способ получения производных тетразолилуксусной кислоты или ее эфиров, или их солей общей формулы I 0«Й-Бо N N-tHjC-OBi , где R - алкил с 1-12 атомами углерода, алкоксигрутша с 1-12 атомами углерода, циклоалкилгруппа с 4-8 атомами углерода в алкильном остатке, циклоалкоксигруппа с 4-8 атомами углерода в алкоксильном остатке, фенил, толил, ксилил, бензил, фенокси-, толилокси - ксилилокси бензилоксигруппа, Rj - водород, алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 4-8 атомами углерода, фенил, толил, ксилил, бензил, п - нитрофенил, п - нитробензил, фенилэтил, 2,2,2 - трихлорэтил, фенацил или щелочной металл, отличающийс я тем, что соединение обшей формулы 11 , и где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П Г Ns-CHj. где RI имеет указанные значения, при температуре 80-135°С с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ ПОП.1, о 1 аичающийся тем, что2. R.Raap, Т. Howard Tetrazolylacetic Acids

процесс проводят при температуре 90-125°С.Сап, J. Chem., l9S9, т.47, с. 813. Источники информации, принятые во вниманиеопубл. 23.09.69.

при экспертизе: 4. C.R. Jiacobson, E.D. Amstutz, Tetra. Гетероциклические соединения, под ред. Р.zolylacetic Acids and Esters. Y. Org. Chem. 1965,

Эльдерфильда Мир М., 1969, т. 8, стр. 14.. 21, с 311.

576935g

3. Патент СЩА № 3468874, кл. 260-239.1,