Способ получения производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07D233/92 A61K31/4164 A61P9/12 

класса. Синтез ведут из имндазола

f t

ф-лы: N -CR6-NK-CH(R7,R3)ai, где R у и Rg - CMc BF i ie, устойчивого в ус ловиях реакции, и беччильным произвол ным ф-лы: С6Н К., Ј-Х (, гдк RI-З СМв выше вести в присутствии голята металла, , nev.owj, натрия) р в среде диполярного апротон1 ного растворителя с ареврашением об-

Х - галоид (.лучше

основания - алко- , гидрид

разующихся веществ в необходимые замещенные имидазола с помощью обработки нужным реагентом в соответствующих условияхо Новые вещества оказывают ингибирующее влияние на повышение кровяного давления при дозе 10 мг/кг, причем аффиность связывания рецептора ангиотенсина П в 10-10000 раз превышает действие известных веществ. 28 з.п. ф-лы. 34 табло

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных: имидазола об.цей ф-лы: rt CR&-NK-CH (Кr, Rg ) , где К - СНЈ-С6НгК,КгК3 , К, - а) -4-С(0)-ОН б) -4-NH-S(0)2-CF3, в) , г) -4 X-C CF-CF CF-CF C-C(0)-OH, д) -4-N-C(О) -С(0)/-СН СН-СК СИ, е) -4-NH-C(0)-CH CII-C(0)-OH, ж) -C(0)-N-(CHЈ)3 -СН-С(.0)-ОН, з) -4-NKс(о)-с н-(снг)4.-снк13 и) (о)-мн- ,.K) -4-ш{-сн2тСбн5., л) -X-Cgl K Rg j м) -4-Х-нафтил-орто- R,3J н) , о) -4-Х-С6Н4,- орто-СбМ.-орто-С(0)ОН; п) -4-Х- Г™ --i

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола, которые ингибируют действие гор™ мона ангиотенсина I и вследствие этого применены для противодействия вызываемой ангиотенсином гипертонии.

Целью изобретения является лолуче- ние новых производных имидазола., проявляющих более высокую противоги- пертоническую активность по сравнению со структурным аналогом, обладаю™ щим тем же видом активностиь

П р и м е р 1 „ А„ 2 Бутил Ьтидр ™ окси-4-хлор-1 (4 -цианобензил)-метил- имидазола

К раствору 2-бутил-5-гидроксиме- тил-4-хлоримидазола в 300 мл метанола добавляют по каплям свежеприготовленный раствор метоксида натрия (0S92 г 40 ммоль, 1 экв в 30 мл MeOII) 0 После 30 мин перемешивания метанол удаляют в вакууме и полученное стеклообразное вещество растворяют в 100 мл диметил- формамида ДМФА, К полученной смеси добавляют раствор о -бром° п толуолнит- рила (8,6 гэ 44 моль5 1Г I экв) в и- все. содержимое перемешивают сутки при комнатной температуре в атмосфере азота1. Затем растворитель отгоняют в вак,ууме9 а остаток растворяют в 300 мл этилацетата и 300 мл Образовавшиеся слои разделяют,; водный слой экстрагируют дважды 300 мл этил- ацетата. Органические слои сушат9 упаривают, сырой продукт подвергают вытеснительной хроматографии на сшш- кагеле с применением для вымывания смеси гексан-этилацетат (1:1). В зультате получают 6..83 г одного регио изомера в виде белого вещества5 . 92,5-98°С.

ЯКР (200 мГц, CDC13)S fr t7565 (д,

2Н, Гц), 7513 (д,

2Н. Гц):

5

0

5

0

Q

0

5,3 (с, 2H)S 4,46 (с, 2Н), 2549 (т, 2HS Гц)5 1559 (м, 2Н), 1,28 (м, 2H)S 0,84 (т, ЗН5 Гц)

Молекулярная масса для C,gHeN3OCl: вычислено 3039 1138, найдено: 303, 11 24.

Продолжением вымывания получают 3,56 г второго региоизомера в виде белого вещества, свойства которого приведены в таблП.

Промежуточные соединения получают или могут быть получены по методике А с использованием соответствующим образом замешенных имидазолов и бекзил- галогенидов в качестве исходных продуктов,

В. 2-Бутил-4-хлор-1-(4-цианобен- зил)-5-цианометилимидазола.

К раствору 2-бутил-4-хлор-1(4- цианобензил)-5 гидроксиметилимидазола (3 г, 9,9 ммоль, 1 экв) в минимальном количестве СНС1$ медленно прикапывают хлористый тионил (3Р6 мл5 49 ммолье

5экв)„ Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего растворитель удаляют в вакууме, а остаток суспендируют в толуоле (200мл). Толуол удаляют в роторном испарителе и эту операцию повторяют вновь с целью удаления всяких следов хлористого тиснила о Полученное хлорпроиз- водное растворяют в минимальном количестве ДКСО и прибавляют к раствору цианида натрия (2,9 г, 59 ммоль,

6экв) в ДМСО (200 мл). Полученный раствор перемешивают сутки при комнатной температуре в атмосфере Ng, затем добавляют 500 мл I-LO и водный слой трижды экстрагируют 300 мл этил- ацетата. Органические слои сушат, концентрируют и после хроматографи- рования остатка на силикагеле с при-

менением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (4:1) получают 1,62 г светло-желтого вещества, т.шт. 109,5- .

ЯМР (200 мГц, CDClj), Ј: 7,7 (д, 2Н, Гц), 7,12 (д, 2Н, Гц), 3,51 (с, 2Н), 2,6 (т, 2Н, Гц), 1,7 (м, 2Н), 1,4 (м, 2Н), 0,9 (т, ЗН, Гц). +

В масс-спектре М 312/314.

Молекулярная масса для .: вычислено 312, 1139, найдено 312,112b

Приведенные ниже промежуточные соединения получают или могут быть получены в соответствии с методикой В с использованием в качестве исходных соединений соответствующим образом замещенного имидазола и бензил- галогенида

Результаты приведены в табл02.

С. 2-Бутил-1-(4 карбоксибензил)4- хлоримидазол-5-уксусной кислоты.

Смешивают 2-бутил-4-хлор-1-(4- цианобензил)-5-(цианометил)-имидазол (0,5 г) и раствор 12 н„ НС1 в ледяной уксусной кислоте (1:1, 10 мл) и кипятят 6 ч. Растворители удаляют в роторном испарителе, полученное твердое вещество промывают изопропанолом и фильтруют Маточный раствор подвергают вытеснительной хроматографии на сшшкагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (1:1) и получают 60 мг продукта. Последующим промыванием колонки изопро- панолом и препаративной ТСХ испарен- ного остатка получают дополнительные 100 мг продукта.

ЯМР (200 мГц, ЛМСО-а6)э Ј : 7,90 (д, 2Н, Гц), 7,12 (д, 2Н, J 8 Гц), 5,3 (с, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 2,5 (т, 2Н, Гц), 1,49 (м, 2Н), 1,24 (м, 2Н), 0,79 (т, ЗН, Гц).

Молекулярная масса для .: вычислено . 350,1033, найдено 350,1066

Пример 20

А. 2-Бутил 4-хлор-1-(4-нитробен- . зил)имидазол-5-уксусной кислоты,,

2-Бутил-4-хлор-5-(циа нометил)-1- (4-нитробензил)имидазол (7,08 г) и смесь 2 н. НС1 и ледяной уксусной кислоты (1:1) 175 мл смешивают и кипятят 6ч. Растворители удаляют в роторном испарителе, а к остатку добавляют воду (300 мл)о Через несколько минут продукт выпадает в осадок, его собирают и сушат с получением

O

5

0

5

0

5

0

5

0

5

7,35 г твердого вещества, т.пл„ 207- 210°С,

ЯМР (200 мГц, dfi , CDCl,}, О : 8,2 (д, 2Н, Гц), 7,22 (д, 2Н5 Гц), 5,28 (с, 2Н), 3,42 (с, 2H)S 2,52 (т, 2Н, Гц), 1,64 (м, ,2Н), 1,34 (м, 2Н), 0,86 (т, Н, J Гц).

Вычислено, С 54,63; Н 5,1Ь, N 11,94

C gClNjO

Найдено, %: С 54,52, Н 5,05, N 12,21.

B.Метиловый эфир 2 бутил-4 хлор- 1-(4-нитробензил)имидазол-5-уксусной кислоты.

Смешивают 2-бутил-4 хлор-1(4- нитробензил)имидазол-5-уксусную кислоту (7,35 г, 20,9 ммоль, 1 экв), 3,1 М НС1 в диоксане (34 мл, 105,4 ммоль, 5 экв) и 100 мл метанола и кипятят 7,5 ч о Затем растворители удаляют в роторном испарителе, а остаток переносят в хлористый метилен и 1 н. NaOH (по 300 мл каждого) Образовавшиеся слои разделяют и органический слой дважды промывают 1 н. NaOH °(rto 300 мл) , сушат и концентрируют с получением 5,43 г светло-розового продукта, т.пл.. 97, 5-100°С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО - d,j), § : 8,23 (д, 2H, Гц), 7,33 (д, 2Н, Гц), 5,5 (с, 2Н), 3,73 (с, 2И), 3,4 (с, ЗН), 2,66 (т, ЗН, Гц), 1,53 (м, 2Н); 1,22 (м, 2Н), 0,76 (т, ЗН, Гц).

Молекулярная масса для C|7H20N3Oq.Cl, вычислено 365,1140, найдено,365,1158.

Метиловый эфир 2-бутил-5-хлор-1- (4-нитробензил)имидазол-5-уксусной кислоты также получают из 2-бутил-5- хлор-1-(4-нитробензил) имидазол-5- уксусной кислоты по примеру 2, В.

ЯМР (200 мГц, СБС13),& : 8,23 (д, 2Н, Гц), 7,2 (д, 2Н, J 10 Гц), 5,21 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,67 (с, 2Н), 2,58 (тр.TO 2H, Гц), 1,32 (четн.т, 2Н, Гц), 0,8Ь (т, 3H, Гц).

Молекулярная масса для C)rH2cplN 04.: вычислено: 365,1142, найдено, 365,1132

C.Метиловый эфир 2-бутил-4-хлор- 1-(4-аминобензил)имидазол-5-уксусной кислотые

Смесь метилового эфира 2-бутил-4- хлор-1-(4-нитробензил)имидазол-5- уксусной кислоты (5 г, 13,7 ммоль,

1 экв), железа (2,6/ г, 47,8 ммоль, 3,5 экв)5 ледяной уксусной кислоты (5,47 мл, 95,3 ммольэ 7 экв) и ме танола (250 мл) кипятят 5S5 ч„ Растворитель удаляют в роторном испарителе, а остаток разб авляют водой (300 мл) и пятикратно экстрагируют этилацетатом порциями по 300 мл„ Органические слои сушат и концентри- руюТо Остаток подвергают вытеснитель- ной хроматографии на силикагеле с применением для вымывания смеси гек- сана с этилацетатом (75;25)0 Получают 4953 г желто-зеленого масла, которое эакристаллизовывается при стоянии в течение нескольких дней.

ЯМР (200 мГц, С1)С13)Э $ - 6,72 (д, 2Н9 Гц), 63Ь (д, 2Н, . Гц),

4999

3,61

(с, 2Н),

. Гц), 1 2Н)9 0,8Ь (т,

3,47 (с, 68 (MS ЗН, J

с,7Нгг

ОгС

(с, 2Н)9 2Н), 2,6 (т, 2Н 2Н), 1,35 (м, 7 Гц).Чг

В масс-спектре М 335/337

Молекулярная масса для вычислено 335,14, найдено 335,1407

Нижеприведенные промежуточные сое динения получают по методике приме™ pa 2S С на основе соответствующих промежуточных нитропроизводных,

Результаты приведены в табл.Зо

D „ Метиловый эфир 2-бутил-1-Ј4- (2 кар боксибензамидо) бензил - 4- хлорими- дазол-5™уксусной кислоты,

Раствор метилового эфира 2-бутил 4 хлор- 1 - (4- аминоб ензил) -имидазол-5 уксусной кислоты (500 мг, 1,5 ммолъ5 1 экв) в хлороформе (10 мл) смешиваю с раствором Фталевого ангидрида (221 мгэ 1,5 имоль, 1 экв) в хлороформе (10 мл). После 5 мин перемешивания при комнатной температуре начи ндется осаждение продукта. Через 24 ч продукт отфильтровывают, промы™ вают минимальным количеством СНСЦ , после высушивания получают 400 мг белого вещества с, После частичного испарения из маточного раствора получают дополнительно 220 мг продукта с идентичной температурой плавления, т.ш-u 1П9,5-112г5°С.

ЯКР (200 мГп) /PICO 10,37 (г., 111), 7,85 (д 7,71-7,5 (м„ 5H)S Ь59Ь 10 Гц), 5/12 (г, 211), 3,49 (с, ЗН), 2,55 (т, 1,52 (м, 2Н)Э ЗН, Гц).

1,27

(н,

40628

Карбоновая кислота может быть оттитрована 1 н. NaOH с образованием натриевой соли.

В масс-спектре высокого разрешения

0

5

0

5

0

0

5

полоса М-18 (потеря Н20)„ Молекулярная масса для вычислено 465,1455, найдено 4b5,144.

П р и м е р 3.

А. 2-Бутил-5-хлор-1-(4-нитробен- зил)имидазол-4-уксусная кислота.

2-Бутил-5-хлор-4-цианометил-1-(4- нитробензил)имидазол (4,48 г) превращают в соответствующую карбоновую кислоту по методике примера 2, А. При добавлении воды (300 мл) осаждения осадка не происходит до тех пор, пока добавлением концентрированной гидроокиси аммония рН не повысится до 3, после чего происходит выделение имидазола из его HCl-соли, Выпавший осадок представляет собой аморфное вещество и для его экстрагирования применяют этилацетат (5x300 мл). Органические вытяжки сушат и после концентрирования получают 3,93 г желтого вещества о Перекристаллизацией из смеси гексана с этилацетатом получают 35ОЬ г белого вещества, т.пл„ 138-139,5°С.

ЯМР (200 мГц, CDC13), S : 8,25 (д, 2HS Гц), 7,21 (д, 2HS J 10 Гц), 5,23 (с, 2Н), 3,3 (с, 2Н), 2,63 (т, 2Н, Гц), 1,63 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1S32 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,87 (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 54,63 Н 5,16} ft/11,94

CC6H18C1N304

Найдено. %: С 54,75, Н 5,29, А/12,14,

Во Метиловый эфир 2 бутил-1- 4-(2- карбоксибензамидо)бензилД-5-хлор ими- .дазол-Ч -уксусной кислоты

По методике примера 2 2-бутил-5- хлор-1-(4 нитробензил)имидазол- - уксусную кислоту превращают в метиловый эфир 2 бутил-1- 4-(2 карбокси- бензамидо) бензил -5-хлоримидазол- 4- уксусной кислоты т.пл. 150,5-152,5°С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО « d6), 5 : 13 (широкий с, 1Н), (д, 1Н, Гц)

10,4 (с, 1Н), 7,87 , 7,Ь7 (д, 2Н, Гц),

Молекулярная масса для C- H ClNgOg ( вычислено 465,1455, найдено 465,146,,

Пример4„

A.2-н-Бутил-4-хлор 5-метоксиме- тил-1-(4-нитробензил)имидазол.

Смешивают 2 н-бутил-4-хлор-5-гидр- оксиметил 1-(4-нитробензил)имидазол (10,5 г, 3254 ммоль, 1 экв), концент- рированную серную кислоту (2Ь мл) и метанол (300 мл) и кипятят сутки Растворитель удаляют в вакууме, а остаток переносят в воду (примерно 300 мл). Добавлением 1 н„ NaOH pH

доводят до 5, после чего водную часть экстрагируют этилацетатом (3x250 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат (MgSO) и после упаривания растворителя получают 11,57 г масла янтарного цвета

ЯМР (200 мГц, CDC1,), Ј : 8,22 (д, 2Н, Гц), 7,15 (д, 2Н8 Гц), 5,26 (с, 2Н), 4,25 (cs 2H), 3,23 (с, ЗН), 2,52 (т, 2Н, Гц), 1,64 (тр. т, 2Н, ,7 Гц), 1,28 (тр.квартет, 2Н, , 7 Гц), 0,81 (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 55,41 Н 6,1sf С1 10,22

С,6НгоС1Кг03 (K2())os

Найдено, %: С 55,21 Н 6,22; С1 9,92.

B.1-(4 Аминобензил)-2-н бутил-4- хлор-5-(метоксиметил)имидазол.

К раствору 2-н-бутил-4-хлор-5- метоксиметил-1-(4-нитробензил)имида- зола (11,22 г) в метаноле (100 мл) в атмосфере азота осторожно прибавляют 1 г 10% палладия на угле. После этого через раствор в течение 4ч пробулькивают газообразный водород. Раствор отфильтровывают через Целит , и после удаления в вакууме растворителя получают 9,23 г масла янтарного цвета.

ЯМР (200 мГц, CDClj), 0 : 7.99 с, 1Н), 6,78 (д, 4Н, ,5 Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3;27 (с, ЗН), 2,59 (т, 2Н, Гц), 1S62 (тр„т, 2Н, ,7 Гц), 1,32 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,84 (т, ЗН, Гц) о

Молекулярная масса для вычислено 307,1451, найдено: 307,14Ь.

C.2-Бутил 1-Ј4-(2-карбоксибенз- амидо)бензил -4-хлор-5-(метоксиметил) имидазол.

Целевое соединение синтезируют по методике примера 2, 1) из 1-(4-амино- бензил)2-н-бутил-4 хлор-5-(метоксиметил) имидазола (3 г, 9,7 ммоль, 1 экв) и фталевого ангидрида (1,44 г 9,7 ммоль, 1 экв). В результате получают 1,71 г снежно-белого порошка, промытого ацетонитрилом. Нерастворимый продукт отфильтровывают, сушат, получают 1,17 г белого поропха, т.пл 165,5-166,5°С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6),0 : 13,01 (м, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, Гц), 7,75-7,46 (м, 5Н), 7,03 (д, 2Н, Гц), 5,16 (с, 2Н). 4,3 (с, 2Н), 3,2 (с, ЗН), 2,54 (т, 2Н, Гц), 1,54 (тр.т, 2Н, J 7,7 Гц), 1,3 (тр.квартет, 2Н, J 7,7 Гц), 0,83 (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 63,22; Н 5,75; С1 7,78.

суульуц

Найдено, %: С 63,54, Н 5,76, 01 7,58,

Примеры 5-18. Соединения приведены в табл.4. Их получают по методикам, описанным в примерах Г-4, из соответствующих анилинопроизводньг и соответствующего ангидрида или хлорангидрида кислоты. Вместо хлороформа могут быть использованы другие растворители, например бензол или этилацетаТо

Пример 19„ 2-Бутил-5-гидрок- симетил-1-(4-карбоксибензил)-4-хлор- имидазол о

Целевое соединение синтезируют из 2-бутил-5-гидроксиметил-4-хлор-1-(4- цианобензил) имидазола по примеру 2, А0

ЯМР (200 мГц, CDCl + ДМСО- d) , И: 7,96 (д, 2Н, Гц), 7,13 (д, 2Н, Гц), 5,33 (с, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 2,5 (т, 2Н, Гц), 1,57 (тр.т 2Н, ,7 Гц), 1,27 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,85 (т, ЗН, Гц).

Пример 20. 5-Ацетоксиметил-2- бутил-1-(4-карбоксибензил)-4-хлорими- дазол.

1 Смешивают 2-бутил-5-гидроксиметил- 11-(4-карбоксибензил)-4-хлоримидазол (2 г, 6,2 ммоль, 1 экв), уксусный ангидрид (1,46 мл, 15,5 ммоль, 2,5 экв), триэтиламин (2,59 мл, 18,6 мл, 3 экв) и 50 мл и перемешивают 3 дня. Затем к раствору добавляют воду (200 мл) и смесь перемешивают 0,5 ч. Добавлением концентрированной HCl снижают рН до 5 и смесь экстрагируют этилацетатом (3x100 мл).

Органические вытяжки сушат Mp,S04 и после концентрирования поикают 2S47 г коричневого масла.

Полученный продукт (2;1Ь г) раст воряют в минимальном количестве этил1 ацетата з к полученному раствору при- бавляют дицикпогечсипамин (ДЦГА) (1,18 мл, 1 экв) я перемешивают с Полученный раствор оставляют испаряться на сутки, после чего полученную голь ДЦГА (1,43 г) последовательно переносят в этилацетаг (100 мп) и промывают 1 н. НС1 (3x100 мл) и затем рассолом, Органический слой сушат KgSOq и после концентрирования получают жаптое

масло (670 мг).

(

ЯКР (200 мГц 5 Ь

(д, 2НЭ Гц), 7,ПЬ (д, 211, J 10 Гц), 5,2 (с, 2Н): 4598 (с, 21) , 2,58 (т, 2HS ц), 1582 (тр„т5 2Н, ,7 Гц)5 1,33 (тр.квартет, 2Н, Гц), П,8Ь (т, ЗН5 1ц)Вычислено5 %: С 59,,26 Ч 5,8; N 7,68

Найдено«, %: С .48,89, II h, 1 1, N 7,39,

Молекулярная магсг для вычислено 364S12S найдено 364,1167.

Пример 21, Метиловый зфир 2-бутил-1 (тэифторгетилсул ьфонами™ до)бензил-4 хлоримчда.зол 5- уксуснои кислоты,

К раствору метилового эфира 2 бутил-1 - (4 аминобензил)--4-хлоримида-1

ЗОЛ-5-УКСУСНОЙ КИСЛОТ, ( 1 , 74 Г5

5,2 ммольэ 1 экв) и триэтиламиня (1,44 мл5 Ю,ч кмоль, 2 экв), в 20 мл хлористого нетилена прикапывают при 78°С раствор трифлинового ангидрида (0,88 мл, ЬЭ2 мчоль, 1 экв) в хлористом метилене (Ь мл)„

Полученный раствор выдерживают 1 ч при 78йП, после чего оставляют нагреваться до комнатной температуры, Через 24 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл воды к конц, НС1 доводят рН до 5S после чего экстрагируют хлористым метиленом (5x100 мл). Органи- ческие вытяжкч суща т MgSO s к- нцентри руют5 остаток подвергают вытеснитель - ной хроматографии на силикагеле г при применением для вымывания смеси гек- сана и этилацетата ( :1). Но ,п.е из колонки в смеси гексана с этилаце™ татом (1:1) содерж-ится кристаллический продукт (1,03 г),, подаваемого на колонку в сыром виде. Хроматографией

o

5

0

5

0

35

40

45

5С

маточного раствора дополнительно получают 1,03 г заглавного соединения в виде белого вещества, т.шт. 154- 157°С, Продукт может быть оттитрован 1 эквлчнтом 1 и NaOH,

ЯМР (200 Гц, С1)С1)9 0 : 7,32 (д, 2Н, Гц), 6,91 (д, 2Н, Гц), 5Э15 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,46 (с, 2Н),2,55 (т, 2Н, Гц), 1,56 (м, 2Н), 1S26 (м, 2Н)5 0,72 (т, ЗН, J 7 Гц).

Молекулярная масса для CLH N SFaCl: вычислено 467,089, найдено 467,0872.

Примеры 22-25. Соединения получают или могут быть получены по методике вышеприведенного примера с применением соответствующим образом замещенного 1-(аминобензил) имидазола, в некоторых случаях с последующим гидролизом, осуществляемым известными методами,

Соединения, полученные по примерам 22-25 приведены в табл.5.

Пример 26. 2-Кутил 4-хлор-5- Ц 1Н-тетразол-5-ил)метил -1 (1H- тетразол-5-ил)бензилПимкдазол.

Смеютвэют 2-5утил-4™хлор 1--(3- 1Шзнобенчил)(цианометил)имидазол (2 г, 6Э4 ммоль5 1 экв), хлористый аммоний (0,91 га 17 ммоль, 2,7 экв), азид натрия (1,11 г., 17 ммоль, 2,7 экв) в (25 мл) и перемешивают 24 ч при 80 С„ Затем смесь фильтруют и растворитель упаривают в роторном испаоителе„

Остаток растворяют в воде (100 мл) и хлористом метилене (100 мл)с Слои разделяют и водный слой снова экстра- , гитзуют хлористым метиленом (2x100 мл), Водный слой затем подкисляют концентрированной НС1 до рН 3S выпавший осадок собирают и после высушивания получают 560 мг целевого соединения з виде твердого вещества светло-коричневого цвета, т.пл. 254 С (темнеет), 258°С (разлагается)о Продукт при титровании 1 н, NaOH показывает присутствие в точности двух кислотных групп

ЯМР (200 мГц, ДМСО d6), Ј : 8,79 (д, 1Н, Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,53 (т, 1Н, Гц), 7,1 (д, 1Н, Гц), 5,37 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 2,57 (т, 2Н, Гц), 1,53 (т.т, 2Н, Гц),

,27 (троквартет, 2ИЭ Гц)

i т

ЗН, Гц)

0,8

С 51S193 H

4,8.

51S045 H ,Ь9.

Пример 27. .-Нутил-4-хлор-5-- (1 Н-тетразол 5-ил) метил -1 4-( 1Н- тетразол-5 ил)бензшЛимидазол.

Целевое соединение получают из 2-бутил-4- хлор-1(4-цианобе 1зил) 5- (цианометил)имидазола по методике, описанной в примере 26, т.пл. 228 С (темнеет), 229-230°С (разлагается). Титрование 1н. NaOH показывает присутствие в точности двух кислотных заместителей.

ЯКР (200 мГц, ;ТМСО.16 ), и : 7,95 (д, 2Н, Гц), 7,13 (д, 2Н, Гц), 5,34 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 2,53 (т,2Н, Гц), 1,5 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,26 (троквартет, 211, J 7 Гц), 0,79 (т, ЗН, Гц).

ИК-спектр: 3420 (широкая полоса), 1930 (широкая полоса), 740 см „

Молекулярная масса для вычислено 398,1482, найдено 398,1509

Пример 28. 2 Бутил-5 гидрок- симетил-4-хлор-1(4-N-фтальимидобен- зил)имида з ол.

В перемешиваемый раствор фталоил- хлорида (0,49 мл, 3,4 ммоль, 1 экв), триэтиламина (0,95 мл, 6,82 ммоль, 2 экв) и хлористого метилена (500 мл прикапывают 1-(4-аминобензил)-2- бутил-5(гидр оксиметил)-4-хлор-ими- дазол (1 г, 3,4 ммоль, 1 экв) в 20 мл хлористого метилена Через 11 дней растворитель удаляют в ротор ном испарителе, а остаток подвергают вытеснителъной хроматографии на сили кагеле с использованием для вымывания смеси гексана с этилацетатом (1:1). Получают 240 мг целевого соединения в виде светло-желтого стеклообразного вещества, т.пл„ Ь5-73,5 С.

ЯКР (200 мГц, СПС1),& : (только ключевые пики) 7,97 (м, 2Н), 7,79 (м, 2Н), 7,43 (д, 2Н, Гц), 7,11 (д, 2Н, JHO Гц), 4,5 (с, 2Н), 2,57 (т, 2Н, Гц), 1,67 (м, 2Н), 1,3.4 (м, 2Н), 0,87 (т, ЗН, Гц).

Молекулярная масса для ( „H ClN-jO вычислено 423,1349, найдено 423,1324

Пример 29. Метиловый эфир 2 бутил-1-(4 Ы фтальимидобензил)-4- хлоримидазол-5-уксусной кислоты.

Метиловый эфир 2-бутил- 1 - 4- (2- карбоксибензамидо)бензш{ -4-хлорими- дазол-5-уксусной кислоты (1 г), метанол (50 мл) и 3,6 мл 3,1 н. HCl в диоксане кипятят 6 дней. Затем растворитель упаривают, а остаток переносят в этилацетат (100 м). Органи0

5

0

5

0

5

0

-5

0

5

чес кую фазу промывают 1 н. NaOH (2x100 мл) и рассолом (1x100 м), сушат MgSO и концентрируют. Остаток подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (75:25) и получают 400 мг масла, которое постепенно закригталлизовы- вается, т. пл. 141,5-143°С.

ЯМР (200 мГц, Cl))f $ /,92 (м, 2Н), 7,8 (м, 2Н), 7,43 (д, 2Н, Гц), 7,08 (д, 2Н, Гц), 5,17 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,5 (с, 2Н), 2,62 (т, 2Н, . Гц), 1,71 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,36 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,89 (т, ЗН, Гц).

Молекулярная масса для CjjH ClNjO.: вычислено 465,1455, найдено 465,144.

Пример 30. Метиловый эфир 2 бутшг-1-Ј4-(М трифторметансульфо- нил)антраниламидо)бензшЛ-4-хлор- имидазол-5-уксусной кислоты.

Смегшвают метиловый эфир 1-(4- аминобензил)-2 бутил-4 хлоримидазол- 5 уксусной кислоты (1 г, 2,98 ммоль, 1 экв) N-(трифторметансульфонил) антраноилхлорид (0,86 г, 2,99 ммоль, 1 экв) и бикарбонат натрия (1,25 г, 14,9 ммоль, 5 экв) и перемешивают в 50 мл хлористого метилена (хлоран- гидрид прибавляют последним). Через 2,5 ч реакционную смесь фильтруют из фильтрата, упаривают растворитель и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном с получением 1,07 г светло-желтых кристаллов, т.пл. 151-152°С0

ЯМР (200 Гц, CDClj), Ј : 9,32 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н, Гц), 7,79 (д, 1Н, Гц), 7,5Ь (дв.д, 2Н, Гц), 7,5 (д, 2Н, Гц), 7,78 (дв,д, 1Н, Гц), 6,8b (д, 2Н, Гц), 5,1 (с, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 3,45 (с, 2Н), 2,45 (т, 2Н. Гц), 1,52 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,22 (тр. квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,75 (т, ЗН, р-7 Гц).

Титрование продукта 1 н. NaOH показывает присутствие в точности одной кислотной группы.

Вычислено, %: С 51,15; Н 4,4Ь; N9,54.

Найдено, %: С 50,95; Н 4,2ь; N 9,67.

Молекулярная масса для C25EZ6ClFi N40SS: вьгчислено 586,1264, найдено, 586,1222.

15

П р и м e p J 2 Нутшг 1,Г(М- трифторметанс у пт;фо нил) а изранил амид бензил 4-хл оримидат ол 5 уксусиая

1

кислота„

Смесь метилового эфира 2-бугил-- I - М-Ј(К трифторметангульфонил)антраншг- амидо бензил - -хлоримидазол 5 уксус ной кислоты (4(10 мг3 0,6в ммоль,, 1 экв) и 1 н. NaOH (0S66 щ„ 0,66 ммоль, 1 экв) перемешивают 3 ч в атмосфере азота, Зятем добавлением 1 н. НС1 доводят рН до 5; выпавший в осадок продукт собирают и после высушивания получают 120 мг целевого соединения в виде белого вещества,

ЯКР-спектр показывает отсутстие метилового эфира

В масс-спектре присутствует пик М-С02Колекулярная масса для С Н (Л вычислено 528, 209эняйденог Ь285123Ь

П р и м е р 32, 2 Кутил-1- 4-( карбоксибенззкицо)брчзи:л -4 1хлорими- дазол 5 -уксусттая кислота.

Соединение приготг ливают из мети левого эфира 2 5уг Ил---)(2-карбок - сибеизамидо)бе-1зил -4 хлоримидазол 5 - уксусной кислоты по методике примера 31, т.пл, 170,5-175°С,

П р и ь е р ы 33-53 о Соединения получают или могут быть получены ис- пользованием методик примеров 3(1 к 31 с применением в качестве исходных продуктов соответствующих анилинов и хлорангидридов

Предлагаемые соединения даны в табл.6,

Пример 5h

АО -Хлоргидрат этчтч -гептиттими- дата.

Через охлажденный до 0°Г репктор каприлонитрила (30S r; 0S24 моль) в 25 мл абсолютного этанола пробуль- кивают газообразный HCl e После 7-диевного вьиг.ркивания при 0 с; вяз- кий раствор разбавляет 25 безвэд ного эфира, вьшавлшй огадок отфильтровывают с по/и осогч г . бой лепепгки5 которую громьпакт без подсоса эфиром прежде чем поместись в вакуум для удаление остатков ряст-1 ворителяо Получают 22 г (4ч/) прпгг,ук та в виде белого вещестза, которое хранят в аткосйере а-ста при 0°СЯМР (200 мГц5 ЛКГО-dg 1 $: (квартет, 2Н, J-7 Гц), 3,30 м, Н),

10

В реактор для высокого давления (бомбу) помещают хлоргидрат этил-н гептилимидата (22 г, (s 1 1 моль), димер 1,3-дигидроксиацетона (995 г„ 0S053 моль) и жидкий аммиак (60 г, 3,5 моль) Реактор герметизируют и нагревают 12 ч при 70 С Сырой продукт ( г) очищают вытеснительной хроматографией (силикагель) 300 г (EtOAc/EtOH 10:1) с получением 12,7 г (Ы%) светло-желтого вещества, т.пл. -,5 82-84°С.

. ЯМР (200 мГц, С1)С1 /ацетон а§ ), б: 6S75 (с, 1Н), 4S5 (с, 2Н), 4,5- ,25 (широкий с, 2Н)5 2,Ь (т, 2Н, Гц), 1,75-1,6 (м, 2Н), 1,4-1,15 20 (м, 8Н)9 0,95-0,75 (MS 3H).

Масс-спектр: 196,1Ь7 (K-Et), 149 (K-Et-H20).

С„ 4 Хлор 2-гептил 5 тидроксиме- тилимидазол.

25К раствору 2-гептил-5-(гидроксиме-

тил)имидазола (10,0 г, 51 ммоль) в смеси EtOH и 1 э4- диоксана (1:1, 600 мл) прибавляют N-хлорсукцинимид

59 ммоль). После перемеиива-

35

40

2,45 (м, ДН), .40-0,75 (м, Масс-спектр 1/2 (М-С) .

(7,9

Q нчя в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляют в роторном испарителе, а остаток распределяют между этилацетатом и водой (по 30(1 мл каждого). Органическую фазу промывают водой (150 мл)} суиат MgSOjj., фильтруют и после концентрирования получают 12,4 г сырого продукта,, Перекристаллизацией (E,tOAc:reK- сан 1:1) (60 мл) получают 5,7 г (45%) бельк кристаллов, т„пл 134 140°С0

ЯМР (200 мГц, С1)С13/С1)5()), Ь,5 (с, 2Н), 4,ПП-3580 (гжрокий сэ 2Н), 2365 (т, 2Н, Гц), 1,80-1,60 (м, 2H)S 1,40-1,20 (м, 8Н)5 0,90-0,80 15 (м, ЗН).

Масс-спектр 230.

D о 4-Хлор-2-гептил-5-(гидроксиме- тил)-1-1(4-нитробекзил)имидазол.

К раствору 4 хлор 2 гептшг- 5- (гидроксиметил)имидазола (5,2 г, 20, 7 ммоль) в сухом (100 мл) прибавляют безводный (4,3 г, ммоль) и -нитробензилбромид (5,4 г, 24„9 ммоль)э после чего раствор перемешивают 3-5 ч при 65-70°С, Реакционную смесь выливают в делительную воронку, в которой уже имеется 2Н), FtOAc и (по 30 мл каждого), водную фазу экстрагируют EtOAc (150 мл)

50

-э

-

-

10

9 0621Ь

В, 2 Гептил Ь-™(гидроксиметил)ими- дазол.

В реактор для высокого давления (бомбу) помещают хлоргидрат этил-н гептилимидата (22 г, (s 1 1 моль), димер 1,3-дигидроксиацетона (995 г„ 0S053 моль) и жидкий аммиак (60 г, 3,5 моль) Реактор герметизируют и нагревают 12 ч при 70 С Сырой продукт ( г) очищают вытеснительной хроматографией (силикагель) 300 г (EtOAc/EtOH 10:1) с получением 12,7 г (Ы%) светло-желтого вещества, т.пл. -,5 82-84°С.

. ЯМР (200 мГц, С1)С1 /ацетон а§ ), б: 6S75 (с, 1Н), 4S5 (с, 2Н), 4,5- ,25 (широкий с, 2Н)5 2,Ь (т, 2Н, Гц), 1,75-1,6 (м, 2Н), 1,4-1,15 20 (м, 8Н)9 0,95-0,75 (MS 3H).

Масс-спектр: 196,1Ь7 (K-Et), 149 (K-Et-H20).

С„ 4 Хлор 2-гептил 5 тидроксиме- тилимидазол.

25К раствору 2-гептил-5-(гидроксиме-

тил)имидазола (10,0 г, 51 ммоль) в смеси EtOH и 1 э4- диоксана (1:1, 600 мл) прибавляют N-хлорсукцинимид

59 ммоль). После перемеиива-

и объединенные органические фазы триж ды промывают водой (150 мл), сушат MgSO и после концентрирования получают 9 г сырого масла коричневого цвета о Хроматографированием (силика- гель 450 и EtOAc гексан 1:1), получают 1,3 г вещества (17% общего выхода, 35% от теории), т.пл. 1Ю-115аС.

ЯМР (200 мГц, ),Ј: 8,2 (д, 2Н, 5 Гц), 7,2 (д, 2Н, Гц), 5,35 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,1-3 (м, 1Н), 2,5 (т, 2Н, Гц), 1,75- 1,5 (м, 2Н), 1,4-1,1 (м, 8Н), 0,9- 0,75 (м, ЗН).

Масс-спектр 365.

E.1-(4-Аминобензил)-2-гептил-5- гидроксиметил-4-хлор-имидазол.

К раствору 2 гептил-5 гидроксиме- тил-1-(4-нитробензил-4-хлоримидазола (1 г, 2,7 моль) в EtOH (30 мл) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) прибавляют порошкообразное железо (2,5 г, 44,8 ммоль) и смесь перемешивают при кипячении 20 мин., Раствор охлаж- дают, железо удаляют фильтрованием, а раствор распределяют между EtOAc и 20%-ным водным (по 150 мл каждого). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором Nad, сушат MgS04, фильтруют и после концентрирования получают 0,8 г желто- оранжевого масла Вытеснительной хроматографией (силикагель 25 г, EtOAc- гексан 1:1) получают 0,74 г (80%) желто-оранжевого масла„

ЯМР (200 мГц, CDC13),& : 6,8-6,6 (АВк, 4Н, 7 Гц, 32 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,75-3,60 (м, 2Н), 2,55 (т, 2Н, 5 Гц), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,30-1,15 (м, 8Н), 0,90-0,80 (м, ЗН) „

Масс-спектр 335,

F.2-Гептил-5-гидроксиметил-1- М- (N-трифторметаксульфонил)антра-

ниламидо бензил -4-хлоримидазол0

К раствору 1-(4-аминобензил)-2- гептил-5-(гидроксиметил-4-хлор)имида- зола (211 мг, 0,63 ммоль) в сухом хлористом метилене (Ю мф прибавляют безводный бикарбонат натрия (263 мг, 3,1 ммоль) и затем N-(трифторметан- сульфонил)антраноилхлорид (180 мг, 0,63 ммоль). Через 2 ч смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют, а остаток очищают вытеснительной хроматографией (силикагель 10 г EtOAc) с получением 298 мг (81%) бледно- желтого вещества, т0пло 90-95°С с разложением)„

0 5

0 5 0

0

5

5

ЯМР (200 мГц, СПСЦ/С 301), &: 7,75-6,80 (м, 8Н), 5,10 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 2,50 (т, 2Н, 7 Гц), 1,75- 1,50 (м, 2Н), 1,35-1,15 (м, 8Н), 0,95-0,80 (м, ЗН).

Масс-спектр: не наблюдается никаких масс-ионов, вероятно, вследствие разложения: 424 (M-NHSOgCF -CHj) .

Пример 55.

A.Хлоргидрат этил 3-метоксипро- пилимидата.

Соединение синтезируют по примеру 54, А из 3-метоксипропионитрила (30 г, 0,35 моль) и хлористого водорода (14,1 г, 0,39 моль) в этаноле (25 мл)о Получают 37,7 г (64%) белого вещества

Масс-спектр 132 (М-С1) .

B.5-Гидроксиметил-2-(2-метокси- этил)имидазол.

Соединение синтезируют по примеру 54, В из этил-3-метоксипропилимидата (36,7 г, 0,22 моль), димера 1,3-ди- гидроксиацетона (19,7 г, 0,11 моль) и жидкого аммиака (90 г, 5,3 моля). Получают после хроматографирования 14 г /41%) беловатого вещества, т.шт. 10СМ07°С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg ), и: 6,70 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н, 5 Гц), 3,20 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н, 5 Гц).

Масс-спектр 156.

C.5-Гидроксиметил-2-(2-метокси- этил)-4-хлоримидазол ,

Соединение синтезируют по примеру 54, С из 4-гидроксиметил-2-(2- метоксиэтил)имидазола (13,5 г, 81,7 ммоль) и N-хлорсукцинимида (13,8 г, 103 ммоль). Получают 4,8 г (29%) светло-желтого вещества, имеющего после хроматографирования (сшш- кагель 500 г, EtOAc) т.пл. 102- .

ЯМР (200 мГц, СВС13/С1)301)),( : 4,50 (с, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 3,40 (с, . ЗН)°, 2,90 (т, 2Н, 5 Гц).

Масс-спектр 1900

D.5-Гидроксиметил-2-(2-метокси- этил)-1-(4-нитробензил)-4-хлоримида- зол.

Соединение синтезируют по примеру 54, I) из 5-гидроксиметшт-2-(2-меток- сиэтил)-4-хлоримидазола (4,3 г, 22,6 ммолъ). Получают 2,2 г (общий выход 30%, 60% от теории (светло- желтого вещества, т.пл. 91-95 .

1

,2И

2Н), 4г45 (с

V (д, 2HS

2Н),

8,15

8 Гц), 3,Ь (т,

ЯМР (2(10 мГц, (д, 2Н, 8 Гц), 7 5,45 (с,

2Н, 5 Гц), 3,2П (с, ЗН), 3,15 (г, 1И 2,8 (т, 2К, 5 Гц).

Масс-спектр 325,

Е„ 1™(4-Аминобензил)-5-гидроксиме тил-2- (2-метоксиэтил-4-хлоримидазол с

Соединение синтезируют по примеру 54 s E из 5 гидроксиметил- 2(2 меток™ сиэтил) (4-нитробензил)41 -хлорими- дазола (2„2 г, 6,75 ммоль) и порошкообразного железа (6,7 г, 120 ммоль)„ Получают 1sb г (8(1%) светло-желтого веществаs т„пл„ 1б4-1ь/ С. .

ЯМР (200 мГц, С1)С13/С)301), 0 ; 6,80 (д, 2Н5 7 Гп), Ь,Ь5 (д, 2Н, 7 Гц), 5,15 (с, 2Н), л545 (с, 2Н), 4,30 (с, ЗН), 3sbO (т, 2Н, 5 Гц), 3,25 (с, ЗН), 2,80 (г, 2Н 9 5 Гц),

Масс-спектр 295,

F „ 5-Гидроксиметнл- 1 -|(2 карбок сибензамидо)бензил Т-2-(2-метокси- этил)-4-хлоримидазолс

К раствору 1-(&-аминобензил)-5 гидроксиметил-2(2 метоксиэтил)-4- хлоримидазола (150 мгг 0551 ммоль) в ацетонитриле ((2 мл) прибавляют раствор фталевого ангидрида (75 мг, 0,51 ммоль) в ацетонитриле (2 мл}, После перемешивания в течение суток при комнатной температуре образуется светло-желтый осадок. Смесь охлаждаю до 0°С, фильтруют с подсосом на мел- копоркстой воронке, отфильтрованный продукт промывают холодным ацетонит- рилом, хлороформом и затем эфиром (по 2 мл каждого) с получением 180 м (80%) светло-коричневого вещества,, т.пл„ 185-18ЬаС (с разложением),

ЯМР (200 мГц, СШ;1з/С1)301)), $ : 8, (м, 8H)S 5,30 (с, 2Н)„ 4,50 (с, 2Н), 3ЭЬО (т, 2Н, 5 Гц), 3,25 (с, ЗН), 2980 (т, 2Н, 5 Гц),

Масс-спектр для N-}OS (М- 2Н.О): вычислено 407,10375 найдено 407,1031,

Пример 56,, S-Гидроксиметил-2 (2-метоксиэтил) - Н трифторме- тансульфонил) антраниламидо бензил 4-хлоримидазол,

Соединение синтезируют по примеру 54, F из 1™(4 ам14нобензш0 5- гидрок- симетил-2 °(2--метоксиэтил 4- хлоримида зола (200 мг, 0,68 ммоль)„ (N-три- фторметансульфонил)антраноил вторила (190 мг5 0,68 ммоль) и бикарбоната натрия (280 мл., 353 ммоль) а ацетонн

),

-

10

т г

™

- т-

6Ч40Ь220

риле (5 мл)а После хроматографирова- ния (силикагель 20 г, KtOAc-EtOH ,. 20:1) полагают 300 мг (81%) коричневого вещества, т«пл. (с медленным разложением), одно пятно на пластинках для ТСХ.

ЯМР (200 мГц, СТ)С13/С Э01) , $ i 8,00-6,80 (м, 8Н)Я 5,15 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н, 5 Гц), 3,15 (с, ЗН), 2,75 (т, 2Н, 5 Гц)о

Примеры

Соединения, синтезированные по примерам 54, D, Е и F или по примеру 55, F, приведены в табло

При мер 72.

А, 5-Гидроксиметил-2-меркапто-1- (4-нитробензил)имидазол.

Смесь хлоргидрата 4-нитробензил- амина (75 rs 0,4 моль), димера 1,3- дигидроксиацетона (32,1 г, 0,17 моль) и тиоцианата калия (51,9 г, 0,53 моль) в н бутаноле (250 мл) и ледяной уксусной кислоте (40 мл) интенсивно перемешивают 48 ч при комнатной температуре,, Полученную смесь фильтруют с подсосом и отфильтрованное вещество трижды промывают водой (300 мл) и трижды эфиром (300 мл), JQ и после высушивания в течение суток

20

25

35

40

45

50

55

в вакууме получают 70,9 г (75%) желто- коричневого порошка, ТоПЛ. 214-215°С с разложением),

ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg ), о: 12,25 (с5 1Н, отсутствует при встряхивании в D40), 8;20 (д, 2Н, 8 Гц), 7,40 (д, 2HS 8 Гц), 6,90 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,25 (т, 1Н, 5 Гц, отсутствует при встряхивании в Г)0), 4,15 (д, 2Н, 5 Гц синглет при встряхивании в 1)0) .

Масс-спектр 265.

Б. 5-Гидроксимегап-2-метилтио-1- (4-нитробензил)имидазол.

Постепенным прибавлением гидрида натрия (0,7 г 60%-ного NaH в минеральном масле, 17S6 ммоль) к абсолютному этанолу (15(1 мл) готовят этаноль- ный раствор этоксида натрия,к которому добавляют 5-гидроксиметил-2-мер- капто-1-(4-нитробензил)имидазол (359 г, 14,7 ммоль). После перемешивания 5-10 мин добавляют йодметан (2,5 гs 1,1 мл, 17,6 ммоль)с После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь концентрируют в роторном испарителе и остаток распределяют между этилацетатом (500 мл) и водой (250 мл). Водную фазу дополнительно экстрагируют этил-

ацетатом (250 мл) и объединенные органические фазы промывают водой (150 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушат MgSO, фильтруют и после концентрирования получают 4,1 г желто-коричневого вещества. Перекристаллизацией из этил- ацетата получают 2,6 г (64%) светло- желто-коричневого порошка, т.пл. 160- 162QC.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg), О :, 8,2 (д, 2Н, 7 Гц), 7,3 (д, 2Н, 7 Гц), 6,95 (с, 1Н), 5,4 (с, 2Н), 5,2 ( т, 1Н, 5 Гц, отсутствует при встряхива- нии в ), 4,4 (д, ЗН, 5 Гц, с при встряхивании в 1)0), 3,4 (с, 2Н, моногидрат, о 3,5 в 1)0), 2,45 (с, ЗН).

Масс-спектр 279.

C.1-(4-Аминобензил)-5-гидрокси- метил-2-(метилтио)имидаз ол.

Соединение синтезируют по примеру 54, Е из 5-гидроксиметил-2-метил- тио-1-(4-нитробензил)имидазола (21 г, 75,2 ммоль) и порошкообразного железа (75 г, 1,3 моль). Получают 13,5 г (72%) желтого гигроскопического вещества,,

ЯМР (200 мГц, CDClj), U : 6,90 (с, 1Н), 6,85-6,45 (квартет, 4Н, 5 Гц, 51 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН).

Масс-спектр 249.

D.5-Гидроксиметил-1 Ј4-(2-карбок- сибензамидо)бензил1-5-гидроксиметил- 2-(метилтио)имидазоло

Соединение синтезируют по примеру 55, F, но в этом случае реакцию проводят в хлороформе и отфильтрованный продукт промывают хлороформом и эфиром. Из 1-(4-аминобензил)-5-гидр- оксиметил-2-(метилтио) имидазола (323 мг, 1,3 ммоль) и фталевого ан- гидрида (192 мг, 1,3 ммоль) получают 488 мг (95%) соединения в виде желтого порошка, ТоПл. 115-118°С (с разложением) .

ЯМР (200 мГц, СШЛ3/ДМСО-г16 ),0 : 9,80 (с, 1Н), 8,00-6,85 (м, УН), 5,20 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 2,50 (с, ЗН).

Масс-спектр 379 (М-Н20) «,

Пример 73, 5-Гидроксиметил-1- L4-(2-карбоксибензамидо)бензил -5- гидроксиметил-2-метоксиимидазол.

Используя методику примера 72, С и D, но с использованием в качестве

исходного продукта в части С 5 гидр- оксиметил-2-метокси-1-(4-нитробекзил имидазола можно получить 1-Г4-(2- карбоксибензамид о) бензил - 5-гидрокси метил-2-метоксиимидазола. Пример 74.

A.Транс-2-(трифторметансульфон- амидо(циклогексанкарбоновая кислота.

Этиловый эфир транс-2-(трифторме- тансульфонамидо)циклогексанкарбоново кислоты синтезируют из этилового эфира транс-2-аминоциклогексанкарбо- новой кислоты по методике примера 21 Сырой продукт (2,59 г, 8,55 ммоль, 1 экв) гидролизуют кипячением сутки в атмосфере азота 1 н. NaOK (26,5мл, 26,5 ммоль, 3,1 экв). После этого добавляют воду (100 мл) и добавление 1 н. НС1 доводят рН до 3. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x100 мл), органические вытяжки сушат MgSOcf. и после концентрирования получают белое вещество, перекристал лизованное из н-бутилхлорида. Получают 1,71 г продукта, т0пл0 114,5- 118,5°С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-.1б),Ј: 12,47 (широкий с, 1Н), 9,52 (широкий с, Ш), 2,35 (двод, 1Н, ,10,4 Гц), 2,1-1,13 (м, 9Н).

Вычислено, %: С 34,91; Н 4,39,; N 5,09

CgHl2F3N04S

Найдено, %: С 35,73; Н 4,22, N 5,04о

B.Метиловый эфир 2-бутшт-1 ц4- транс-2-(трифторметансульфонамидо)

циклогексанкарбоксамидоТбензил -4- хлоримидазол-5-уксусной кислоты и метиловый эфир 2-бутил-1- 4-Јцис-2- (трифторметансульфонамидо)-циклогек- санкарбоксамидо бензилЯ -4-хлоримида- зол-5-уксусной кислоты.

Смешивают транс-2-(трифторметан- сульфонамидо)циклогексанкарбоновую кислоту (500 мг, 1,82 ммоль, 1 экв) и хлористый тионил (2,3 мл, 31,5 ммоль, 17,3 экв) и кипятят 3 ч. Избыток хлористого тионила удаляют в вакууме, а остаток суспендируют в толуоле. Толуол удаляют в роторном испарителе и эту операцию повторяют до полного удаления следов хлористого тионилао Таким образом из роторного испарителя получают 460 мл белого кристаллического хлорангидрида кислоты, который используют без дальнейшей очистки (ИК: см ) .

2316

Смешивают метиловый эфир 2-бутил- 1-(4™аминобензил)-4- хлоримидазол 5-- уксусной кислоты (530 мг, 1S57 ммоль 1 экв), транс™2(грифторметачсульфон амидо)циклогексаноилхлорид (460 мг, 1,57 ммольs 1 экв) и бикарбонат натрия (400 мг9 4,7 ммоль, 3 экв) и перемешивают сутки в хлороформе (20 мл Затем прибавляют воду (100 мл) и до- давлением 1 н, НС1 доводят рН до 4, Водный слой экстрагируют хлористым метиленом (3x100 мл), органические вытяжки суиат ч концентрируютс Вы7 ес нительной хроматографией остатка с градиентом концентрации смеси гексзн этилацетат от 60;40 до 100% этиладе- тата на силикателе получают два изомера, каждый из которых выделен в виде стеклообразного вещества„Более быстро вымывающийся продукт представляет собой образовавшийся в меньшем количестве икс-изомер (170 мг), в то время как более медленно вымывающийс продукт представляет собой основной транс-изомер (520 мг)

Транс-изомер ЯМР (200 мГц, С1)С13) &: 8,18 (с, 1Н), 7,42 (д, 2Н, J 10 Гц), 6S84 (д., 2Н5 Гц), ь„47 (ШИРОКИЙ д5 1Н, J 8 Гц), 5,0 (с3 2Н)„ 3,72 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН)s 3,4 (с, 2Н), 2,53 (т 1,12 (с, 13Н)

Вычисленоэ

211, Гц)

(т

0,82 (т, ЗН 7,1 С 50В63;

S

, 2,М

, Гц). Н MS

N 9545i

C,5Ki7ClFaN405S

Найдено, %; С 50,64; Ч 5,44; N 9,16.

Молекулярная масса для C2 iJ2ClF3N405S: вычислено 592,173, найдено 592,1731t

Цис-изомер ЯМР (200 мГц, CTClg) .8: 7,94 (с, 1Н)5 7,V2 (д, 2Н, J 10 Гц), 6588 (дг 2Н, Гц), Ь,52

35

2- н- Бутил-4,5-ди1щан бензил)имидазол получаю тил-4,5-дйцианоимидазол А с использованием в ка лируюшего средства 4-ни шда, Продукт получают

ЯМ (200 мГц, СВС13) (д, 2Н, Гц), 7,29 10 Гц), 5,36 (с. 2Н), Гц), 1,70 (тр.т, 2Н 1S36 (троквартет, 2Н, J

(широкий д, 211, Гц), 5,11 (с, Н) ,45 ° 86 Т5 Зн 7,7 Гц) 3,75 (м, 1Н)г 3563 (с, ЗН)5 3}48 (с, 2H)S 2,56 (т, 2Н, 7 Гц), 1,25 (м, 13Н), 0,86 (т, ЗН, Гп) Вычислено %: С 50 63| Н 3,44,Молекулярная масса д вычислено 309,1 2259 най

Со 1-(4-Амикобензил) дицианоимидазол

Найдено, %s С 49-87э Ч 5,Ь5,

Молекулярная масел для qZ5H32C F%N405S: вычислено 592,1734, найдено 592,1689,

Пример 7Ь„

А, 2-Бутил--4уЬ дини ноотичазол,

Смешивают хлоргидрат этилпентаим - дата (2,66 г„ 25798 ммоль5 1 чкв)в диаминомалеонитрил (27,9 г,258,1 ммоль 1 экв) и пиридин (4(Н) мп) и кипятят

Q $ 0 5

0

5

24

в атмосфере азота 48 ч. Затем раство- I ритель удаляют в роторном испарителе.

Остаток переносят в этипацетат и фильтруют через слой (3 дюйма х 4 дюйма 5 7V6 х 10,1 см) флорисила Растворитель удаляют в вакууме, а остаток подвергают вытескительной хроматографии на силикателе с применением для вымывания смеси гексана с этилацета- том (60:40) и получают 16,59 г желтого вегцества, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки,. Перекристаллизацией сырого продук™ та (3,03 г) из смеси эфира с гексаном получают 1,55 г аналитического образца, представляющего собой желтые кри- сталлы, т.пл. 108-109°С,

ЯМР (200 мГц, С1)С13),Ј: 2,86 (т, 2Н, Гц)9 1,77 (тр,т, 2HS J 7,7 Гц), 1«41 (тро квартет, 2Н, J 7,7 Гц)5 0898 (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 62,05, Н 5,79j N 32,16,

.

Найдено,, %: С 62,28j Н 5,8V, N 32,22.

В масс-спектре присутствует пик „

Молекулярная масса для вычислено 173,, найдено 173,0785.

Во 2-Бутил-45Ь-дициано-1 -(4-нитро- бензил)имидазол.

2- н- Бутил-4,5-ди1щано-1(4 нитро- бензил)имидазол получают из 2-н-бутил-4,5-дйцианоимидазола по примеру 1, А с использованием в качестве алки- лируюшего средства 4-нитробензилбро- шда, Продукт получают в виде масла.

ЯМ (200 мГц, СВС13),Ј: 8,29 (д, 2Н, Гц), 7,29 (д, 2Н, J 10 Гц), 5,36 (с. 2Н), 2S67 (т, 2Н, Гц), 1,70 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1S36 (троквартет, 2Н, ,7 Гц),

° 86 Т5 Зн 7,7 Гц)

Молекулярная масса для С,Л{(, вычислено 309,1 2259 найдено 309,1211.

Со 1-(4-Амикобензил)-2-бутил-4,5- дицианоимидазол

Смесь 2-бутил-4,5-дициано-1-(4- ь итробензил)имидазола (2 г, 6,5 ммоль, 1 экв), двуххлоркстого олова (7,3 г, 32s3 ммольj 5 экв) и этанола (13 мл) перемешивают 50 мин при 70 С. Реакцию прерывают перенесением смеси на лед и доведением рН до 8 добавлением насыщенного водного раствора NaHCO,. Водную смесь экстрагируют зтилацета- том (3x100 мл), органические вытяжки

сушат MgSO и в результате концентрирования получают густое масло янтар- ного цвета, которое подвергают вытес- нительной хроматографии на силикагеле с применением для вымывания градиента гексана и этилацетата от 75:25 до 70:30. Получают 330 мг желтых кристаллов, т.пло 99-103,5°С.

ЯМР (200 мГц, СВСЦ),Ј: b,97 (д, 2Н, Гц), 6,68 (д, 2Н, Гц), 5,10 (с, 2Н), 2,69 (т, 2Н, Гц), 1,72 (тр.т, 2H,,7 Гц), 1,38 (тр. квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,91 (т, ЗН, Гц).

Молекулярная масса для C|6H(7Nj; вычислено 279,1483, найдено 279,1489.

D, 2-Вутил-4,5-дициано- 1 -Г4- Ј(N- трифторметансульфонил)антраниламидо бензил имидазол„

Предлагаемое соединение синтезируют по методике примера 30, А

ЯМР (200 мГц, CDCla,), : 7,59

Предлагаемое соединение синтезируют по методике примера 30 на основе 1-(4-аминобензил)-2-бутил-4,5-дицианоимидазола и хлорангидрида №-(трифтор- 25 (д, 1Н, Гц), 7,33-7,16 (м, 6Н), метансульфонил) антраниловой кислоты. 6,89 (д, 2Н, Гц), 6,76 (д, 2Н,

ЯМР (200 мГц, CDCl3+MflCO-d), : 7,98 (д, 1Н, Гц), 7,32(д, 2Н, Гц). 7,62 (д, 1Н, Гц).. 7,47

30

(дв.д, 1Н, , 7 Гц), 7,24 (дв.д, 1Н, J 7,7 Гц), 7,15 (д, 2Н, ,7 Гц), 5,32 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, Гц), 1,7 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,37 (тр. квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,92 (т, ЗН, Гц).

Гц), 6,93-6,70 (м, 2Н), 5,12 (с 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 3,3 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н, Гц), 1,64 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,3 (тр„квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,88 (т, ЗН, J 7 Гц)о

Вычислено, %: С 5b,76, H 4,76, N 8,27 35

Найдено, %: С 56,64; Н 4,9, N 7,98„

Пример 77

А. 2-н-Бутил-5 метоксиметил-1-(N 40 метил-4-иминобензил)-4-хлоримидазол

Смешивают 1-(4-аминобензил)-2-н- бцтил-5-(мето ксиметил)-4-хлоримид а- зол (10,94 г) и этилформат (150 мл) и кипятят суткио Избыток этилформат

Молекулярная масса для ( : вычислено 503,1348, найдено 503,1343.

Пример 76.

А. Метиловый эфир 1- 4- (N-бензил- амино)бензил -2-бутил-4-хлоримидазол- 5-уксусной кислоты.

Смесь метилового эфира 1-(4-амино- бензил)2-бутил-4-хлоримидазол-5-уксусной кислоты (1 г, 3 ммоль, 1 экв), 45 Удаляют в вакууме, снова добавляют порошкообразного молекулярного сита 150 мл и полученную смесь кипятят на 4 А (в количестве, достаточном для получения взвеси), бензальдегида (0,3 мл, 3 ммоль, 1 экв) и 40 мл ТГ перемешивают сутки. На следующий день сп кагеле с применением для вымывания добавляют дополнительное количество смеси гексана с этилацетатом (1:1). бензальдегида (0,2 мл) вместе с кис- Получают 9,52 г масла золотистого лотным и взвесь перемешивают еще 24 ч. Твердый материал отфильтровывают, фильтрат испаряют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (10 мл) и к раствору прибавляют цианоборгид- рид натрия (0,19 г, 3 ммоль, 1 экв). Смесь перемешивают 24 ч, после чего

еще суткио Избыток этилформата удал ют в вакууме, а остаток подвергают вытеснительной хроматографии на сил

55

цвета, которое при стоянии в течени нескольких дней медленно закристалл зовывается Полученное масло (9,4 г 28 ммоль, 1 экв) растворяют в трл и к нему медленно с помощью шприца до бавляют в атмосфере азота литиналю- .минийгидрид (1Мв ТГФ, 84 мл,

растворитель удаляют в вакууме с получением зеленого масла, которое подвергают вытеснительнон хроматографии на силикагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (70:30). Получают 740 мг продукта в виде масла.

ЯМР (200 мГц, CDClj),: 7,42- 0 7,24 (м, 5Н), 6,74 (д, 2Н, Гц), 6,56 (д, 2Н, Гц), 4,98 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,48 (с, 2Н), 2,6 (т, 2Н, Гц), 1,67 (тр.т. 2Н, ,7 Гц), 1,35 (тр.квартет, 2Н, 5 ,7 Гц), 0,89 (т, ЗН, Гц).

Молекулярная масса для CL H ClNgO : вычислено 425,1868, найдено 425,1853.

В. Метиловый эфир 2-бутил-2-1-1 4- pi-бензил-N- 2-(трифторметансульфон- Q амидо)бензошт| аминсПбензилТ-3-хлор- имидазол-5-уксуснон кислоты.

Предлагаемое соединение синтезируют по методике примера 30, А

ЯМР (200 мГц, CDCla,), : 7,59

5 (д, 1Н, Гц), 7,33-7,16 (м, 6Н), 6,89 (д, 2Н, Гц), 6,76 (д, 2Н,

Гц), 6,93-6,70 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 3,39 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н, Гц), 1,64 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,3 (тр„квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,88 (т, ЗН, J 7 Гц)о

Вычислено, %: С 5b,76, H 4,76, N 8,27

Найдено, %: С 56,64; Н 4,9, N 7,98„

Пример 77

А. 2-н-Бутил-5 метоксиметил-1-(N- метил-4-иминобензил)-4-хлоримидазол),

Смешивают 1-(4-аминобензил)-2-н- бцтил-5-(мето ксиметил)-4-хлоримид а- зол (10,94 г) и этилформат (150 мл) и кипятят суткио Избыток этилформата

Удаляют в вакууме, снова добавляют 150 мл и полученную смесь кипятят кагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (1:1). Получают 9,52 г масла золотистого

Удаляют в вакууме, снова добавляют 150 мл и полученную смесь кипятят кагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (1:1). Получают 9,52 г масла золотистого

еще суткио Избыток этилформата удаляют в вакууме, а остаток подвергают вытеснительной хроматографии на силиУдаляют в вакууме, снова добавляют 150 мл и полученную смесь кипятят кагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (1:1). Получают 9,52 г масла золотистого

цвета, которое при стоянии в течение нескольких дней медленно закристалли- зовывается Полученное масло (9,4 г, 28 ммоль, 1 экв) растворяют в трл и к нему медленно с помощью шприца добавляют в атмосфере азота литиналю- .минийгидрид (1Мв ТГФ, 84 мл,

84 ммоль, 3 экв)„ После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывают по методике Штейнхардта и получают 8,47 г оранжевого масла ,

ЯКР (200 мГц, СЭСЕ-ь)5 6,84 (д, 2Н, Гц), 6955 (Др 2Н, J 10 Гц)э 5,02 (с, 2Н)Э 4В2Ь (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,81 (с, ЗН),

(т, 2Н, Гц) ,7 Гц), 1 ,7 Гц)

%

2,58 2Н,

5,35 (тр с квартет5 2Н5 (т, 3HS Гц).

С 63,44; Н

0,87

7 5 / s Ji,

,бг;

Вычислено N 13,06.

.

Найденоэ J С b3,b,1 H N 12,86.

В. 2-н-Бутил-5 метоксиметил-1 Ј4 - (N-метил-2 карбокси-3 г 6-дихлорбенз- амидо)бензил-4-хлор-имидазол с

По методике примера 2, ч. 1) проводят реакцию между 2- н бутил 5 метоксиме- тил-1 -(N мeтил 4 - aминoбeнзил)4- lxлopимидaзcлoм (2 г9 6 9 2 ммоль, 1 экв )и 3,6-дихлорфталевым ангидридом

(1,35 мг, 6S2 ммоль5 1 экв) и получают 2,37 г белого порошка5 т.пл 1 20- 12395°С0

ЯМР-спектр показывает в ,i наличие смеси конформеров (7s2),

ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg), основной конформер) 14,25 7,76-6,85 (м, 6Н), 5.,09 (с 4,18 (с, 2Н); 3,0ь (с, ЗН)

(

2Н, Гц), 1,38 1,21 (троквартет.

(тр„т5 2Н 2Н, ,7

0,77 (т, ЗН,

, Гц) %

С 55,72,

4,8Ь,

С 55,48- Н 4.,88,

Вычислено, 1 19,74

ады;мэо4

Найдено, %: 1 19,77,

Пример 78 „

А. 2-н-Бутил-1 -(4--карбметоксибен зил)-5-(метоксиметил)-4-хлоримидазол

Смешивают 2-бутил 4 гхлор-5-тидр ок- симетил 1(4-карбоксибеняил)имидазол (17,6 г)з метанол (500 мл) и концентрированную серную кислоту (50 мл) и кипятят суткис Затем к раствору осторожно прибавляют при охлаждении льдом карбонат калия (100 г) и реакционную смесь перемешивают 2,5 чс Растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в воде (1 л) с (1олученнук водную смесь экстрагируют этилацета- том (3x400 мл)с Органические вытяжки объединяют, сушат Kg.SO и после удаления в вакууме растворителя получают 15,2 г масла.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-d) э § : 8,46 (д, 2Н, Гц) 7,68 (д, 2Н, J

S5

20

) 25

),

35

40

45

50

55

9 Гц), 5S82 (с, 4,37 (с, ЗН), 3, 2Н

2Н), 4,80 (с, 2Н)г 66 (с, ЗН), 3,02 (т,

, Гц), 2,01 (тр.т, 2Н, ,7r4);

,7

Гц),

,N

М

1,77 (тр.квартет, 2HS 1,33 (т9 ЗН. Гц).

Вычислено,- %: С 61,62; Н 6,b1f 7,99 .

кгоэ

Найдено, %; С 61,79; Н 6,78, 7,82С

В, 2-н-Бутил 1- (4 карбоксибензил) 5-(метоксиметил)- -хлоримидазол

Смешивают 2-н-бутил 1 (4- карбоме1г™- оксибензил)-4-хлор-5-метоксиметил) имидазол (15,2 г,- 43 „ 3 ммоль, 1 экв), 0,5 н. КОН в метаноле (130 мл, 65 ммоль5 1,5 экв), воду (10 мл) и метанол (50 мл) и кипятят 4 чс Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде (300 мл), добавле- 1нием концентрированной НС1 доводят рН до 4 и полученную водную смесь экст рагируют этилацетатом (3x300 мл)„ Органические вытяжки объединяют, су- 30 шат MgSO, растворитель удаляют в вакууме, сырой остаток перекристаллизо- вывают из смеси гексана и бутилхлори- да и получают 9,Ь г белого вещества, т.пл. 126,5-127,5°С.

ЯМР (200 мГц, TMCO-di),S s 12,95 (широкий с, 1Н), 7,93 (д, 2Н, J 9 Гц), 7,16 (д, 2HS Гц), 5,3 (с, 2Н)9 4,31 (с, 2Н), 3Р19 (с, ЗН), 2,5 (т, 2Н, Гц), 1,49 (тр.т, 2Н, J 7,7 Гц)5 1,24 (тро квартет, 2Н, J , 7,7 Гц), О

(т, ЗН, Гц). Вычислено, %: С 60,62 Н 6,29, 8,32, C K ClNgOj.

%: С 60,89 s H 6,1,

Найдено, 3,03.

С. 2-н-Бутил 1- 4- N-(2-карбокси- фенил)карбоксамидоДбензилТ 5-(метоксиметил)- 41-хлоримидазол.,

Смешивают 2-н-бутил- 1 - (4-карбокси- бензил)-4-хлор-5-(метоксиметил) ими- дазол (6 г, 17,8 ммоль, 1 экв), хлористый тионил (13 мл, 178 ммоль, 10 экв) к хлороформ и кипятят 6 ч„ Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в толуоле о Растворитель испаряют в роторном испарителе и испарение толуола повторяют до полного испарения хлористого тионилас

В результате получают 6 г хлорангид™ рида кислоты в виде янтарной смолы

ИК: 1776, 1745 см

В1н. NaOH (Ю,75 мл, Ю37 ммоль, 2 экв) и воде (100 мл) при охлаждекли льдом растворяют антраниловую кислоту (0,737 г, 5,36 ммоль, 1 экв) и к пе™ ремешиваемому и охлаждаемому раствору через капельную воронку медленно прибавляют полученный хлорангидрид кислоты (1,91 г, 5,36 ммоль, 1 экв) в ТГФ (50 мл), На следующий день добавляют дополнительное количество антраниловой кислоты (74 мг, 0,536 ммоль, 0,1 экв). Через ч раствор подкисляют до рН 5 добавлением 1 н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (1x100 мл)о Слой этилацетата затем промывают водой (3x50 мл) и рассолом (1x50 мл), сушат MgSO/j. и после удаления растворителя в вакууме получают 2,28 г коричневого стеклообразного вещества, которое растворяют в минимальном количестве этилацетата и ди- циклогексиламина (ДЦГА, 1 экв)„ Поскольку соль не кристаллизируется, ее подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле, начиная вымывание 100% этилацетатом и заканчивая смесью этилацетата с изопропанолом (1:1)о Полученное в результате масло (1,44 г) растворяют в этилацетате (10(1 мл) к минимальном количестве метанола и промывают 1 HO HCl (2x50 мл) Слой этилацетата сушат MgSO. и после удаления растворителя з вакууме получают 0,52 г масла янтарного цвета

ЯМР (200 мГц, СБС1Э),Ј: 12,53 (с, 1Н), 8,91 (д, 1Н, Гц), 8,23 (д, 1Н, Гц), 8,08 (д, ЗН5 Гц) 7,62 (т, 1Н, Гц), 7,11 (т, 2Н, Гц), 5,30 (с, 2Н),4,30 (cs 2H), 3,30 (с, ЗН), 2,72 (т, 2Н, Гц), 1,72 (тр.т., 2Н, ,7 Гц), 1,31 (тр.квартет, 2HS ,7 Гц), 0,83 (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 59,81, Н 5,85, С1 7,36 г

c25H2sciN3(H (К2он5,

Найдено, %: С 59,78; Н 6,38; С1 7,51.

Примеры 79-84. Соединения приготовляют или могут быть приготовлены по методикам5 приведенным в примере 78, и другими известными методами .

Предлагаемые соединения даны в табл„86

П р и м е р 8 5 о

А. Метиловый эфир 4 -метилбифенил- 3-карбоцовсй кислоты,

К перемешиваемому раствору метилового эфира 3-йодбензойной кислоты (25,2 г) и 4-йодтолуола (21 : в течение 1 ч при 180-190°С в атмосфере азота порциями прибавляют порошкообразную медь (30,3 г). После того, как добавлено примерно треть меди, происходит инициирование реакции и температура спонтанно возрастает до 240аС, Смесь оставляют охлаждаться до 210°С и эту температуру затем поддерживают в ходе добавления остав шегося количества меди и елде 1 ч после этого0 Смесь оставляют охлаж даться до комнатной температуры, после чего отфильтровывают с использованием в качестве растворителя бензола, Полученный фильтрат концентрируют в вакууме с получением сырого продукта; который очищают колоночной хроматографией на силикагелг (вымывают смесью бензола с гексансм 50-100%) а затем разгоняют и получают 756 г метилбвого эфира 4 --метилбифенил-3™ карбоновой кислоты (т,кип,114-115°С5 0S025 торр) в виде бесцветного масла,

ЯМР (200 мГц, CDClgh Ј: 8,27 (широкий cs 1Н), 7Э99 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7S5 (т, 1Н), 7,39 (А2К29 4H)S 3S94 (cs ЗН)Э 2,41 (с, ЗН).

Применением описанной методики синтезируют следующие исходные метил- бифенилы:

С02Ме }

ЯМР (200 мГц, СПС15)Д : 7,78 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,35 (tn, 2H), 7,19 (с, 4Н), 3,64 (с, ЗН), 2,37 (с,

Зн) ,

в)NU2

ЯМР (200 мГц, СПС.,),§ : 7,80 (д, из g 1Н), 7,57 (га из g, 1H), 7,41 (м, 2H)S 7S19 (cf H), 2,37 (с, Метиловый эфир 4 -метилбифенил-2- карбоновой кислоты (соединение а) и трет-бутиловый эфир 4 -метилбифенил- 2-карбоновой кислоты могут быть гкн тезированы использованием пятистадчн-ной схемы синтеза A. Meyer, включающей следующие стадии.

Стадия 1. 2-Метоксибензоилхлорид.

К 30 г 2-анизиновой кислоты в круглодонной колбе на 500 мл прибавляют по каплям 500 мл хлористого тио- нила. После прибавления всего количества хлористого тионила реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Затем избыток хлористого тионила удаляют с помощью водоструйного насоса, а оставшуюся жидкость разгоняют в вакууме (82 С/0,,7 мм рт.ст.). Целевой 2-метоксибензоилхло- рид получают в виде бесцветной жидкости (32 г)о

Стадия 2, 4,4-Диметил-2-(2 меток- сифенил)оксазолин,

В 100 мл хлористого метилена раст- воряют 20 г 2-амино-2-метил-1-пропа- кола и полученную смесь охлаждают льдом. В капельную воронку помещают 17 г полученного на стадии 1 2-меток- сибензоилхлорида, разбавляют 50 мл хлористого метилена и добавляют по каплям. После добавления всего количества хлорангидрида охлаждение льдом снимают и реакционную смесь перемешивают 2 ч При комнатной температурес

Реакционную смесь концентрируют с целью удаления растворителя, полу™ ченный твердый остаток промывают водой, собирают фильтрованием и промывают водой Полученное в результате

твердое вещество сушат в вакууме, после чего оно имеет вид легкого бесцветного твердого вещества (20,5 г)„

Полученный продукт помещают в круглодонную колбу на 200 мл и к нему без добавления растворителя медленно прибавляют 22 мл хлористого тионила, В начале прибавления реакция протекает интенсивно, но поддается регулированию После завершения при- бавления хлористого тионила реакционную смесь желтого цвета перемешивают 1 ч при комнатной температуре Затем реакционную смесь переносят в 200 мл эфира, выпавший осадок соби- рают и промывают эфиром. Полученное вещество растворяют в 100 мл воды и добавлением 1 н, NaOH доводят рН до 10. Водный раствор экстрагируют трижды эфиром, объединенные эфирные вытяжки сушат () и после концентрирования получают целевой продукт в виде белого вещества (18 г, т.пл. 7(Ь72°С).

Q 5 0

5

Q Q

5

Стадия 3. 2-(4 -Метилбифенил-2- ил)-4,4-диметилоксазолина.

4-Метилфенилмагнийбромид (реактив Гриньяра) получают из 2,5 г магния и 13 мл 4-бромтолуола в 200 мл безводного , Реактив Гриньяра прибавляют к 10 г продукта стадии 2 в 100 мл безводного ТГ и полученную реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывают 200 мл насыщенного раствора и перемешивают 30 мин при комнатной температуре,, Водный раствор экстрагируют этил ацетатом,, Сырой продукт, полученный концентрированием этилацетатных вытяжек, очищают вытеснительной хроматографией (силикагель, гексанэтилацетат 2:1) с получением целевого продукта в виде бесцветной жидкости (11,8 г).

Стадия 4. 4)Кетилбифенил-2-карбо- новая кислота.

Смесь 10 г продукта стадии 3 и 200 мл 4,5 н. НС1 кипятят 12ч. За это время целевое соединение всплывает в виде коричневатого масла на поверхность реакционной среды. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, при этом продукт, первоначально представляющий собой маслянистую жидкость, начинает закристаллизовы- ваться, и его экстрагируют этиловым эфиром. После концентрирования эфирных вытяжек получают целевой продукт в виде бесцветного вещества (7 г, т.пл. 140-142°С).

Стадия 5. Этерификация 4 -метил- бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получение метилового эфира 4Г- метил бифенил-2-карбонов ой кислоты,,

К охлаждаемым льдом 100 мл метанола добавляют по каплям 5 мл ацетил- хлоридао После 15 мин перемешивания смеси к ней одной порцией прибавляют 5 г кислоты стадии 4 и полученную смесь кипятят 4 ч. Реакционную смесь концентрируют удалением растворителя и в виде густой жидкости получают целевой метиловый эфир (5 г).

Получение трет-бутилового эфира 4 -метилбифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору 42,4 г 4 -метилбифенил- 2-карбоновой кислоты в 200 мл хлористого метилена добавляют при 0°С по каплям 20 мл оксалилхлорида. Реакцию оставляют нагреваться до 25°С, после чего перемешивают 3 ч при этой темпею

15

ратуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в бензоле и после удаления бензола в вакууме получают 46,1 г сырого хлорангидрица кислоты.

Приготовленный хлорангидрид растворяют в 600 мл тетрагидрофурана и в полученный раствор прибавляют при 0°С порциями так, чтобы температура реакции не превышала 15-20°Cf 2b г трет-бутоксида натрия Полученную смесь затем перемешивают 1 ч при 25°С, после чего выливают в воду и полученную эмульсию экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Разгонкой получают 49,5 г трет-бутилового эфира 20 41 -метилбифеншг-2-карбоновой кислоты (т.кип 115-120°С/0,05 тоР),

ЯМР (200 мГц, CDC13),(5 : 7,73 (дв.д, Ш), 7,46-7,27 (м, ЗН), 7,18 (с, 4Н), 2,4 (с, ЗН), 1,3 (с, 9Н).

В. Получение метилового эфира 4 - бромметилбифенил-3-карбоновой кисло ты „

Кипятят 3 ч раствор 7,31 г метилового эфира 4 -метилбифенил 3-карбоно- 30 вой кислоты, 5,75 г N-бромсукциними- да, 0,125 г азо(бисизобутиронитрила) и 500 мл четыреххлористого углерода. После охлаждения до комнатной температуры полученную суспензию фильтруют и после концентрирования в вакууме получают 9,9 г сырого метилового эфира 4 бромметилбифенил-3-карбоно- вой кислоты, который используют в

25

35

Сдв.д 21 (м,

СО,С(СН,),

L О О

/

/

//

7,79 (д,

4s5i (с,

ЯМР (200 мГц, CDClp, $ 1Н), 7,Ь6-7,2л (м, 7Н), 2H)S 1,25 (с, 9Н)0

С, -Бугил 5-гкдроксиметил-1 -(3- карбометоксибифенил-4-ил)метил -i- хлоримидазоло

К суспензии 1S43 г метокгида натрия в 20 мл ДМФА прибавляют при 25е раствор 5 г 2-бутил-5(4)-гидроксине тил-4-(5)-хлорнмидазола в 15 мл Полученную смесь перемешивают 0,25 при 25 С; после чего к ней прибавля по каплям раствор метилового эфира 4Г-бромметилбифенил-З-карбоновой ки лоты (9,9 г) в 15 мл ДМОД. Затем ре акционщто смесь переме1 швают 4 ч пр 40°Сс После охлаущения до 25°С раст воритель удаляют в вакууме,, остаток растворяют в этилацетате, полученны раствор промывают водой и расголом, сушат над безводньгм сульфатом натри и концентрируют. Сырой продукт соде жит два рггиоизомера, причем более

дальнейшей реакции без дополнительной 40 быстро движущийся на пластинках для

ТСХ изомер--более активен. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымыв ние 10-25% этилацетата в бензоле) получают 3,85 г 2-бутил 5-гидроксиме (3-карбометоксибифекил-4-ил) мeтилJ 4 xлopимидазoл („пл 162- 163°C)S региоизомер с более высоким значением К,.

очистки ,

ЖР (200 мГц, CDCl3),a: 8.

28

(с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7579 (д, Ш), 7,67-7,48 (м, 5Н), 4,55 (с, 2Н), 3,98 (с, ЗН)0

Применением описанной методики получают следующие бромметилбифениль- ,ные промежуточные соединения:

СО,Ме

а)

ЯМР(200 мГц, С1)С13), $ 7,82 (д, 1Н), 7,59-7,23 (м, 7Н), 4,52 (с, 2Н)5 3,62 (с, ЗН),

Сдв.д, 21 (м,

ю

20

СО,С(СН,),

L О О

/

/

//

15

20

0

0

5

5

7,79 (д,

4s5i (с,

ЯМР (200 мГц, CDClp, $ 1Н), 7,Ь6-7,2л (м, 7Н), 2H)S 1,25 (с, 9Н)0

С, -Бугил 5-гкдроксиметил-1 -(3- карбометоксибифенил-4-ил)метил -i- хлоримидазоло

К суспензии 1S43 г метокгида натрия в 20 мл ДМФА прибавляют при 25е С раствор 5 г 2-бутил-5(4)-гидроксине- тил-4-(5)-хлорнмидазола в 15 мл Полученную смесь перемешивают 0,25 ч при 25 С; после чего к ней прибавляют по каплям раствор метилового эфира 4Г-бромметилбифенил-З-карбоновой кислоты (9,9 г) в 15 мл ДМОД. Затем ре-- акционщто смесь переме1 швают 4 ч при 40°Сс После охлаущения до 25°С растворитель удаляют в вакууме,, остаток растворяют в этилацетате, полученный раствор промывают водой и расголом, сушат над безводньгм сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт содержит два рггиоизомера, причем более

0 быстро движущийся на пластинках для

5

0

ТСХ изомер--более активен. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымыва ние 10-25% этилацетата в бензоле) получают 3,85 г 2-бутил 5-гидроксиме- (3-карбометоксибифекил-4-ил) мeтилJ 4 xлopимидазoл („пл 162- 163°C)S региоизомер с более высоким значением К,.

ЯКР (200 мГц, С)С1Э),: 8,24 (с, Ш), 8,03 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7S33 (A2B2s 4H), 5S27 (с, 2Н), 4,52 (д, 2H)f 3S93 (с, ЗН), 2.6 (т, 2Н) 1S89 (т, 1Н), t 2Н), 1,35 (секстет, 2Н),

5

67 (квинтет,

0,88 (т, ЗН), D. 2-Бутил 5-гидрокгиметил-1-(3- карбометоксибифенил-4-нл)- метгичнмида- зол „

Смесь 1 г 10% палладия на угле и 1 г 2-бутил-5-гидроксиметил-1- (j карбометоксибифенил-4-ил) метил - 4- хлоримидазола и 20 мл метанола перемешивают 5 мин при 25°С. В раствор пропускают газообразный водород и смесь перемешивают 3,5 ч в атмосфер водорода при 25РС. Затем смесь фильт руют и полученный раствор концентрирют в вакууме. Колоночной хроматогра- фией (вымывание 0,5%-ного метанола в хлороформе) получают 0,33 г 2-6у- тил-5-гидроксиметил-1- С(3 -карбомет-1 оксибифенил-4-ил)метил имидазола„

ЯКР (200 мГц, ДКПО.16), &: 8,20 (с, 1Н), 7S98 д, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,41 (АгК2, 4Н), 6,80 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,12 (т, 1Н), 4,37 (д, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 2,52 (т, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), 1,27 (секстет, 2Н), 0,8 (т, ЗН).

В табл.9 приведены промежуточные соединения, синтезированные методами описанными в части С или частях С и Т).

Е. 2-Кутил- 5тидроксиметил 1 Ј(3 -карбоксибифенил-4-ил)метил -4- хлоримидазол,

Раствор 0,3 г 2-бутил 5 тидрокси метил-1- (3 -карбометоксибифенил-4- ил)метил -4-хлоримидазола в 16 мл этанола и 8 мл водной гидроокиси натрия кипятят 5 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют растворитель удаляют в вакууме, оста ток растворяют в воде и добавлением соляной кислоты доводят рН раствора до , Выпавший осадок отделяют фильтрованием и после перекристаллизации из водного этанола получают 0Э24 г 2-бутил-5 гидроксиметил-1- Ј(3 -карбоксибифенил-4-ил) метил хлоримидазолаs т„ пл. 180-18 1°С „

ЯКР (200 мГц, ДМОО-. : 8,2Ь (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н),

7S36

(АгК2, 4П) 5,30

7,52 (т, 1Н),

(с, 2Н), 4,48 (с, 2Н)7 2„Ь/ (т, 2Н), 1,64 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗН),

Пример 8b.

А, 2-Бутил-5-метоксиметил-1 -Ј.0 карбометоксибифенил-1 -ил)метил -4- хлоримидазол,

Раствор 5 г 2-бутил 5-гидрокгиме- тил-1 - |(3 -карбометоксибифенил-А-ил) метил -4-хлоримидазола и 1 мл концентрированной серной кислоты в 200 мл метанола кипятят 20 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, а остаток переносят в часы

щенный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме о Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0-20% этил- ацетата в бензоле) получают 5,35 г целевого продукта.

КМР (200 мГц, CDClj),$ : 8,2h (т, 1Н), 8,03 (тр.т, 1Н), /,76

0

5

0

5

0

5

0

(дв.т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33 (А 4Н), 5,20 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), ,4,31 (с, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 2,59 (т, 2Н), 1,68 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗН).

В табл. 10 приведены промежуточные соединения, синтезированные по описанной методике.

В 2 Бутил-5 метоксиметил-1-{(3 - карбоксибифенил-4-ип)метил -4-хлор- имидазол.

Соединение синтезируют по методике примера 855 Е из 3,35 г 2-бутил-5- метоксиметил-1 -(3 -карбметоксибифе- нил-4-ил)-метилД-4-хлоримидазола.

ЯКР (200 мГц, ),$ : 8,33 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,34 (А±Кг, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,63 (т, 2Н), 1,68 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,86 (т, ЗН).

Пример87.

2-Бутил-5-ацетоксиметил-1-(3 - карбоксибифенил-4-ил) метил }-4-хлор- имидазол.

Раствор 0,1 г 2 -бутил 5-гидрокси- метил-1- J (3- карбоксибифенил 4-ил) метил-4-х.лоримидазола, 5 мг N,N-диме- тиламинопиридина, 0,1 мл уксусного ангидрида и 0,14 мл триэтиламина в 8 мл ТГ перемешивают 4,5 ч при 25 (I. Затем реакционную смесь переносят в воду и добавляют разбавленный водный раствор гидроокиси натрия для поддержания рН в интервале 8-9 Добавлением Ю%-ной водной соляной кислоты раствор подкисляют до рН 3,5 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Колоночной хроматографией на силика- геле (вымывание 0,5% изопропанола в хлороформе) получают 0,065 г целевого продукта, т.пл. 172 173°С.

37

ЯМР (200 мГц, /JKCO-d6),Ј : 8,17 (с, 1Н), 7,43 (т, 2Н), /,61 (т, 1Н), 7,43 (АгКг, 4Н), 5,32 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 1,7Ь (с, ЗН), 5 1,53 (квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 2Н), 0,82 (т, ЗН),

П р и м е р 88. 2-Бутил-Зтидрок- симетил-1 -(3 триметилацетоксиметок-

С 7У 23

Вычислено. 7,. С 79 23 В ЬC|4% 2,

Найдено,, %s С 79S2 2; H 5;47,

В . 4 -Метил-2 -чщачор ифечил.

Смешивают 4} метигЕбийечча-2-карбо новую кислоту (8,71 г; М ммопь, 1 эхв) и хлористый тионил (30 гот, 411 ммолей), 10 эквс) и кипя тяг 2 ч„

сикарбонш1бифенил 4 ил)метилЗ-4-хлор- ю Избыток хлористого тионила удаляют

имидазоло

-- К раствору 1, 25 г 2-бутил 5-гидроксиметил-1- jj 3 -карбоксибифенил-4кгОметига -4-хлоримидазола в 10 мл

ДМФА добавляют при 25°С 0,17 г мет- 15 тионила. Сырой хлорангидрид кислоты

в вакууме, а остаток переносят в толуол. Толуол удаляют в роторном испарителе и испарение толуола повто ряют до полного удаления хлористого

оксида натрия и через 5 мин 0,45 г хлорметилового эфира триметилуксус- ной кислоты, после чего смесь перемешивают 4 дня при 25еС0 Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат,.над безводным сульфатом нат-

затем медленно прибавляют к охлазкден ному (0°С) концентрированному раство ру (50 мл) такs чтобы температура не превышала 15СС. Через 15 мин 20 перемешивания добавляют воду (100мл) в результате чего выпадает осадок, который собирают, тщательно промывают водой и сушат сутки в вакуумном эксикаторе над F2()g-. Получают 7,45 г

рия, фильтруют и концентрируют Колоночной хроматографией на силикагеле 25 белого вещества с т.пл. 126-128,5°С. получают 1,38 г продукта в виде стек- ЯКР (200 мГц, ДМСО-,4) f 8 : /,- лообразного вещества.

ЯМР (200 мГц, CIJClj): 7,87 (д, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,29 (т,

Ш), 7,11 (A4Bt, 4Н), 5,72 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 2,61 (т, ЗН), 2,06 (широкий с, 1Н), 1,68 (квинтет, 2H)S 1,36 (секстет 2Н), 1,17 (с, 9Н), 0,88 (т, ЗН).

Пример 89.

А. 4 -Метилбифенил-2-карбоновая кислота.

Смешивают метиловый эфир 4 -метил- бифенил-2-карбоновой кислоты (10 г,

7,14 (м, ЮН), 2,32 (с, ЗН) „

Вычислено, %: С 74,59/ Н 6,20; N6,6330

35

C,H(3NO Найдено, %: С 79,29, Н 6,09; N ь,52.

Полученный амид (7,4Ь rs 35 ммоль, 1 экв) и хлористый тионил (25,7 мл, 353 ммоль, Ю экв) смешивают и кипятят 3 ч. Хлористый тионил удаляют описанным способом, а остаток промывают небольшим количеством гексана,

44,2 ммоль, 1 экв), 0,5 н. КОН в ме- 40 КОТ°РЬ1Й частично солюбилизнрует протаноле (265,5 мл, 133 ммоль, 3 экв) и воду (50 мл) и кипятят в атмосфере азота.

дукт, но тем не менее удаляет примеси. Получают 6,Ь4 г белого вегаества, т.пл. 44-47°С0

ЯМР (200 мГц, ДКСО-16),Ј: 7,95 (д, 1Н, Гц), 7,78 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,69 7,32 (м, 6Н), 2,39 (с, ЗН),

Через 5 ч растворитель удаляют в вакууме, добавляют воду (200 мл) и этилацетат (200 мл), водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3 и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл), органические вытяжки собирают, сушат MgSO и после удаления в вакууме растворителя получают 8,71 г белого твердого вещества, т.пл. 140-145°С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-г1б)Д: 7,72 (д, 1Н, Гц), 7S56 (т, 1Н, Гц), 7,45 (д, 1Н, Гц), 7,4 (т, 1Н, Гц), 7,25 (с, АН), 2,36 (с, ЗН).

4062

5

38

С 7У 23

Вычислено. 7,. С 79 23 В ЬC|4% 2,

Найдено,, %s С 79S2 2; H 5;47,

В . 4 -Метил-2 -чщачор ифечил.

Смешивают 4} метигЕбийечча-2-карбо- новую кислоту (8,71 г; М ммопь, 1 эхв) и хлористый тионил (30 гот, 411 ммолей), 10 эквс) и кипя тяг 2 ч„

ю Избыток хлористого тионила удаляют

в вакууме, а остаток переносят в толуол. Толуол удаляют в роторном испарителе и испарение толуола повто- ряют до полного удаления хлористого

затем медленно прибавляют к охлазкден ному (0°С) концентрированному раство ру (50 мл) такs чтобы температура не превышала 15СС. Через 15 мин перемешивания добавляют воду (100мл); в результате чего выпадает осадок, который собирают, тщательно промывают водой и сушат сутки в вакуумном эксикаторе над F2()g-. Получают 7,45 г

белого вещества с т.пл. 126-128,5°С. ЯКР (200 мГц, ДМСО-,4) f 8 : /,-

белого вещества с т.пл. 126-128,5 ЯКР (200 мГц, ДМСО-,4) f 8 : /,-

7,14 (м, ЮН), 2,32 (с, ЗН) „

Вычислено, %: С 74,59/ Н 6,20; N6,63

C,H(3NO Найдено, %: С 79,29, Н 6,09; N ь,52.

Полученный амид (7,4Ь rs 35 ммоль, 1 экв) и хлористый тионил (25,7 мл, 353 ммоль, Ю экв) смешивают и кипятят 3 ч. Хлористый тионил удаляют описанным способом, а остаток промывают небольшим количеством гексана,

5

„

5

дукт, но тем не менее удаляет примеси. Получают 6,Ь4 г белого вегаества, т.пл. 44-47°С0

ЯМР (200 мГц, ДКСО-16),Ј: 7,95 (д, 1Н, Гц), 7,78 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,69 7,32 (м, 6Н), 2,39 (с, ЗН),

Вычислено, %: С 87,01; Н 5,74.

WIN.

Найдено, %: С 86,44, Н 5,88.

С. 4 -Бромметил-2-цианобифенил,

4 -Кетил-2-цианобифенил (5,59 г) бронируют согласно методике примера 85, В с применением в качестве инициатора перекиси бензоила5 После перекристаллизации продукта из эфира получают 4,7 г соединения, т.пл, 11А,Ь-12П°С.

ЯМР (200 мГц, СШЛ.})

,«:

(г. 2Н),

ЫЛУ; н

3345S

7S37 (м, 8Н), 4,50

Вычислено %: С N5,15,

CMHloBrN .

Найдено, %: С 62515| Н N4,98,

U. 2-н-Бутил- 5-(гидроксиметил)-1™

(2 -тщанобифенил -ил) метил-4-хлор- имидазол.

4 -Бромметил-2- цианобифенил (4,6 г) используют для алкялирования 2-н-бутил-5-(гидроксчметил)4 хлор- имидазола согласно кетодике, приведенной в примере Iэ А, Обычной обработкой и вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1) из продукта выделяют более быстро вымывающийся региоизо ер (2,53 г). Перекристаллизацией из аце- то нитрил а получают 1 ., 57 г ки чистого продуктаs т,пл 155,5°С,

ЯМР (200 мГц, СП(Л (м, бН)г 7,12 (д, 2Н (cs 2Н), 4Э52 (с Гц), 1

1,39 (тр,квартет, 21 , 0,9 (т, ЗН, J-7 Гц)/

,), & : 7,82-7,43 25 J-й Гц), 5,3 , 2,Ь2 (т, 24, 7 (тр.т, W, J 7,7 Гг.),

5

2Ю

Вычислено.

С H 3,8 J

N 11 06,

п22нггаь,у Найдено, %;

С Ъ9,45, Н 5, N 10,79,

Ее 2-н-Бутил- -гицроксиметил- I - -(1Н-тетразол-5- Ю) j метилТ-4-хлоримидэзол,

2-н-Вутил 5 гидроксиметил- 1™(2: - цианобифенил -4-и.и) мегил -м -члоримида- зол (11,93 г) превращают в заглавное соединение по методике, приведенной в примере 90, с с Продукт очищают вы-1 теснителъной хроматографией на оили™ кагеле (вымывание от 100% этилацета- та до 100% этанола) с получением 5,6 г светло-желтого пепествас Пере- кристаллизацией из ацетонитрила получают 4,36 г светло-желтых кристаллов со все еще широким интервалом температуры плавления. Кристаллы переносят в 100 мл горячего ацетоннтрчла, нерастворимое вещество отфильтровывают с получением в результате 1,04 г продукта в виде светло- делтот- о «ещества; т,шь 1ВЗ, 5-184 s 5°С : После охлаждения из маточного раствора дополнительно получают 1S03 г ггоодукта в виде свет-™ ло-желтого вещества, т„пл. 179 180ЛС,

ЯКР (200 мГц, ) : 7,/5- 7,48 (м, АН), 7,07 (д, 2Н, Гц), 7,04 (д, 2НЭ Гц), 5.24 (с, 2H)sr 5 5Э24 (широкий с, 1Н)5 4S34 (с, 2Н), 2,48 (т, 2НЭ Гц) . 1 ,48 (тр}т, 2Н,, Гц), 1S27 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 4,81 (т, 3HS Гц).

Вычислено, %: С b2,48; H 5,48; 10 С1 8.38.

ад,,

Найдено для продукта, нерастворимого в 100 мл ацетонитрила, %: С 62,73; Н 5,50; 01 8,2Ь. 5 Найдено цля продукта, полученного из маточного раствора: С 62,40 Н 5,23, С1 8,35. Прим ер 90.

А. 2-н Нутил-5 тслорметил-1-(2 - 20 цианобифенил-4-ил)метил-4-хлоримида-

золэ соль с НС1 ,

аналитичес- 2-н-Бутил-5-гидроксиметил-1 (2 - 153,5- цианобифенил-4-ил)метил -4-хлоримида- зол (15 г, 3953 ммоль, 1 экв) превращают в хлорпроизводное согласно методике примера 1, Е. Время реакции 5 ч. Сырое твердое вещество промывают эфиром с целью избавиться от желтой окраски с После высушивания белого 30 порошка в высоком вакууме получают 10,02 г продукта с т.пл. 152-154 С,

ЯКР (200 мГц, CDG13),&: 7,85- 7,4fa (м, ЬН), 7;20 (д, 2НЭ 10 Гц), 5947 (с,, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,06 35 (т, 2Н, Гц), 1,82 (тр.т, 2Н, J 7,7 Гц)5 1,45 (тр.квартет, 2Н, Л 7,7 Гп). 0,94 (т, ЗН, Гц),

Молекулярная масса для вычислено 397,1113, найдено 397,1105. 4Q Н. 2 н-Бутил-5-метоксиметил-1-

(21 -тщанобифенил-4-ил)метилД-4-хлор- имидазол,

ПО ,

45

50

-7Э

Смешивают хлоргидратную соль 2-н- бутил-5-хлорметил-1-(2 -гщанобифе- нил-4-ил)метил -4-хлоримидазола (5 г, 11,5 ммоль, 1 экв), метоксид натрия 3(1,37 г, 25,3 ммоль, 2,2 экв) и метанол (100 мл) и перемешивают 3 дня. Растворитель удаляют в вакууме, после чего добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацета- том (2x200 мл). Органические вытяжки сушат MgSO/j , растворитель удаляют в вакууме и после хроматографирования остатка на силикагеле (гексан-этил- апетат) получают 4,06 г прозрачного светло-желтого масла.

Смешивают хлоргидратную соль 2-н- бутил-5-хлорметил-1-(2 -гщанобифе- нил-4-ил)метил -4-хлоримидазола (5 г, 11,5 ммоль, 1 экв), метоксид натрия 3(1,37 г, 25,3 ммоль, 2,2 экв) и метанол (100 мл) и перемешивают 3 дня. Растворитель удаляют в вакууме, после чего добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацета- том (2x200 мл). Органические вытяжки сушат MgSO/j , растворитель удаляют в вакууме и после хроматографирования остатка на силикагеле (гексан-этил- апетат) получают 4,06 г прозрачного светло-желтого масла.

Молекулярная масса длл C li CiNA i ,

10

вычислено 436,11 8г найдено 430, 175.

Вышеприведенная реакции- хогл и протекающая гладко а данном слу чае, может быть потенциально взрьшсг опасной Сублимирующиеся к собирающиеся на обратном холодильнике в ходе реакции кристаллы не анилизггуют, но потенциально могут быть кристаллами азила аммония, В ходе реакции и обработки может также образовываться взрывающаяся от удара гндразонововая кислота. Необходима чрезвычайная ос- 5 торожность

ПримерУ.

А. 2-Бутил-4(5)- гидроксиметил- 5 (4)-нитроимидазол

К раствору 5,75 г 2-бутил-4(5)-j гидроксиметилимидазола (получен по методике патента СКА № чЗЬзП40) в 200 мл водного метанола добавляют при 25°С концентрированную соляную кислоту до установления рН 3, После

20

ЯМР (200 мГц, СПСЦ),: 7,82- 7,43 (м, 6Н), 7,10 (д, 2Н, Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,3 (с, ЗН)Р 2,60 (т, 2HS J-7 Гц), 1,70 (тр. т, 2Н, ,7 Гц), 1,38 (тр.квартет, 2HS ,70 Гц)5 0,89 (т, ЗН, Гц,-,

Вычислено, %: С 68,11, Н 6,54, С1 9,58

W-lNjO.,

Найдено, %: С 68,70, Н 6,11, С1 9,51.

Молекулярная масса для Ц H ClNjO: вычислено 393,1607, найдено 393,1616

С. 2-н-Бутил™5 метоксиметил 1- Ж 2 -(1Н-тетразол 5-ил)бифенил-4-ил- метил - 4-хлоримидазол.

Смешивают 2-н-бутил-5-метоксиме- тил- 1 - Ј( 21 - цианобифенил-4-ил) метил- 4 хлоримидазол (3,94 г, Ю ммоль, 1 экв), азид натрия (1,95 г, 30 ммоль, 3 экв) и хлористый аммоний (1,6 г, 30 ммоль, 3 экв) и перемешивают в ДКФА (150 мл) в атмосфере азота в круглодонной колбе, снабженной обрат- 25 этого растворитель удаляют в ным холодильником. нагревания реакционной смеси при 100°С в течение 2 дней используют масляную баню с регулируемой температурой. Затем температуру повышают до 120°с и нагревание продолжают еше 6 дней. Реакционную смесь охлаждают и добавляют дополнительные количества азида натрия и хлористого аммония (по 3 эквивалента каждого)0 После этого смесь нагревают еще 5 дней при 120°С. Реакционную смесь охлаждают, неорганические соли отфильтровывают, фильтрат испаряют в вакууме. К остатку прибавляют воду (200 мл) и этилаце- тат (200 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл), органические слои объединяют, сушат и после удаления в вакууме растворителя получают темно-желтое масло. После вытеснительной хроматографии (100% этилацетата) получают 3,54 г белого стеклообразного вещества.

ЯКР (200 мГц, С1х;13),-Ј: 7,83 (д, 1Hf Гц), 7,59 (т, 1Н, Л 7 Гц), 7,5 (т, 1Н, Гц), 7,39 (д, 1Н, Гц), 7,03 (д, 2Н, Гц), 6,73 (д, 2Н, Гц), Ь,08 (с, 2Н), 4912 (с, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 2,32 (т, 2Н, Гц) 5 ЬЬ2 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,28 (тр.квартет, 2Н, J 7,7 Гц), 0,83 (т, ЗН, J--7 Гц).

30

35

40

45

50

55

а остаток растворяют в 100 мл хг ,ро- форма, К полученному раствору добав-- ляют при 25°С по каплям 15 мл хлорис - того тионила, после чего смесь кипятят 1 ч. После охлаждения, удаления в вакууме растворителя к избытка хлористого тионила получают вязкое желтое масло,

К раствору концентрированной серной кислоты (20 мл) и концентрирован1™ ной азотной кислоты (10 мл) прибавляют при -10°С раствор вышеприготовлен 1 ного желтого масла в 10 мл концентрированной серной кислоты- Полученную смесь нагревают 2 ч на водяной бане. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду и образовавшуюся эмульсию экстрагируют хлороформом. Объединенные органические вытяж-- ки промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл смеси пропанола с в°одой (1:12) и полученный раствор кипятят 16 ч. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме Колоноч - ной хроматографией (вымывание смесью метанола и хлороформа) получают 2,64 г 2-бутил-4(5)-гидроксимг;тил 5(4)-нитроимидазола0

ЯКР (200 мГц, ДМСО,16) , Ј : 12,92 (широкий с, 1Н), 558 (широкий TS 1H). 4,82 (д, 2Н), 2,6 (т, 2Н)5 1,Ы

Молекулярная масса длл C li CiNA i ,

вычислено 436,11 8г найдено 430, 175.

Вышеприведенная реакции- хогл и протекающая гладко а данном слу чае, может быть потенциально взрьшсг опасной Сублимирующиеся к собирающиеся на обратном холодильнике в ходе реакции кристаллы не анилизггуют, но потенциально могут быть кристаллами азила аммония, В ходе реакции и обработки может также образовываться взрывающаяся от удара гндразонововая кислота. Необходима чрезвычайная ос- 5 торожность

ПримерУ.

А. 2-Бутил-4(5)- гидроксиметил- 5 (4)-нитроимидазол

К раствору 5,75 г 2-бутил-4(5)-j гидроксиметилимидазола (получен по методике патента СКА № чЗЬзП40) в 200 мл водного метанола добавляют при 25°С концентрированную соляную кислоту до установления рН 3, После

0

5 этого растворитель удаляют в

5 этого растворитель удаляют в

0

5

0

5

0

5

а остаток растворяют в 100 мл хг ,ро- форма, К полученному раствору добав-- ляют при 25°С по каплям 15 мл хлорис - того тионила, после чего смесь кипятят 1 ч. После охлаждения, удаления в вакууме растворителя к избытка хлористого тионила получают вязкое желтое масло,

К раствору концентрированной серной кислоты (20 мл) и концентрирован1™ ной азотной кислоты (10 мл) прибавляют при -10°С раствор вышеприготовлен 1 ного желтого масла в 10 мл концентрированной серной кислоты- Полученную смесь нагревают 2 ч на водяной бане. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду и образовавшуюся эмульсию экстрагируют хлороформом. Объединенные органические вытяж-- ки промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл смеси пропанола с в°одой (1:12) и полученный раствор кипятят 16 ч. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме Колоноч - ной хроматографией (вымывание смесью метанола и хлороформа) получают 2,64 г 2-бутил-4(5)-гидроксимг;тил 5(4)-нитроимидазола0

ЯКР (200 мГц, ДМСО,16) , Ј : 12,92 (широкий с, 1Н), 558 (широкий TS 1H). 4,82 (д, 2Н), 2,6 (т, 2Н)5 1,Ы

43

(квинтетр 2Н), 1,25 (секстет, 2Н), 0,84 (т, ЗН).

В, 2 Бутшг-1--(25 трет-бутоксикар бонилбифенил 4 -ил) метил -5-гидрокси- метил 4-нитроимидазол.

Соединение синтезируют согласно методике примера 85, С из 2,64 г 2-бутил-4 (5)тидроксиметил -5 (4)-нит роимидазола и 5,55 г трет-бутилового эфира 4 -бромметилбифенил-2-карбоно- вой кислоты. Получают 2,05 г целевого соединения,,

ЯКР (200 мГц, CDC13),0 : 7,79 (д9 1Н), 7Э45 (м, 2Н)5 7,33 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,03 (д, 2Н)„ 5,34 (с, 2Н), 4987 (с, 2Н), 2,81 (широкий cs 1Н), 2„Ь7 (т, 2Н), („73 (квинтет, 2Н), 1,37 (секстет, 2Н), 1,27 С9 9Н), 0,90 (т, ЗН). 1

Со 2 Бутил- 5 гидроксиметил-1-(2 - карбоксибифенил 4 чл)метилЗ- - нитро- имидазоло

Раствор 1,98 г 2-бутил- 1 -(2 - трет-бутоксикарбонилбифенил-4 -ил) метил -5-гидротссиметил-А-нитроимида- зола, 20 мл трчфторуксусной кислоты и 20 мл хлористого метилена переманивают 1 ч при 25°С. реакционную смесь вьшивают в воду,, добавлением 10%-ного раствора гидроокиси натрия доводят рН до 3 и экстрагируют хлоро- формой Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат над

2-метоксиэтоксиметилхлорида„ Получ ный раствор перемеривают 1Ь ч при

-25еС„ 3ateM смесь разбавляют диэти

ЛОВЬЕМ эфиром, промывают водой и рас

солом, сушат над безводным сульфато натрия, фильтруют и концентрируют. TJ результате колоночного хроматогра фирования получают 29Ы г 2-бутил- 1

10 t грет-бутоксикарбонилбифенил-4- MeTitrfJ-4-йод- 5- (2-метоксиэтоксимето симетил)имидазола.

ЯМР (200 мГц, CDCb),fr : 7,78 (п, 1Н), 7543 (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН)

15 6,98 (д, 2H)S 5,26 (с, 2Н), 4,69 (с 2Н), 4,45 (с, 2Н)9 3,68 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2958 (т 2Н)9 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секс тет, 2Н), 1,26 (с, УН), 0,87 (т, ЗН

2Q В, 2 Вутил 1 Т2 -трет бутокси- карбоиилбифенил-4-ил)метил -5-(2 метоксиэтоксиметоксиметил)-4-трифто метилимидазол.

К суспензии 22,4 г порошка кадми

25 в 50 мл ЛЈ№А прибавляют при 25ЙС по . каплям 8,6 мл бромхлордифторметана, Полученную смесь перемешивают 2 ч при 25°С и затем фильтруют под давл нием азота через воронку Шленка со

30 средней степенью спекаемости с полу чением трифторметилкадмия,

К смеси 15 мл вышеприготовленног раствора и 20 мл триамида гексамети фосфорной кислоты прибавляют при

безводным сульфатом магния, фильтруют jg 09С 2,1 г бромида меди (I) и затем и концентрируют в вакууме. После ко-2 61 г 2 бутил-1 Х2-трет бутоксилоночной хроматографии (выг-гывание смесью хлороформа и метанола)получают 1,49 г целевого соединения, т.пл. 204-205,5°С

ЯМР (200 мГц5 ЛМС()-1б), 0: 7,71 (д, 1Н), 7S56 (т, IK} , 7,,3 (г, 1Н), 7,32 (м, ЗН), 7915 (д, 2Н)г 5,63

40

(широкий с, 1Н), 5,42 (с, 2Н),, 4,83 (с, 2Н), 2S54 (т, 21) , 1,5 (квинтет, 2Н), 1S24 (секстет, 2Н), 0,7Ь (т, ЗН).

Прим ер 92.

А. 2 Бутшг 1-Ј(2 -трет-бутоксикар- бонилбифенил-А-ил) метшГ , (2-метоксиэтоксиметок симетил ) зол.

К раствору 53 56 мл l;b К гг-6утил- лития в гексане в КС -ш ТГ® прибавляют при ОеС по каплям 1,15 мл трет- бутанола, после чего добавляют 3,28 г 2-бутил-11 - Ц 2 -трет-бутоксикарбонил- бифенил-4-ил) метил -5 -гидрокгиметил- 4 йод-имидазола и затем 1.15 мл

карбонилбифенил-4-ил)метил-4-йод-5- (2-метоксиэтоксиметоксиметил)имидаз ла в 5 мл /ГИФА Реакционную смесь перемешивают 6 ч при 70-75аС. После охлаждения смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом Объединенные органические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат 45 над безводным сульфатом натрия,филь руют и концентрируют. Хроматографи- рованием на колонке (этилацетат-гек сан) получают 2,3 г заглавного соединения ,

ЯКР (200 мГц, ),Ј: 7,79 (д 1Н), (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН), 7 (д, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н) 4,58 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,54 (м 2Н), 3,38 (с, ЗН)5 2,62 (т, 2Н), 1, (квинтет, 2Н), 1,36 (секстет, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 0,88 (т, ЗН).

С„ 2-Кутил-5 гидроксиметил 1-Ј(2 харбоксибифенил-4-ил)метшГ(-4-три- фторметилимидазол.

50

55

406244

2-метоксиэтоксиметилхлорида„ Полученный раствор перемеривают 1Ь ч при

25еС„ 3ateM смесь разбавляют диэти-

ЛОВЬЕМ эфиром, промывают водой и рас-

солом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. TJ результате колоночного хроматогра- фирования получают 29Ы г 2-бутил- 1 -

10 t грет-бутоксикарбонилбифенил-4-ил) MeTitrfJ-4-йод- 5- (2-метоксиэтоксиметок- симетил)имидазола.

ЯМР (200 мГц, CDCb),fr : 7,78 (п, 1Н), 7543 (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН),

15 6,98 (д, 2H)S 5,26 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н)9 3,68 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2958 (т, 2Н)9 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 1,26 (с, УН), 0,87 (т, ЗН)„

2Q В, 2 Вутил 1 Т2 -трет бутокси- карбоиилбифенил-4-ил)метил -5-(2 метоксиэтоксиметоксиметил)-4-трифтор- метилимидазол.

К суспензии 22,4 г порошка кадмия

25 в 50 мл ЛЈ№А прибавляют при 25ЙС по . каплям 8,6 мл бромхлордифторметана, Полученную смесь перемешивают 2 ч при 25°С и затем фильтруют под давлением азота через воронку Шленка со

30 средней степенью спекаемости с получением трифторметилкадмия,

К смеси 15 мл вышеприготовленного раствора и 20 мл триамида гексаметил- фосфорной кислоты прибавляют при

09С 2,1 г бромида меди (I) и затем г 2 бутил-1 Х2-трет бутокси

карбонилбифенил-4-ил)метил-4-йод-5- (2-метоксиэтоксиметоксиметил)имидазо ла в 5 мл /ГИФА Реакционную смесь перемешивают 6 ч при 70-75аС. После охлаждения смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом Объединенные органические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия,фильтруют и концентрируют. Хроматографи- рованием на колонке (этилацетат-гек- сан) получают 2,3 г заглавного соединения ,

ЯКР (200 мГц, ),Ј: 7,79 (д, 1Н), (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН), 7 (д, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,58 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН)5 2,62 (т, 2Н), 1,70 (квинтет, 2Н), 1,36 (секстет, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 0,88 (т, ЗН).

С„ 2-Кутил-5 гидроксиметил 1-Ј(2 - харбоксибифенил-4-ил)метшГ(-4-три- фторметилимидазол.

4516

Раствор 2,3 г 2-6 (2 -трет бутоксикарбонилбифенил-4 ил)метилЗ- 5(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4- трифторметилимидазола в 200 мл 1,5 К водной третафторборной кислоты в ацетонитриле перемешивают 18 ч при 25°С, после чего смесь выливают в воду. Добавлением к полученному водному раствору насыщенного раствора би- карбоната натрия устанавливают рН . равным 3S после чего экстрагируют хлороформом Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия5 фильт руют и концентрируют, Колоночной хроматографией получают 1,38 г 2 бутил- 1-Q.21 -карбоксибифенил 4 ил)метшт - 5 гидроксиметил- 4 трифторметилимида- зола, Топл. 198-199,5°С. N

ЯМР (200 мГц, ДКСО-46),Ь ; 7,75 (д, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,йЗ (т, 1Н)9

7,32 (м, ЗН), 7,10 (д, 2Н), 5836 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 1,56

1,3 (.секстет, 2Н), УЗ,

(квинтет, 2Н)5 1.3 (секстет 2Н). 0,83 (т, ЗК).

Пример

А. 4-Азидометил-2 -метоксикарбонил бифечил.

К перемешиваемому раствору 4-бром- метил-2я метоксикарбонилбифенила (150 г, 0949 ммоль) в сухом прибавляют NaNj (80 г, 1,23 ммоль, 2,5 экв) и смесь перемешивают при комнатной температуре около суток (примерно 18 ч), затем фильтруют, фильтрат распределяют между этилаце- татом и водой (по 500 мл каждого)„ Органическую фазу еще дважды промывают водой и один раз насыщенным водным раствором NaCl, сушат над безводным сульфатом магнияs фильтруют и после концентрирования получают 111,3 г (85%) желтого масла, которое используют на следующие стадии без дополнительной очистки

ЯМР (CDCl,, ТМС),&: 7,9-7,1 (м, 8Н), 4,35 (г, 2Н), 3,55 (с. ЗН)

KK:Amqy 2487 см

Iе

В0 Получение хлоргидрата 4 амино- метил-2 -метоксикарбонилбифенила„

Полученное азидопроизводное растворяют в 1 л метанола. Полученный раствор делят на три равные порции, которые помещают в бутылки Парра на 500 мл о В каждую емкость помещают 6,7 г 5% Pd на угле (Опасность возгорания Вносить только в атмосфере азота Сосуды встряхивают 4-5 ч (мож-

5

Q 5

0

5

5

0

0

5

0

5

7,У- -3,8

}у),„

(сво

HP Йно и примерно сутки, ча глдрог-еннза- торе Перра под давлением ргдорода 40-50 psi ( атм)0 Яагсм смесь фильтруют с подсосом через слой Це лита и после концентрирования фильтрата получают 88 г вязкого зкел того остатка который раствогтют в EtOAc (500 мл), куда прибавляют при перемешивании раствор KtOAc, насыщен ный безводным HCl (100-150 мл), до полного осаждения осадка. Полученный в результате хлоргидрат амина фильт-™ руют с подсосом промывают EtOAc к гексаном и после высушивания в вакууме ползают 48,5 г (40% в пересчете на бромид) белого веществаг т„пл. 200-208°С.

ЯМР (CDClj, CD5OI), TMC), 7,25 (м, 811)1 4,2 (с, 2Н), 4,1- (широкая полоса, 3HS сдвиги в 3„6 (с, ЗН).

МСВР: вычислено для CI5H|SN02 бодчое основание) M/Z 2 151103; дено К/Х 241s1045 о

С, 1 -Г(2-карбоксибисЬеннл-4-:ш п

метилJ-2-пропилтио-5-гидроксиметнл-

имидазоло

Со единение синтезирз ют по приме- ру 72, А и В и примеру 85, К из метилового эфира 4 -аминометилбифенил-2- карбоновой кислотыЈ ,, 1У4-195°С. Примеры У4-124„ 4-Кифенилметильные производные получают или могут быть получены способами по примерам 85-92, они приведены Б табл.20

Пример 125 о 1(/ -Карбокси- бифенил-4-ил)метил -2-бутил-4-хлор- имидазол-5-карбоксальдегид.

Смесь 1Э46 г 1 -{(2 -карбоксибифе- нил-4-ил)метил -2-бутил-4-хлор-5- гидроксиметилимидазола и 7S3 г активированной двуокиси марганца в 40 мл ТГФ перемешивают 5 дней при 25°С. Затем смесь фильтруют через Целит , фильтрат концентрируют в вакууме, Кол°оночной хроматографией на силика- геле (вымывание 2-10% метанола в хлороформе) с последующей перекристаллизацией из этилацегата получают 0,71 г 1-(2 -карбоксибифенил -ил)-метил 3- 2-бутил-4-хлор-имидазол-5 карбоксаль- дегид5 Тапл, 154 158°С (разложение),

ЯКР (200 мГц, ;iMCO-d),S : 12,85 (широкий с, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,62 (т, 151), 7,5 (т, 1Н), 7S4 (д, 1Н), 7,2b ., 4H), 5,67

47

(с, 2Н), 2,7 (т, 2H)S 1,5ft (квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 211) 3 0,83 (т,

ЗН),

Пример 126,. Метиловый эфир 1- Ј(2 карбоксибифеншг- 4 ил)метил - 2-бутил-4 Хлоримидазол- 5-карбоновой кислоты,

К смеси 1,45 г 1- (2 -карбоксиби- фенил™4- ил)метил 2-бутш1 4 тшор-ими дазол-5-карбоксальдеги да и 0,91 г цианида натрия в 20 мл метанола прибавляют при 25°С 0,32 мл уксусной кислоты и затем 7S25 г двуокиси марганца, после чего смесь перемешивают 40 ч при 25°С, Затем реакционную смесь фильтруют через Целит, фильтра разбавляют водой, водный раствор подкисляют соляной кислотой до рН 3 и экстрагируют хлористым метиленом.

Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, супат над безводным сульфатом натрияр фильтруют и концентрируют. После перекристаллизации сырого продукта из диэтилового эфира получают 0,9 г метилового эфир 1- Г( 2 карбоксибифенил-4-ил)мeтшI - 2 бyтил 4- xлopи iидaзoл-5-кapбoнoвoй кислоты, т,пл. 154-135 С,

ЯМР (200 мГц, ),0 : 12Э75 (широкий с, 1Н), 7,73 (д, 1Н):; 7 ,,58 (т, 1Н), 7S46 (n, 1H), 7,34 (м, ЗН), 7,07 (д, 2Н), 5Э63 (с, 211), 3,, 78 (с, ЗН), 2S67 (т, 2Н}9 1,56 (квинтет 2Н), 1S29 секстет, 21), 0,83 (тэЗН)„

Пример 127 2-Бутил 1--(2- карбоксибифенил 4-ил) метил 5-карб- оксамидо-4-хлоримицазол,

В 40 мл изопропанола пропускают безводный аммиак до полного насыщения растворителя и к полученному раствору прибавляют при 25аС 0, (9 г порошкообразного цианида натрия и затем 0,8 г 2 бугил 1™ /ч2 карбокси бифенил-4 ил)метил -5-карбокеальдегид- 4-хлоримидазола, затем 3,48 г двуокиси марганца, после чего смесь перемешивают 65 ч при 25°П, Затем реакционную смесь фильтруют через Целит фильтрат концентрируют в вакууме 5 остаток растворяют п воде,, водный раствор подкисляют соляной кислотой до рН 3 и затем экстрагирую хлористым метиленом

Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат- над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют Колоночной хроматографией на силикателе (вымыпание

15

20

25

,

- и- f g тат

и дора

, т5 „

ют

и

30

35

40

45

50

55

48

0-10% изопропанола в хлороформе) получают 0,22 г целевого соединения в виде белого твердого вещества, т,пл, 200-202°С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg)s Ј : 12,74 (широкий с, 1Н), ,7,71 (д, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 7,48-7,3 (м, 6Н), 7,09 (с, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н)5 1,51 (квинтет, 2H)S 1,26 (секстет, 2Н), 0,80 (с,- ЗН)„

Пример 128. 2-Кутил-1 Г(1 карбометоксибифенил-4-ил)метил -4- хлоримидазол-5- карбоксальдегид.

Смесь 2,ОЬ г 2-бутил-5-гидрокси- метил- 1 - (2 -кар бометоксибифенил-4- ил)метилЗ 4-хлоримидазола .и 3,08 г активированной двуокиси марганца в 20 мл хлористого метилена перемешивают 40 ч при 25 С„ Реакционную смесь фильтруют через Целит, фильтрат концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией (этилацетат-бензол) получают 1,15 г целевого соединения.

ЯМР (200 мГц, ),Ј: 9,76 (с, 1Н), 7,83 (дв.д, 1Н), 7,52 (тр.д, 1Н), 7,40 (тр.д, 1Н), 7,31 (дв.д, 1Н), 7,17 (А2Кгэ 4Н), 5,58 (с, 2И), 3,63 (с, ЗН), 2,67 (т, 2Н), 1,70 (квинтет, 2Н), 1,38 (секстет, 2Н), 0,90 (т, ЗН)0

B.2-(1-Бромбутил-1-(2 -карбометоксибифенил-4-ил) метил J-4-хл орими- дазол-5-карбоксальдегид,

Смесь 1,12 г 2 бутил-1-(2 -карбометоксибифенил-4-ил) метил -5-карб оке- альдегид-4-хлоримидазола и 0,49 г Н бромсукцинимица в 40 мл ССЙи облучают 0,5 ч (У -лампа, пирексовый фильтр), Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией (этилацетат-бензол) получают 0,54 г целевого соединения.

ЯМР (200 мГц, CDClj), 9,87 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,3 (м, ЗН), 7,11 (д, 2Н), 6,16 (д, 1Н), 5,32 (д, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,32 (м, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,83 (т, ЗН).

C.2(1-Транс-бутенил)-1-(2- карбометоксибифенил-4-ил)-метилД-4- хлоримидазол-5-карбоксальдегид.

Раствор 0,54 г 2-(1-бромбутенил)- 1 - (2 -карбометоксибифенил-4-ил) - метил-4-хлоримидазол-5-карбоксальде- гида и 0,33 мл 1,8-диазабипикло (4,5.0)ундец-7-ена в 10 мл перемешивают 18 ч при 25 С, после чего

реакционную смесь разбавляют диэтило вым эфиром, промывают разбавленной соляной кислотой, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия фильтруют и концентрируют в вакууме, Колоночной хроматографией (этилацета бензол) получают П,26 г 2-(1-транс- бутенил)-1- (2 -карбметоксибифенил- 4-ил)метшГ|-4-хлоримидазол 5-кар б- оксальдегидар

ЯМР (200 мГц, С1)С3),0 : 9,75 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,33-7,01 (м, 6Н), 6,27 (д, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 2,3 (квинтет, 2Н), 1,09 (т, ЗН) ,

D.2-(1-транс Бутенил)-5 гидрокси метил 1- -карбметоксибифенил-4-ил метил 4-хлоримндазол„

К раствору 2(1--транс бутенил)-1-- ( 2 -карбметоксибифенил 4-ил) метшЛ - 4-хлор- имидазол-5-карбоксальдегида в 10 мл метанола прибавляют при 0°С порциями в течение 0,5 ч боргидрид натрия (0,24 г), после чего перемети- вают еще 0,5 ч при 0°С и вьшивают в 10%-ный водный раствор гидроокиси натрия о Полученную смесь экстрагирую этилацетатом, объединенные органические вытяжки промывают рассолом, суша над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией (этилаце- тат-бензол) получают 0,23 г 2(1 - транс-бутенил)-1-(21 -карбоксиметил- бифенил-4-ил)метил2-5-гидроксиметил- 4-хлоримидазола,

ЯКР (200 мГц, CDCl}),d: 7,84 (д, Ш), 7,53 (т, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,29 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н), h,8b (дв.т, 1Н), Ь,17 (д, 1Н), 5,3 (с, 2Н), 4,54 (широкий с, 2Н), 3,63 (г, ЗН), 2,23 (квинтет, 2Н), 1,04 (т, ЗН).

E,2-(1 транс-Бутенил)-5-гидрокси метил-1-Ј(2 -карбоксибифенил-4-ил)- метил -4-хлоримидазол„

Соединение получают в количестве 0,16 г по примеру 85, Е из 0,23 г 2-(1-транс-буте нил )(2 -карбокси- метилбифенил-4-ил)метшГ -5-гидрокси- метил-4-хлор-имидазола, т.пл., 198,5- 199,5°С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg), О : 7,71 (д, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,32 (м, ЗН), 7,11 (д, 2Н), Ь,Ь2 (дв,т, 1Н), Ь,39 (д, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 5,33 (широкий с, 1Н), 4,35 (широкий с, 2Н), 2,18 (квинтет, 2Н), 0.99 (т. ЗН).

0

0

5

5 0

5

5

0

0

5

II р и м ер 129 „ 2(1-транг Нуте нил)-5-карбоксальдегид- 1-Ј(2-карбок- сибифенил-4-ил)метил -4 хлори П1дазол 0

Соединение синтезируют в количестве 0,24 г по примеру 125 из 0,5 г 2-( 1-транс-бутенил)- 5--гидроксиметшг- 1 - j( 2 -карб оксибифенил-4-ил) J- 4-хлоримидазола и 2,5 г двуокиси марганца, т.пл0 1б4 1ЬЬ°С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-.i), S : 12,79 (широкий с, 1Н), 997 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7S46 (т, 1Н),

Примеры 130-140. Соединения приготовляют или могут быть приготов лены по примерам Характеристики соединений даны в

Пример 141 о

АО 1 - X2 -Аминобифенил-4-ил)ме- тил 1-2-бутил-5-метоксиметил-4-хлог- имидазол,

Раствор 4S4 г 2-бутил-5-метоксиме тил-1- Г(2 -нитробифеннл 4 -ил)метил 4 хлосримидазола, 2,1 г порошкообраз- ного железа, 4525 мл ледяной уксусной кислоты и 200 мл метанола кипятят 5 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в этилацетате Осадок солей железа удаляют фильтрованием через Целит, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют„ Колоночной хроматографией на силика- геле (вымывание 10-30% этилацетата в бензоле) получают 2,95 г 1 -(j(2 - аминобифенил-4-шт)метил -2-бутил-5- метоксиметил-4-хлоримидазола„

ЯКР (200 мГц, СПС13),&: 7,43 (д, 2Н), 7,19-7,04 (м, 4Н), ь,8 (м, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,7 (широкий с, 1Н), 3,28 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н),1,Ь7 (квинтет, 2Н),

В. 2-Бутил-5-метоксиметил- 1- Ј(2 - трифторметансульфонамидобифенил-4- ил)метил -4-хлоримидазол.

К раствору 2,95 г 1-(2 -аминоби- фенил-4-ил)метил-2-бутил-5-метоксиметил- 4-хлоримидазола и 1,07 мл три- этиламина в 30 мл хлористого метилена добавляют при -78 3С по каплям 2,59 мл ангидрида трифторметансульфо- новой кислоты с такой скоростью, чтобы температура не превышала -50°сЈ,

15

После добавления ангидрида реакицон- нуго смесь оставляют нагреваться до 25ЭС„ После этого смесь переносят в разбавленную водную уксусную кис™ лоту Полученную суспензию интенсивно перемешивают несколько минут, затем экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные орагнические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат над |Q безводным сульфатом натрия и концентрируют с Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 20-50% этил- ацетата в бензоле) получают О,В г целевого продуктар т„пл. 148-150 Сс

ЯМР (200 мГц, CDCb()5$ : 7,6 (д„ 1Н), 7,44-7,27 м„ 5Н, 7,07 (д5 2Н), 5,2 (с, 2Н)Э 4,29 (с, 2Н)д 3,27 (с, 3H)S 2S57 (т, 2Н), 1S65 (квинтет, 2Н), 1,35 (секстет, 2Н), 0В88 (т, ЗН) .

П р и м е р ы 142-147, Соединения получают или могут быть получены способом, описанным в примере 141, на основе соответствующих исходных продуктов ,

Предлагаемые соединения даны в табл 13 о

Пример 148„

А. 2-Бутил- 1 (2 -карбометоксиби- фенил-4 ил) -метил -4-хлор- 5- (хлорме- тил)имидазол, соль с IICl,

Хлор гидр а т 2 5утил 1 Ј (2 -карбо- метоксибифенил 4-ил)метил (хлорметил)имидазола получают из 2 бутил-1 - -карбометокснбифенил- 4 ил ) метил -4-хлор-5 - (гидроксиме гил) - имидазола по методике примера 1, В„ т.пл„ 156-161°Со

ЯМР (200 мГц, CDC1 }),Ј 7Э90

метил)имидазола соль с НС1 (3,31 г, 7,67 ммоль, 1 экв), азид натрия (1,5 г, 23 ммоль, 3 экв) и ЛМСО (100 мл) смешивают и перемешивают около суток. Затем прибавляют воду (500 мл) и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x300 мл). Органически вытяжки сушат после концентрирования получают 3,4В г продукта в виде масла.ЯМР (200 мГц, С1)СЦ),Ј: 7,85 (д, 1Н, Гц), 7,54 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,40 (т, 1Н, Гц), 7,28 (д, 2Н, Гц), 7,00 (д, 2Н, Гц 5,20 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,63 (т, 2Н, Гц), 1,73 (тр0т, 2Н, ,7 Гц), 1,39 (тр.квар- тет, 2Н, Гц), 0,91 (т, ЗН, J 7 Гц),

Молекулярная масса для С вычислено 438,1697, найдено 438,1669

С, 5-Аминометил- 2-бутил- 1-ц( карбометоксибифенил-4-ил)метил -4- хлоримидазол.

5-Азчдометил-2-бутил-1- (2 -карбо- метоксибифенил-4-ил)метил -4-хлорими- дазол (3,48 г) гидрируют под давлением 1 атм в метаноле (100 мл) над 10% 30 палладием на угле (0,5 г).

Через 1 ч смесь фильтруют через Целит®и после удаления в вакууме растворителя получают 2,8 г продукта в виде масла. 35ЯМР (200 мГц, С1)С13), Ј: 7,84

(д9 1Н, Гц), 7,52 (т, 1Н, Гц) 7,40 (т, 1Н, Гц), 7930 (д, 1Н, Гц), 7,26 (д, 2Н, Гц), 7,02

20

25

40

(д, 2Н, Гц), 5,27 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3S65 (с, ЗН), 2,60 (т, 2HS

.(м, ЗН), 7S12 (д, 2Н, Гц), Ь,47 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,7 (с, ЗН), 3,14 (т, 2Н, Гц), 1,80 (трст, 2Н, ,7 Гц),, 1,44 тр о квартет, 2Н, ,7 Гц)9 0,92 (т, ЗН, J-7 Гц),

45

Вычислено,

С 59Э(5:

Н 5,39,

(д, 1Н, Гц), 7,5Ь (т, 1Н, Гп), Гц), 1,67 (тр,т, 2Н9 ,7 Гц), 7545 (т, 1HS J 7 Гц), 7,43-7, (тр квартет, 2Н, ,7 Гц),

0,86 (т, ЗНЭ Гц).

Вычислено; %: С 63S91J Н Ь,48,

N 9 32

0(Mco)0i5.

Найдено, %: С Ь3,78; Н 6,3; N 9,14.

D. 5-Амипометил- 2-бутил -1 - Ј(2 - карбоксибифенил-4-ил)метил -4-хлор- имидазол.

Смешивают 5 аминометил-2-бутил-1- (2 -карбометоксибифенил-4-ил)мнтил - 4-хлоримидазол (1,64 гг 3,98 ммоль, 1 экв), 0,5 н0 КОН в метаноле (11,96 мл, 5,98 ммоль, 1,5 JKB) и метанол (20 мл) с водой (1 мл) и кипятят около суток в атмосфере азота.

N 5S99,

C jH CljN Oj-HCl

Найдено, %: С 58,8, Н 5,а8, N 5Э69.

Молекулярная масса для .(П2К2Ог: вычислено 430S1215S найдено 4JO,1215«

В „ 5-Азидометил-2-н-бутил- 1- ( i карбометоксибифенил-4-ил)метил|-4- хлоримидазол,

Хлоргидрат 2-бутчл-1- (2 -карбо- метоксибифенил)метил -4-хлор-5(хлор50

55

5

Q

метил)имидазола соль с НС1 (3,31 г, 7,67 ммоль, 1 экв), азид натрия (1,5 г, 23 ммоль, 3 экв) и ЛМСО (100 мл) смешивают и перемешивают около суток. Затем прибавляют воду (500 мл) и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x300 мл). Органические вытяжки сушат после концентрирования получают 3,4В г продукта в виде масла.ЯМР (200 мГц, С1)СЦ),Ј: 7,85 (д, 1Н, Гц), 7,54 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,40 (т, 1Н, Гц), 7,28 (д, 2Н, Гц), 7,00 (д, 2Н, Гц), 5,20 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,63 (т, 2Н, Гц), 1,73 (тр0т, 2Н, ,7 Гц), 1,39 (тр.квар- тет, 2Н, Гц), 0,91 (т, ЗН, J 7 Гц),

Молекулярная масса для С вычислено 438,1697, найдено 438,1669с,

С, 5-Аминометил- 2-бутил- 1-ц( карбометоксибифенил-4-ил)метил -4- хлоримидазол.

5-Азчдометил-2-бутил-1- (2 -карбо- метоксибифенил-4-ил)метил -4-хлорими- дазол (3,48 г) гидрируют под давлением 1 атм в метаноле (100 мл) над 10% 0 палладием на угле (0,5 г).

Через 1 ч смесь фильтруют через Целит®и после удаления в вакууме растворителя получают 2,8 г продукта в виде масла. 5ЯМР (200 мГц, С1)С13), Ј: 7,84

(д9 1Н, Гц), 7,52 (т, 1Н, Гц), 7,40 (т, 1Н, Гц), 7930 (д, 1Н, Гц), 7,26 (д, 2Н, Гц), 7,02

0

5

0

(д, 2Н, Гц), 5,27 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3S65 (с, ЗН), 2,60 (т, 2HS

Гц), 1,67 (тр,т, 2Н9 ,7 Гц), (тр квартет, 2Н, ,7 Гц),

531694062

Затем раствор нейтрализуют добавлением 1н. HCls растворитель удаляют в вакууме9 остаток переносят в ,/$МФА, соли отфильтровывают и после удаления в вакууме ДМФА получают 1s76 г стеклообразного продукта.

ЯМР (200 мГд, ), Ј: 7,50 (д, 1Н, Гц), 7,40-7,18 (м, 5Н), 6,92 (д, 2Н, Гц), 6,50 (широкий м, ЗН), 5,26 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), ,55 (т, 2Н, Гц), 1,51 (т,т, 2Н, ,7 Гц), 1,27 (тр„квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,81 т, ЗН, Гц).

10

А. 2-- д Кутил-Ч - Ч2 карбРметоксиб фенил 4-ил)метилТ 5 ( )тнламино карб онил аминометил )-4--хлоримида зол

Смешивают 5-аминометил 2-бутил- 1 |J(2V -карбометоксибифеншг 4---хлор)- метил - 4- хлоримндазол (1 гр 2;Ь ммо 1 экв) и 1-нафтилизоцианат (0Г35 мл 2,4 ммоль, 1 экв) и перемешивают в хлороформе 3 дня при комнатной тем пературе. Затем растворитель удаляю в вакууме, а остаток очищают вытесн тельной хроматографией на силикагел (гексан:зтилацетат 1:1) с получение

Е. 2-Бутил-1 - Г(25 - карбоксибифенил «в 770 мг белого стеклообразного про-

4-ил) метил -4- хлор 5(этоксикарбонил- аминометил)имидазол„

2-Бутил-1 - {( 2 -карбоксибифенил-4- ил) метил -4-хлор--5(этоксикарбонил-

дукта.

ЯМР (200 мГц, С1ХЛ3),Ј : 7,83 (д, ЗН, Гц), 7„67 (д, 1Н, Гц 7,56-7,18 (м, УН), 6,97 (д, 2Н, J

аминометил)имидазол получают из 5-ами 2д -7 Гц), 6,74 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н),

1ыл/О .-,,- „ а ,- , .с ,j/. 7/, { „Л U Ч/. J П /«OtJт 7 li.N

пометил-2-н-бутил-1-(2 -карбоксибифе1 нил-4-ил)метшГ 4-хлоримидазола применением этилхлорформата в условиях реакции Ыоттен-Каумана (пример 209, В), т.пл. 144-147°С.

ЯМР (200 мГц, ;jMCO d6),u : 12,74 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, Гц), 7,63- 7527 (м, 5Н), 7,03 (д, 2Н, Гц), 5,27 (с, 2Н), 4,60 (рирокий д, 2Н, Гц), 3,90 (квартет, 2Н, Гц), 3,34 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н, Гц), 1,48 (TP,TS 2H, ,7 Гц), 1,24 (тр. квартет, 2Н, Гц), 1,ОЬ (т, ЗН, Гц), 0Р78 (т, ЗН, Гц),

Вычислено, %; С 63,17j H 6,06, N 8,83.

C iy:iNj())0.3V

Найдено, %: С 63,3, Н

N 8,44.

Примеры 149-159. получают или могут быть получены применением соответствующего хлорформата по методике примера 148, I) и Е (порядок стадий может быть взаимоизменен, т.е. исходный аминоэфир части С вводят в реакцию с хлорформатом в условиях реакции типа Шоттен-Баумана, а затем, при необходимости, гидроли- зуют сложный эфир„

Предлагаемые соединения даны в табл о 14 о

Примеры 160™16 fo Соединения приготовляют или могут быть приготовлены из 2-н-бутил-4-гидроксиметил-1- Ј(2}-карбометоксибифенил-4 ил)метил - 5-хлоримидазола по методике примера 148 о

Пример 1650

25

30

35

6,35S Соединение

40

45

50

55

4S74 (с, 1Н), 4,39 (cs 2H, Гц) 3S58 (с, ЗН), 2,60 (т, 2Н, Гц), 1,43-1,21 (м, 4Н), 0,85 (т, ЗН), J 7 Гц).

В. 2 н Бутшг-1 - R 2 -карбоксибиОе нил-4-ил) метшГ -5-( 1-нафтиламинот.2р бониламинометил)-4-хлоримвдазол.

Соединение ползгчают из 2-н-бутил 1-(2 - карбометоксибифен1«1-4-ил)мети 4-хлор-5-(1-нафтиламинокарбониламин метил)-4-хлоримидазола по методике гидролиза, описанной в примере , D . После обработки получают 380, мг белого кристаллического вещества т.пл. 169-175°С.

ЯМР (200 мГц, ;5MCO-d6), : 8,45 (с, 1Н), 8,05-7,03 (м, 15Н), 6,97 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,30 (д, 2Н9 Гц), 2,52 (т, 2Н, Гц), 1,48 (тр,т, 2HS ,7 Гц), 1,21 (тр„квар- тет, 2Н, ,7 Гц), 0885 (т, ЗН, J 7 Гц).

Вычислено, %: С 68,77, Н 5,6; N 9,7.

C H 1C1N40V (KZ0)Q(5

Найдено, %: С 68,885 H 5,67, N 9,7.

Примеры 166-172, Соединени синтезируют или могут быть синтезиро ваны с использованием соответствующе го изоцианата по методике, описанной в примере 1650

Предлагаемые соединения приведены в табл „ 16 „

Пример 173„ 2-н-Кутил-5-мет™ оксиметил-1 (2 -((тетразол-5-ил) -

аминокарбонил)бифенил-4 ил-метил2 4 xлopи fflдaзoл,

А. 2-- д Кутил-Ч - Ч2 карбРметоксибн фенил 4-ил)метилТ 5 ( )тнламино карб онил аминометил )-4--хлоримида зол

Смешивают 5-аминометил 2-бутил- 1 - |J(2V -карбометоксибифеншг 4---хлор)- метил - 4- хлоримндазол (1 гр 2;Ь ммоль-j 1 экв) и 1-нафтилизоцианат (0Г35 мл5 2,4 ммоль, 1 экв) и перемешивают в хлороформе 3 дня при комнатной тем пературе. Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают вытесни- тельной хроматографией на силикагеле (гексан:зтилацетат 1:1) с получением

дукта.

ЯМР (200 мГц, С1ХЛ3),Ј : 7,83 (д, ЗН, Гц), 7„67 (д, 1Н, Гц), 7,56-7,18 (м, УН), 6,97 (д, 2Н, J

д -7 Гц), 6,74 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н),

/. 7/, { „Л U Ч/. J П /«OtJт 7 li.N

5

0

5

0

5

0

5

4S74 (с, 1Н), 4,39 (cs 2H, Гц) 3S58 (с, ЗН), 2,60 (т, 2Н, Гц), 1,43-1,21 (м, 4Н), 0,85 (т, ЗН), J 7 Гц).

В. 2 н Бутшг-1 - R 2 -карбоксибиОе- нил-4-ил) метшГ -5-( 1-нафтиламинот.2р- бониламинометил)-4-хлоримвдазол.

Соединение ползгчают из 2-н-бутил- 1-(2 - карбометоксибифен1«1-4-ил)метил 4-хлор-5-(1-нафтиламинокарбониламино- метил)-4-хлоримидазола по методике гидролиза, описанной в примере , D . После обработки получают 380, мг белого кристаллического вещества т.пл. 169-175°С.

ЯМР (200 мГц, ;5MCO-d6), : 8,45 (с, 1Н), 8,05-7,03 (м, 15Н), 6,97 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,30 (д, 2Н9 Гц), 2,52 (т, 2Н, Гц), 1,48 (тр,т, 2HS ,7 Гц), 1,21 (тр„квар- тет, 2Н, ,7 Гц), 0885 (т, ЗН, J 7 Гц).

Вычислено, %: С 68,77, Н 5,6; N 9,7.

C H 1C1N40V (KZ0)Q(5

Найдено, %: С 68,885 H 5,67, N 9,7.

Примеры 166-172, Соединения синтезируют или могут быть синтезированы с использованием соответствующего изоцианата по методике, описанной в примере 1650

Предлагаемые соединения приведены в табл „ 16 „

Пример 173„ 2-н-Кутил-5-мет™ оксиметил-1 (2 -((тетразол-5-ил) -

аминокарбонил)бифенил-4 ил-метил2 4 xлopи fflдaзoл,

10

551694062

Вначале 2-н-бутил-1-(2 -карбокси- бифенил-4-ил)метил - (меток симетил) - 1,4--хлоримидазол (1 г) превращают в соответствующей хлорангидридР который затем сочетают с 5-амивотетразолом по методике примера 78s С и получают 0,87 г желтого стеклообразного вещества „ Вытеснительной хроматографией на сшшкагеле (100% этил ацетата) получают 77,1 мг белого вещества, т.пл. 169-173°С.,

ЯМР (200 мГц, CDC13, ,HMCO-d6),d : 12,0 (широкий с, 1Н), 7,73-7,3 (м, 6Н), 7 (д, 2Н, Гц), 5,18 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н)5 2,55 (т, 2Н, Гц), 1,63 (тр,т, 2Н,- ,7 Гц), 1,31 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,84 (т, ЗН, Гц),

Вычислено, %: С 55Э87, Н 5,86,

с2Л6с1 w (нго)

Найдено, %: С 56,01; Н б,(Ц. Пример 1 74 о

А. 2-н Бутил-1 Г(2 -тидроксиметил) бифенил-4-ил)метил 5(метоксиметил)- 25 геле с применением градиента раство15

20

56

обработки получают 5,2 г коричневого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки

ЯМР (200 мГц, С1)С13),Ј: /,54 (м, 1Н), 7,4° (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н, Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,6 (т, 2Н5 Гц), 1,70 тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,37 (тр.квартет, 2Н, , 7 Гц), 0,90 (т, ЗН, J 7 Гц),

Молекулярная масса для О..Н ClNjO: вычислено 407,1764, найдено 407,1778.

Со 2-н-Бутил-5-метоксиметил-1 - | (2 - Ј(тетразол-5-ил) метил -бифенил- ч-ил ) метил (. - 4-хлоримидазол.

2 н-Бутил-5-метоксиметил-1- 2 - (цианометил) бифенил-4-ил 1 метшД-4- хлоримидазол (5,2 г) превра цают в тетразольное производное воспроизведением в течение 2 дней методики примера 90, С. После обработки и вы- теснительной хроматографии на силика35

4-хлоримидазолс

2-н-Бутил-1 - Ј( 2 -карбометоксиби- фенил-4-ил)метилД-5-(метоксиметил)-4- хлоримидазол (5,62 г, 13 ммоль, 1 экв) растворяют в ТГФ (50 мл) и 30 к полученному раствору прибавляют 1 К раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (39,5 млр 39 ммоль9 3 экв), Полученную смесь кипятят 2 ч в атмосфере азота, после чего обрабатывают согласно Физеру (методика Стеннхард- та). Получают 4,68 г медленно кристаллизующегося светло-желтого масла.

ЯМР (200 мГц, С1)С13)Д: 7,57 (широкий д, 1Н, Гц), 7,47-7,20 40 (м, 5Н)5 7,03 (д, 2Н, Гц), 5,18 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,28 (с, ЗН)9 2,6 (т, 2Н, Гц), 1,67 (тр,т, 2Н3 ,7 Гц), 1р35 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,86 45 (т, ЗН, Гц)о

Вычислено, %: С 69,25} Н 6,82; С1 8,89

С HnClN101Найдено, %: С 69,42; Н 69Н7; С1 8,65о

В. 2-н-Вутил-5 -метоксиметил 1 - 2 -(цианометил) бифенил-4-ил метил- 4-хлоримидазол.

2-н-Бутил-1- (гидроксиметил)- 55 бифенил-4-ил1-метил|-5-метоксиметил- 4-хлоримидазол (4,68 г) превращают в цианометильное производное способом, описанным в примере 1, В. После

50

рителеи от системы гексан-этилацетат (1:1) к системе этилацетат-изопропа- нол получают 3,13 г светло-желтого твердого вещества, т.пл. 149-152,5 С,

ЯКР (200 мГц, CDCl}),Ј: 7,37- 7,15 (м, 6Н), 6,96 (д, 2Н, Гц), 5,18 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,57 (т, 2Н, J 7 Гц), 1,56 (тр,т, 2Н, J 7,7 Гц), 1,28 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,77 (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 63,97; Н 6,03; С1 7,86

.

Найдено, %: С 63,79, Н 6,04; С1 7,70.

Пример 175. 2-н Нутил-5-гидр оксиметил-1- 2 -(карбоксиметил)- бифенил-4-ил метил -4-хлоримида з ол, соль с дициклогексиламином.

Смешивают 2 н-бутил-5 метоксиме тил-1- (2 -цианометил) бифенил-4-ил - метил-4-хлоримидазол (2,6 г) и смесь (1:1) концентрированной водной НС1 и ледяной уксусной кислоты (50 мл) и кипятят 6 ч„ Затем в вакууме удаляют растворители, к остатку добавляют воду (200 мл), концентрированным раствором устанавливают рН 3 и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат MgS()4 и после удаления в вакууме растворителя получают масло„ Последующей вытесни-

0

062

5 геле с применением градиента раство5

0

56

обработки получают 5,2 г коричневого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки,

ЯМР (200 мГц, С1)С13),Ј: /,54 (м, 1Н), 7,4° (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н, Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,6 (т, 2Н5 Гц), 1,70 тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,37 (тр.квартет, 2Н, , 7 Гц), 0,90 (т, ЗН, J 7 Гц),

Молекулярная масса для О..Н ClNjO: вычислено 407,1764, найдено 407,1778.

Со 2-н-Бутил-5-метоксиметил-1 - | (2 - Ј(тетразол-5-ил) метил -бифенил- ч-ил ) метил (. - 4-хлоримидазол.

2 н-Бутил-5-метоксиметил-1- 2 - (цианометил) бифенил-4-ил 1 метшД-4- хлоримидазол (5,2 г) превра цают в тетразольное производное воспроизведением в течение 2 дней методики примера 90, С. После обработки и вы- теснительной хроматографии на силика5

0

0 5

5

0

рителеи от системы гексан-этилацетат (1:1) к системе этилацетат-изопропа- нол получают 3,13 г светло-желтого твердого вещества, т.пл. 149-152,5 С,

ЯКР (200 мГц, CDCl}),Ј: 7,37- 7,15 (м, 6Н), 6,96 (д, 2Н, Гц), 5,18 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,57 (т, 2Н, J 7 Гц), 1,56 (тр,т, 2Н, J 7,7 Гц), 1,28 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,77 (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 63,97; Н 6,03; С1 7,86

.

Найдено, %: С 63,79, Н 6,04; С1 7,70.

Пример 175. 2-н Нутил-5-гидр оксиметил-1- 2 -(карбоксиметил)- бифенил-4-ил метил -4-хлоримида з ол, соль с дициклогексиламином.

Смешивают 2 н-бутил-5 метоксиме тил-1- (2 -цианометил) бифенил-4-ил - метил-4-хлоримидазол (2,6 г) и смесь (1:1) концентрированной водной НС1 и ледяной уксусной кислоты (50 мл) и кипятят 6 ч„ Затем в вакууме удаляют растворители, к остатку добавляют воду (200 мл), концентрированным раствором устанавливают рН 3 и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат MgS()4 и после удаления в вакууме растворителя получают масло„ Последующей вытесни-

57

тельной хроматографией с градиентом растворителей от этилацетат-гексан (60:40} до 100% изопропанола получают 1,07 г стеклообразного вещества, которое растворяют в ацетоне и к полученному раствору прибавляют ди циклогексиламин (1 экв). Выпавшее в осадок смолистое вещество вновь растворяют в ацетоне (в общей сложности 75 мл) и нагревают. После охлаждения получают 291 г осадка, т.пл. 135-137вС„

ЯКР-спектр показывает отсутствие группы -OCHj о

ЯМР (200 мГц, CDC13),0 : 7,43- 7,13 (м, 6Н), 6,95 (д, 2Н, Гц),

Н, Гц)о

Молекулярная масса для С H2fClNz03 вычислено 412,1554, найдено 412,1544

Пример 176.

А 2-н-Бутил-1- -Ц2(гидразидо)- бифеншт-4-ил метил - 5- (метоксиметил) 4-хлоримидазол,

Смешивают 2-н-бутил-1-(21 -карбо- метоксибифенил-4 ил)метил2 5-(метоксиметил)-4-хлоримидазол (2 г, 4,7 ммоль, 1экв), гидразин (1,5 мл, 46,8 ммоль, 10 экв) и метанол (30 мл и кипятят 3 дня, после чего дополнительно прибавляют 1,5 мл гидразина и кипячение продолжают еще один день Гидразин и метанол удаляют в вакууме остаток переносят в этилацетат (200 мл) и промывают водой (3x100 мл Органическую фазу сушат MgSO и посл удаления в вакууме растворителя получают 1,37 г белого стеклообразного вещества.

ЯМР (200 мГц, С1)С13), 0: 7,67- 7,31 (м, 4Н), 7,40 (д, 2Н, Гц),

(тр,квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,86 (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 64,70; Н 6,37; N 13,12.

Сг3Нг СШ4Ог

Найдено, %: С 64,47, Н 6,35; N 12,85.

В. 2-н-Бутил 5-метоксиметил-1- - (трифторметилсульфонилгидра- зидо) бифенил-4 ил метил1-4-хл орими- дазол.

6940525Ь

К перемешиваемому раствору 2-н бутил-1 - fZ1 -- (гидра зидо) бифенил 4- шГ}метил}-5-(метоксиметил)-4 хлорими дазола (0,71 г, 1,7 ммоль, 1 экв) и триэтнламина (0S35 мл. 255 ммоль,, 1,5 экв) в хлористом метилене (5 мл) медленно прикапывают при -78 С раствор трифлинового ангидрила ,42 мл.

0

5

0

5

2,5 ммоль, 1,5 экв) в хлористом метилене (2 мл). Перемешивание при 78 С продолжают еще 1 ч5 после чего реакционную смесь оставляют нагре - ваться до комнатной температуры. После 2 ч выдерживания при комнатной температуре добавляют воду (100 мл) ; рН устанавливают равным 5 и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x100 мл)о Органические вытяжки высушивают MgSO., растворитель удаляют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле начиная вымывание смесью гексан-этилацетат (1:1) и заканчивая 100%-ным этилацетатом. Иочу- чают 380 мг светло-желтого стеклообразного вещества,

ЯКР (200 мГц, Cl)c;i3),Ј: 7,82- 7,15 (м, 8Н), 6,94 (д, 2HS Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,25 (с, -.;{), 3,17 (с, ЗН), 2,53 (т, 2M, Гц), 1,69 (трг TS 2H, Гц;, 1,27 (тр,квартет,, 2H, 1), 0,81 (т, 3HS Гц).

Масс-спектр при бомбардировке бы стрыми атомами, молекулярная масса . для F3N4Ocj.S: вычислено 559,15, найдено 559,12.

При мер 177. А. 4 -Метилбите- нил-2-карбоксальдегид.

В сухом толуоле (250 мл) раствори™ ют метиловый эфир 41 -метилбифенил 2 карбоновок кислоты (20 г, 88 ммоль, 1 экв), полученный раствор охлаждают до -78°С и к нему медленно в течение 25 мин прикапывают 1 К раствор диизо- бутилалюминийгидрида в толуоле (220 мл, 220 ммоль, 2,2 экв), поддер- живая температуру в пределах -70°С.

0

После окончания прикапывания смесь перемешивают 15 мин при -78 С, после чего осторожно приливают метанол (10 мл). После прекращения выделения газа смесь выпивают в раствор соли Рошелля (100 мл насыщенного раствора и 600 мл воды). Смесь перемеривают или встряхивают пока не образуется пригодный для экстрагирования раствор. Образовавшиеся слои разделяют и водный слой экстрагируют эфиром (2x200 мл). Органическую фазу объе-

59

диняют, сушат MgSO и после удаления В вакууме растворителя получают 1 6 J, 7 г светло-желтого масла,

ЯМР (2ПП мГд, )5сЬ 1 ,}ЬЬ- 7,16 (м, 8H), 4,59 (с, 2Н,)9 2,4 (С, ЗН), 1,74 (с, 1Н).

Полученной масло (16,7 г, 84 ммоль, 1 экв) окисляют,, для чего растворяют в хлористое метилене (100 мл) и перемешивают г двуокисью марганца (7534 г, 84 ммоль, 1 экв)„ После перемешивания при ком натной температуре в течение 1 дня добавляют двуокись марганца (14,68 г9 168 ммольз 2 зкв) и на следующий день снова добавляют двуокись марганца (14,68 г)„ После еще одного для перемешивания реакционную смесь фильтруют через Целит®и после испарения фильтрата получают масло, которое хроматографнруют на оилика- геле (гексан: этилацет-ат 9:1) с получением 13,4 г желто-опалового масла. Окисление может быть также проведено с использованием хяорхрома та пиридиния.

ЯКР (200 мГц, (Л)С, з

пО,

(м.

) } 8 : U998 (с,

1Н), 8,01 ч д, 1Н;

/,Ь (т.

2Н),

7,281Н, Гтд), 7 з 53-7,38

7,Т7 (м, 4Н)5 2,43 (с, ЗН).

Молекулярная масса для ( Bbl™ числено 196,0888, найдено 1%S0881.

В „ 4 Кетил 12-(2 НЧ троэтен--1- ил) бифенил„

i

Смешивают 4 метнлбифенил- 2 карбоксальдегид

1

1

(13521 г, е//„3 ммольs экв), нитрозтан (4,74 3 экв)з апетат аммокш. (2Р07 rs

26 ммоль, 0,4 экв) и ледяную уксусную кислоту (30 мл) и кипятят дня, после чего добавляют нитрометан (4,74 мл) и ацетат аммония (2,07 г). Кипячение продолжаю1 еще 5 ч, Чатем реакционную смесь переносят зз ледяную воду (300 мл) и экстрагируют чтилацетатом (30(1 мл) j промывает1 водой (3x200 мл)з сушат KgS(3 растворитель удаляют в вакууме, а остаток хрома- тографируют (гексан1толуог 1 I)„ Получают 11,22 г кристаллизующегося светло-желтого масла, После перекрчс- таллизации продукта из Mt-тилцгкчотч. сана получают 8S47 г желтых кристаллов, Т.ШТо С.

ЯМР (2оомгЦ с;кг3;Д: «,(14

(д, 1Н, Гц), 7sh9 Гд. 1Н, Л 9 Гц), 7.59-7,37 (м, 4Н), 7, (дs

ия

169406260

1Н, i Гц), 7,27 (д, 2Н, Гц), 7,19 (л, 2Н, Гц), 2S41 (cf ЗН).

0

5

0

0

N

Вычислено, 5,85. C(5H(iN()2 ,

С 75,30; Н Ь,48(

75,32;; н 5,5ь;

-(1,2,3-триазол-4-ил)-

5

5

Найдено, %: С N 5,58,

C.4 -Метил-2- бифенил.

Смешивают 4 -метил-2-(2-нитроэтен- )бифенил (ЬЭ58 г, 27,5 ммоль, 1 экв), азид натрия (5,4 rs 82,3 ммоль, 3 экв) и диметилсульфоксид (минимальное количество для растворения всех компонентов) и перемешивают 4,5 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют этилацетат (500 мл), органическую фазу промывают водой (3x400 мл), сушат MgSUij. и после удаления в вакзг- уме растворителя получают Ь,54 г оранжевого стеклообразного вещества. После хроматографирования (гексан: :этилацетат 75:25) получают желтое стеклообразное вещество (2S87 г).

ЯМР (200 мГц, СЕХЛз), : 7,83 (м, Ш), 7,51-7,32 (м, ЗН). 7918 (д, 2Н, Гц), 7,13 (д, 2Н, Гц), 7,03 (сг 1Н), 2S38 (с, ЗН).

Молекулярная масса для вычислено 235,1110, найдено 235,1111

D,4 -метил-2-ЈМ (трифенилметил) - 1,2,3 триазол-4-Hjf бифенил,

Смешивают 41 -метил-2-(1,2,3-три- азол-4- ил) бифенил (2,Ы г, 11 моль, 1 экв), триэтиламин (1,69 мл, 12 ммоль, 1 экв) триэтилбромид (3,88 г; 12 ммоль, 1 экв) и хлористый метилен (30 мл)s перемешивают при О Cj после чего оставляют нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч прибавляют этилацетат (200 мл). Органическую Фазу промывают водой (Зх х200 мл) 9 сушат KgSO.. После удаления в вакууме растворителя получают 5,15 г желтого вещества, после перекристаллизации которого из метилциклогексана получают 3,2b г беловатых кристаллов, т.пл. ,5°С,

ЯМР (200 мГи, СПС1з),0. «,1« (д, 1Н, Гц), 7,5-7,16 (м, 12Н), 7,05- 6t89 (м, ЮН), h,47 (с, 1Н), 2,54 (с, ЗН).

Вычислено,,

N 8,80,

3 , Найдено, %

М 8,94.

С H5sb s H 5,7;

С 8b,6j Н 5,8,

61

15

20

25

E.2-н-Бутил-5-гидпоксиметил-1- 1(2 ЈN-(трифенилметил)-1,2,3-триа- зол-4-шГ бифенил 4 ил (метил -4-хлор- имидазол.,

41 -Метил-2 М-(трифенилметил) - 1,2,3 -триазол-4-ил бифенил (3,14 г, 6,57 ммоль) бронируют в цепь по методике примера 85, Б, но с использованием в качестве инициатора радикалов jg перекиси бензоила вместо AlBN. После фильтрования сукцинимида и испарения получают 4,45 г сырого масла, которое используют как таковое,

ЯМР (2ПО мГц, CDCl3),fl: СН.Вг 4,41.

Полученное бромпроизводное (4,33 г, примерно 7,8 ммоль, 1 экв) используют для алкилирования 2 н-бутил-5-(гидр- оксиметил)4-хлоримидазола по методике примера 1, А.

Вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 75:25) получают 0,67 г желтого твердого вещества, перекристаллизацией которого из четыреххлористого углерода получают 447 мг белых кристаллов, т.пл. 173-176,5аС„

ЯМР (2ПО мГц, С1)С13),Ј: «,03 (д, 1Н, Гц), 7,51-7,14 (м, 14Н),30

6,98 (м, 6Н), 6,86 (д, 2Н, Гц), 6,63 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 2,53 (т, 2Н, Гц), 1,15 (тр, т, 2Н, ,7 Гц), 1,32 (тр.квартер, 2Н, .,7 Гц), 0,87 (т, 3HS Гц).

Молекулярная масса для (( вычислено 663, 27655 найдено 663,27Ь2„

F.2-н-Бутил-5-гидроксиметил 1- L((2-1,2,3-триазол-4-ил)бифенил-4- шОметил -4-хлоримидазол одо

Смешивают 2-н-бутил-5-гидроксиме- тил-1 -J 2 - (N-(трифенклметил)триазол- 4-шт бифенил-4-ил 1метил-4-: хлоримида- зол (408 мг, 0,6 ммоль, 1 экв), 1,4- диоксан (5 мл), воду (1 мл) и 4н. НС1 45 в диоксане (0,46 мл, 1,8 ммоль, 3экв) и перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч прибавляют воду (200 мл) и водную смесь экстрагируют

35

Гц), (с, 1Н), 2,58 (т,

98 23

(л 9 (с,

2HS Гц), 6/95 2Н), 4S52 (с, 2Н)с

2Н, Гц)s 1,63 (трг TS

2HS ,7 Гц), 1S3 (треквартет3 2Н, Гц), 0,82 (т, 3HS Гц),

Молекулярная масса для вычислено 421,1669, найдено 42151670

Соединения 1 77А-1 77 f° нолу.ают ана логично примеру 177

Характеристики соьздинений даны в табл.17.

П р и м е р ы 1 78 - 179.

A,Этиловый эфир 3(4-метилфенил) 3-оксо-2(аллил)пропионовой кислоты,.

Этиловый эфир 3.(4-метилфенил)-3 оксопропионовой кислоты (синтезирова по методике Wierenda W „, Skulnick RI l.Org . Chen . 44, 310, 1979) (63,66r 309 ммоль, 1 экв) прибавляют к свеже приготовленному метоксиду натрия (7,43 г, 323 ммоль, 1,05 экв, EtOH 250 мл). Затем этанол удаляют в ваку уме, а остаток растворяют в , (250 мл). К полученному раствору при бавляют аллилбромид (29,3 мл, 338 ммоль, 1,1 экв) и затем йодистый натрий (4,56 г, 304 ммоль, 1 экв) и перемешивают около суток при комнатной температуре. После удаления в вакууме ДМФА добавляют воду (250 мл) и водную смесь экстрагируют этилацет том (3x200 мл). Органические вытяжки сушат MgSO и после удаления в вакууме растворителя получают 74,21 г янтарного масла.

ЯМР (200 мГц, CDC13),Ј: 7,81 (д, 2Н, Гц), 7,3 (д, 2Н, Гц 5,96-5,72 (м, 1Н), 5,21-5,00 (м, 2Н)

Вычислено, %: С 73,15; Н 7,37

С(5Нв°3Найдено, %: С 73,1; И 7,38,

B.3-Карбоэтокси-4-(4-метилфенил)- 4-(оксо)бутанольо

Смепшвают этиловый эфир 3-(4-ме-

этилацетатом (3x200 мл). Органические CQ тилфенил)-3-оксо-2(аллил)-пропионо вытяжки сушат MgS(4 и по сле удаления вой кислоты (74,21 г, 301 ммоль, в вакууме растворителя получают 260 мг беловатого стеклообразного вещества, Вытеснительной хроматографией на силикагеле (100% этилацетат получают 170 мг беловатого стеклооб- - разного вещества

55

ЯМР (200 мГц, CDClj), Ј: 7,82 (м, 1Н). 7.5-7,25 (м, ЗН), 7,17 (д, 2Н,

1 экв), четьдзехокись осмия (100 мг, кат.), метапериодат натрия (141,8 г, 663 ммоль, 2,2 экв), эфир (500 мл) и воду (1 л) и перемешивают при комнатной температуре. Через 24 ч добавляют 110 мг OsO., еще через 24 ч снова добавляют 200 мг OsC 4 вместе с мета- перйодатом натрия (190 г, 888 ммолей

694062

,

Гц), (с, 1Н), 2,58 (т,

98 23

(л 9 (с,

62

2HS Гц), 6/95 2Н), 4S52 (с, 2Н)с

2Н, Гц)s 1,63 (трг TS

5

0

5

0

о

5

5

2HS ,7 Гц), 1S3 (треквартет3 2Н, Гц), 0,82 (т, 3HS Гц),

Молекулярная масса для вычислено 421,1669, найдено 42151670.

Соединения 1 77А-1 77 f° нолу.ают аналогично примеру 177

Характеристики соьздинений даны в табл.17.

П р и м е р ы 1 78 - 179.

A,Этиловый эфир 3(4-метилфенил) - 3-оксо-2(аллил)пропионовой кислоты,.

Этиловый эфир 3.(4-метилфенил)-3 оксопропионовой кислоты (синтезирован по методике Wierenda W „, Skulnick RI l.Org . Chen . 44, 310, 1979) (63,66rs 309 ммоль, 1 экв) прибавляют к свежеприготовленному метоксиду натрия (7,43 г, 323 ммоль, 1,05 экв, EtOH 250 мл). Затем этанол удаляют в вакууме, а остаток растворяют в , (250 мл). К полученному раствору прибавляют аллилбромид (29,3 мл, 338 ммоль, 1,1 экв) и затем йодистый натрий (4,56 г, 304 ммоль, 1 экв) и перемешивают около суток при комнатной температуре. После удаления в вакууме ДМФА добавляют воду (250 мл), и водную смесь экстрагируют этилацета- том (3x200 мл). Органические вытяжки сушат MgSO и после удаления в вакууме растворителя получают 74,21 г янтарного масла.

ЯМР (200 мГц, CDC13),Ј: 7,81 (д, 2Н, Гц), 7,3 (д, 2Н, Гц), 5,96-5,72 (м, 1Н), 5,21-5,00 (м, 2Н),

Вычислено, %: С 73,15; Н 7,37

С(5Нв°3Найдено, %: С 73,1; И 7,38,

B.3-Карбоэтокси-4-(4-метилфенил)- 4-(оксо)бутанольо

Смепшвают этиловый эфир 3-(4-ме-

тилфенил)-3-оксо-2(аллил)-пропионо вой кислоты (74,21 г, 301 ммоль,

1 экв), четьдзехокись осмия (100 мг, кат.), метапериодат натрия (141,8 г, 663 ммоль, 2,2 экв), эфир (500 мл) и воду (1 л) и перемешивают при комнатной температуре. Через 24 ч добавляют 110 мг OsO., еще через 24 ч снова добавляют 200 мг OsC 4 вместе с мета- перйодатом натрия (190 г, 888 ммолей,

3 экв) . Через 4 дня слои разделяют, эфирный слой промывают водным бисульфитом нятрия (1x300 MJT) и затем рассолом (1хЗОО мл). После высушивания эфирного слоя (t gS04} и удаления растворитапя в вакууме получают 64,99 г темно-коричневого масла, которое после вытеснительной хроматографии на силикагеле (гексан:этилаце- тат 4:1) дает 37,5 г масла янтарного цвета.

ЯМР (200 мГц, Cl)Ci3), Ј: 9,79 (с, 1Н), 7,93 (ц, 2Н, Гц), 7,27 (д, 2Н, Гц), 4,87 (т, 1Н, J 7 Гц), 4,13 (квартет, 2Н, Гц), 3,37-3,08 (АВ мультиплет, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 1,14 (т, ЗН, J 7 Гц),

Вычислено, %: С 57,73, Н 6,50„

С14Н1604.

Найдено, %: С 67,53S Н 6,54.

С. 3-Карбоэтокси-2-(4-метилфенил) фуран.

Смешивают этиловый В -карбоэтокси- 4(4-метилфенил)-4-(оксо)бутакаль (10 г), трифторукгусный ангидрид (50 мл) и трифторуксугную кислоту (две капли), перемешивают при 0°С (лед), после чего оставляют нагреваться до комнатной температуры. Через 3 ч добавляют трифторуксусный ангидрид (50 мл) и трифторуксусную кислоту (2 капли) прр комнатной температуре. На следующий день растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют между 1к, . NaOH (200 мл) и этиладетатом (200 мл). Слои разделяют t органический слой промывают

1н, NaOK (2х200мл), сушат (MgS04)

и после удаления растворителя в вакууме получают 9,95 г коричневого масла, которое после вытеснительной хроматографии (гексан:этилацетат) 99:1) дает 2,57 г беловатого вещества, т.пл. 79-80,5°С

ЯМР (200 мГц, С )С1з), 81 : 7,88 (Л, 2Н, Гц), 7,42 (д, 11, Л

2Гц), 7,26 (д, 211, Гц), b,j (л Ш, Гц)9 4,34 (квартет, 2Н, J

7 Гц), 2,4 (с, 2Н), 1,34 (т, ЧН, Гц).

Вычислено, %: С 73,03; i (,П,

CWWi

Найдено, %: С 73, Ь2, Н 6,30, I) . 2-н-Бутил-Ь-гидрокгиметил- - 4- (3-карбоксифуран- 2-ил) б ей ч ил -i- хлоримидаэол (ичомер А4 и 2-р{-бутил- 4-гидроксиметил-1 . i-кар бокс ифу-

ран-2-ил)бензил -5-хлорнмидазол (изомер В),

3-Карбоэтокси-2-(4-метилфенил) фуран бронируют, вводят в реакцию алкилировання и омыляют с использованием методик, приведенных в примере 85, К, С и К.

Изомер А более быстро вымываюгцик- ся изомер, перекристаллизован из аце- тонитрила, т.пл. 158,5-160°с„

ЯКР (201) мГц, , MC(-d6), Ј : 12,8 (пхирокий м, 1Н), 7,92 (д, 2Н, Л 9 Гц), 7,82 (д, 1Н, Гц), 7,17 (д9 2Н, Гц), 6,84 (д, 1Н, Гц), 5,3 (с, 2Н), 5,3 (м, 1Н), 4,34 (с,

2Н), 2,47 (т,

Гц), 1,47 (тр,

0

5

0

5

т, 2Н, ,7 Гц), 1,24 (тр.квартет, 2, Л 7,7 Гц), d,74 (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 61,78/ Н 5,44; N 9,12.

SoWv

Найдено, %: С 61,6hJ H 5,39,

N 9,09,

Изомер В перекристаллизован из смеси нитрометан-ацетонитрил, т.пл, 118,5-120,5°С.

ЯМР (200 мГц, ;гМОО г & },$: 12,89 (широкий м, 1Н), 7S92 (д, 2Н, j 9 Гц), 7,82 (д, 1Н, Гц) 7,13 (д, 2HS Гц), 6,83 (д, 1Н, Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,93 (м, 1Н), S29 (д, 2Н, Гц), 2,57 (т, 2Н, J 7 Гц), 1,53 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,27 (тр,квгртет, 2Нj ,7 Гц), 0,77 (т, ЗН, Гц).

Молекулярная масса для ( Кг(: вычислено 388,1190, найдено 388,1171,

Пример 180,

А. .т-1-С(2 -карбометоксиби- фенил-4-ил)метил -5-(2-метоксиэтокси- метоксиметил. - 4- хлоримидаэол,

К 7.5 мл 1.6 М раствора н-бутил-

лития в гексане, разбавленного 50 мл ТГФ, прибавляют при 0°( по каплям 1,5 мл трет-бутанола. К полученному раствору прибавляют 4,52 г 2-бутил- 5-гидроксиметил-1- П|2 -карбометокси-

бнфенил-4-ил)метил -4-хлоримидазола и затем 1,5 мл 2-метоксиэтоксиметокси- метилхлорида. Полученный раствор перемешивают 16 ч при 25 С ,, затем разбавляют диэтиповым эфиром, промывают

водой и рассолом, сушат безводным

сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате колоночной хроматографии получают 3,5 г 2-бутил-1- (2 -карбометоксибифенил-4-ил)метил1

5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4- хлоримидазола.

ЯМР (200 мГц, С1)С1р,Ј : 7 s 83 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,40 (г, 1Н), 7,28 (м. ЗН), 7,0i (Д, Ю, Ь51 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н)9 4,48 (с, 2Н), 3,67 (м, 2Н)9 3564 (с, ЗН), 3,54 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,58 (т, 2Н), 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН)с

В 0 2-Кутил-1-1(2 -карбоксибифенил- 4-ил)метил -5-(2 метоксиэтоксиметок симетил)-4-хлоримидазол

Раствор 3,15 г 2 бутил 1-(21- карбометоксибифенил 4-ил)метил 5-(2- метоксиэтоксиметоксиметил)-4-хлор- имидазола и 2,77 г метанэтиолата натрия в 12.5 мл /JMcbA перемешивают 4 ч при 125°С. После охлаждения раст- воритель удаляют в вакууме: а остаток растворяют в воде о Полученный водный раствор промывают диэтиловым эфиром, добавлением 10%-ной соляной кислоты устанавливают рН 3, после чего экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, Перекристаллизацией сырого продукта из хлорбутана получают 2,45 г 2-бутил-1 - Q 2 - карбоксиби- фенил-4-ил)метил|-5-(2-метоксиэтокси- метоксиметил)-4-хлоримидазола,

ЯМР (200 мГц, СВОБОД : 7,95 (д, Ш), 7557 (т, 1Н), 7,4Ь (т, 1Н), 7,38 (м, ЗН), 7805 (д, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,58 (м, 4Н)„ 3,40 (м, ЗН), 2,54 (т, 2Н), 1,60 (квинтет, 2Н), 1,32 (секс- тет, 2Н), 0,84 (т, ЗН) .

С. 2 Бутил-1 Ј(2 -метоксиаминокар- бонилбифенил-4-ил)метил -5-(2-меток- сиэтоксиметоксиметил)-4-хлоримидазол.

К раствору 1 мл ДКгоД в 4 мл хлоро- форма прибавляют при -20°( по каплям раствор 0,24 мл оксалилхлорида в 5 мл хлороформа. После 20 мин перемешивания полученного раствора при -20 с к нему прибавляют 0,28 мл N-метилмор- фолина и затем 1,21 г 2-бутил-1- X 2V - карбоксибифенил-4-ил) метил -5- (2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4-хлор- имидазола. Еще через 20 мин к перемешиваемой при -20 С смеси прибавля- ют 0,55 мл N-метилморфолина и 1,35 мл метоксиламина. Температуру реакционной смеси медленно повышают до 25 °(, перемешивают 4 ч при той же темпераTypes после чего 4(1 ч кипятят,- После охлаждения смесь разбавляют этилаце- татом, полученный раствор промывают 10%-ным раствором солянок кислоты, водон, 10%-ным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безвод ным сульфатом натрия, фильтрует и концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией (метанол-хлороформ) получают 0,21 г 2-бутил-1-Ј(2 меток сиаминокарбонилбифенил-л ил)метил - 5™(2-метоксиэтоксиметоксиметил) хлоримидазола.

ЯМР (200 мГц, CDC13), i : 7,85 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,53-7,33 (м, 5Н), 7,05 (д, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,63 (м, 5Н), 3,55 (м, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 2,56 (т, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 0,87 (т, ЗН).

I) , 2-Бутил-5-гидроксиметил- 1 - р(21 -метоксиаминокарбонилбифенил-4- ил)метил {-4-хлоримидазол о

Раствор 0,2 г 2-бутил-1 -L(2 т5г т- оксиаминокарбонилбифенил-4-ил)метилJ 5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4- хлоримидазола в 60 мл водной тетра- фторборной кислоты (1,5 М в ацетонит риле) перемешивают 20 ч при 25 С. Затем реакционную смесь переносят в разбавленный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные вытяжки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия фильтруют и концентрируют о Колоночно хроматографией (метанол-хлороформ) получают 0,11 г предлагаемого соединения ,

ЯМР (200 мГц, ),&: 11,31 (широкий с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,41- 7,33 (м, 5Н), 7,09 (д, 2Н), 5,27 (широкий с, ЗН), 4,32 (д, 2Н), 3,44 (с, 3H)S 2,49 (т, 2Н), 1,48 квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2Н), 0,80 (т, ЗН).

Пример 181. Соединение формулы

CONHOCH

ЧН5

синтезируют аналогично описанным примерам.«

ЯКР (200 мГц, JfMCO-,i6), о : 11,29 (широкий с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,33 (м, ЮН), 7,09 (д, 2H)S 5,27 (д, 2Н), 4,67 (с, 2И), 4,31 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,46 (квинтет, 2Н), 1,21 (секстет, 2Н), 0,76 (т, ЗН)

Пример мулы

ЯКР, Ј : 10,81 (широкий с, Ш), 9,02 (широкий с, 1Н), 7955-7,35 (м, 6Н), 7,11 (д, 2Н), 5S28 (широкий с,

ЗН), 4,34 (д, 2Н), 1,49 (квинтет, 2Н), 2Н), 0,78 (т, ЗН), 183,

2,50 (т, 2Н), ,25 (секстет.

К раствору 0,84 г 1-(21-амин IQ фенил-4-ил)метшГ| -2 бутил-5- (2-м оксиэтоксиметоксиметил)-4-хлорими зола, 0,23 г 4-диметиламинопирид 1,28 мл триэтиламина и 10 мл ТГ прибавляют при 25°С по каплям 1, трифторуксусного ангидрида. Реак онную смесь перемешивают 4 ч при 25°С9 выливают в воду, подкисляю 1(1%-ной соляной кислотой до рН 4 и экстрагируют диэтиловым эфиром Объединенные эфирные вытяжки про вают водок и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, филь ют и концентрируют в вакууме„ Кол ночной хроматографией получают 25 0S96 г заглавного соединения,,

ЯМР (200 мГц, CDCl,),Ј : 8,22 (д, 1Н), 7,79 (широкий cs 1Н), 7 (м, Ш), 7,36-7,29 (м, 4Н), 7,12 (д, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 4,68 (с,

20

Пример

А, 1 -ЈХ2я Аминобифенил ± ил)метш1 -зо 4,49 (с, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,54

(м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,56 (т, 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (сексте 2Н), 0,87 (т, ЗН).

2 бутил-5 шидроксиметил 4- хлоримида зол.

Соединение синтезируют в количестве 2,05 г согласно методике примера 141 А из 3,3 г 2--бутил-5тидрокси метил-1 - С( 2 -нитр о бифенил-4-ил)метил - 4-хлоримидазоота, 1,6 г поропкообраз- ного железа, 3,2 л уксусной кислоты и 160 мл метанола.

ЯМР (200 мГц, СШЛ зУ

7,45

,69

(д, 2Н), 7,23-7,08 (м, 4Н), 6,89 6,77 (м, 2Н)8 5,27 (с, 2Н), 4,55 (широкий с, 2Н), 2962 (т, 2Н), 1 (квинтет, 2Н), 1837 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН),

В, 1 - (2 - Аминобифенш -4- ил)метил 2-бутил-5-(2-метоксиэтокгиметоксиме- тил)4- хлоримидазол ь

Соединение синтезируют в количестве 0,84 г согласно методике примера 180, А из 2,03 г 1-(2 -аминобифенил 4-ил)метилЗ 2 бутил- 5 гидроксиметил- 4-хлоримидазола, 3,75 мл 1,6 К :г-бу- тиллития в гексане, 0/75 мл трет- бутанола, 0,75 мл 2-метокгнэтокси- метилхлорида и 25 мл тгт,

ЯКР (200 мГц, CDC ii,), S1: 7,42 (д, 2Н), 7,19-7,(М (м, Ml), h,8b (), 5,2 (с, 2Н), ,ЬУ (м, 2Н

4,49 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,Ь9 (т, 2Н), 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗН).

С. 2-Бутил-5-(2-метоксиэтоксимет- оксиметил) -1 -1( 2 -трифторацетамидо- бифенил-4-ил) метил - 4- хлоримидазол.

К раствору 0,84 г 1-(21-аминоби- Q фенил-4-ил)метшГ| -2 бутил-5- (2-мет- оксиэтоксиметоксиметил)-4-хлоримида- зола, 0,23 г 4-диметиламинопиридина, 1,28 мл триэтиламина и 10 мл ТГ прибавляют при 25°С по каплям 1,3 мл трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при 25°С9 выливают в воду, подкисляют 1(1%-ной соляной кислотой до рН 4 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные вытяжки промывают водок и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме„ Колоночной хроматографией получают 5 0S96 г заглавного соединения,,

ЯМР (200 мГц, CDCl,),Ј : 8,22 (д, 1Н), 7,79 (широкий cs 1Н), 7,44 (м, Ш), 7,36-7,29 (м, 4Н), 7,12 (д, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н),

5

0

зо 4,49 (с, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,54

4,49 (с, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,54

(м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,56 (т, 1Н), 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗН).

Do 2-Бутил-5 гидроксиметил-1- (2 -трифторацетамидобифенил-4-ил)- метил )2 -4-хлоримидазол.

Соединение синтезируют по примеру 180, D из 0,96 г 1-Ј(2 -трифторацетамидобифенил- 4-ил)метил -2-бутил- 5(2-метоксиэтоксиметоксим- тил)-4- хлоримидазола в количестве 0,35 г«

ЯКР (200 мГц, С1)(Л3),Ј : 8,24 (д, 1Н), 7,89(широкий с, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,15 (д, 2Н),

5,3 (с, 2Н), 4,55 (д, 2Н), 2,( 2Н), 1,67 (широкий т, 1Н), 1,7 (квинтет, 2Н), 1,36 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН)С

Пример 184.

А. 2-(4-Метилфенокси)бензойная кислота.

К раствору 5,95 г n-крезола и 7,83 г 2-хлорбензойной кислоты в 50 мл прибавляют при 25°С пор- пиями 14,5 г безводного карбоната калия. Полученную смесь нагревают до 80°С и прибавляют 0,1 г йодида меди (I), После этого реакционную смесь кипятят 1Ь ч, Затем в горячем

состоянии выливают в смесь воды со льдом. Полученную суспензию отфильтровывают, фильтрат подкисляют водной соляной кислотой до рН 3. Выпавгаий осадок выделяют фильтрованием. Собранный на фильтре сырой продукт растворяют в водном растворе гидроокиси натрия„ Полученный раствор подкисляют соляной кислотой до рН 6, фильтруют и снова подкисляют до рН 3 Фильтрованием получают 5,67 т 2-(4- метилфенокси)бензойной кислоты, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки,

ЯМР (200 мГц, )Д : 8,15 (дв,д5 1Н), 7,42 (дв, д, 1Н), 7,23- 7,12 (м, ЗН), Ь,97 (д, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 2,37 (с, ЗН).

В. Метиловый эфир 2-(4-метилфенок си) бензойной кислоты;.

Раствор 37,7 г 2-(4-метилфенокси) бензойной кислоты и 12 мл концентрированной серной кислоты в 500 мл метанола кипятят 14 ч „ После охлаждени реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаток переносят в смесь хлористого метилена и воды. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натри и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют о Сырой продукт разгоняют в глубоком вакууме (120-135°/0,025 торр) и получают 35,08 г метилового эфира 2-(4-метилфенокси)бензойной кислоты, т.пл„ 31-34°С.

ЯМР (200 мГц, С1)С1),0: 7,87 (дв.д, Ш), 7,39 (троД, 1Н), 7,11

ЗН), 6,88 (м, ЗН), 3. 2,30 (с, ЗН),

(м,

«1 (с, ЗН),

С. Метиловый эфир 2-(4-бромметил- фенокси)бензойной кислоты

Раствор 35,08 г метилового эфира 2-(4-метилфенокси)бензойной кислоты, 25,7 г N-бромсукцинимида, 0,57 г азо- бисизобутиронитрила и 1200 мл четы- реххлористого углерода кипятят 3 ч0 После охлаждения до комнатной температуры полученную суспензию фильтруют и затем концентрируют в вакууме с получением 4,51 г сырого метилового эфира 2-(4-бромметилфенокси)бензойной кислоты, который используют в последующей реакции без дополнительной очистки о

ЯМР (200 мГц, СПСЦ), : 7,92 (дв.д, 1Н), 7,45 (тр.д, 1Н), 7,1Ь

10

15

20

2530

35

40

45

50

55

210,

Си(м, 3H)S bs90 (м, 3H)S 4,49 (с, 3,83 (с, ЗН).

U. 2-Бутил 5-тидроксиметил 1- (2-карбометоксифенокси)бензил -4- хлоримидазол.

К суспензии 7,51 г метоксида рия в 100 мл Д№А прибавляют при 25°С раствор 26,5 г 2 бутил 4-(5) хлор-5(4)-гидроксиметилимидазола в 100 мл ДКФА. Полученную смесь перемег шивают 0,25 ч при 25°С« После чего к ней по каплям прибавляют раствор 45,1 г метилового эфира 2-(4-бром- метилфенокси)бензойной кислоты в 100 мл ДМФАо Затем реакционную смесь перемешивают 4 ч при 40 С0 После охлаждения до 25°С растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 10-25% этилацетата в бензола) получают 7,8 г предлагаемого соединения с

ЯМР (200 мГц, СШЛ3) , Ј :

7,92

(д, 1Н), 7548 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,93 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,5b (т, 2Н), 1,65 (кзинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН)0

Е,- 2-Бутил-5-гидроксиметил-1- L4-(2-карбоксифенокси)бензш1 -4- хлоримидазоло

Раствор 7,7 г 2-бутил-5-гидрокси- метил- 1 - (4- (2-карбометоксифенокси) - бензшГ}-4-хлоримидазола в 250 мл этанола и 125 мл водного раствора гидроокиси натрия кипятят 5 ч. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде, полученный раствор подкисляют соляной кислотой до рН 3,5, выпавший осадок отделяют фильтрованием и после перекристаллизации из ацетона получают 6,52 г предлагаемого соединения, т0пл. 178-1НО°С„

ЯМР (200 мГц, ДМСО), : 7,79 (д, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 5,18 (с, 2Н)9 4,32 (с,и2Н, 2,47 (т, 2Н), 1,46 (квинтет, 2Н), 1,23 (секстет, 2Н), 0,78 (т, ЗН).

Примеры 185-191. Соединения синтезируют по описанной выше методикео

Прелл-эгемые соединения даны в табл„ 18.

Пример 142.

Л . 1 -(4-Кензилоксибензил) 2 бутил™ 5-гидроксиметил-4-хлопимидазол.

К суспензии 1,43 г метоксида натрия в 20 мл прибавляют при 25°С раствор 5 г 2-бутил-Ь(А)-гидр- оксиметил-4(5)-хлоримидазола в 15 мл ДМФА, Полученную смесь перемешивают 0,25 ч при 25 С, после, чего к ней по каплям прибавляют раствор 4-бен- зилоксибензилхлорида в 15 мл . Реакционную смесь перемешивают при 40sС, растворитель удаляют в вакууме остаток растворяют в тгилацетате, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Колоночной хроматографие на силикагеле (вымывание К -25% этилацетата в бензоле) получают 3,27 г 1-(4-бензилоксибензил)-2- бутил 5-гидроксиметил-4 хлоримида зола, т,пл, 115-11Ь°С.

ЯМР (20(1 Мгц5 СПСЦ К Ј : 7,39 (м, 511),, 6,94 (с, 4П), 5,15 (с, 211), 5,04 (с-, 2Н)к S4 (широкий с, 2Н), 2,56 (т, 2Н)9 2,07 (широкий с, 1Н), 1,ЬЗ (квинтет, 2Н), 1,32 (секстет, 2Н), (1,87 (т, ЗН).

В . 2-Бутил-1(4 гидрокснбе- зил) 5-гидроксиметил-4-хлоримидазол.

Смесь 0S5 г 1-(4-бензилокснбен- зил)-2-бутил-5-гидроксиметил-4-хлор- имидазола, 0,5 г 10% палладия на угле и 40 мл ТГй перемешивают 6 ч при комнатной температуре под давлением водородом (1 атм) . Смесь в

Uv

мосфере азота фильтруют через Целит полученный продукт концентрируют В вакууме и сырой продукт -экстрагируют горячим хлороформом. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и после промывания подученного остат ка гексаном получают 0,16 г 2-бутил™ (4-гидроксибензил)-5-гидроксимегил-4 хлоримидазола,

ЯМР (200МГц, ДМСО--1Й ), $ : 4,4) (с, 1Н), 6,81 (А2Вг, Mi), ),21 (т, 1Н), 5, 1 (с, 2Н, 4,33 (д5 Л1) , 2,W (т, 2Н), 1г4Ј (квинтет, 2Н) , 1,21 (секстет, 2Н) , 0Э79 (ч, ЗНЧ

С, 2-Кутил-5-гидрпмм1метил 1 - (2-циа но бен зил о к г и) бензил l- j-клор- имидазол.

К раствору 1 г 2 оутил--1 -(-4-ГИДР- оксибензил)-5-гидрок гн метил-4-хлор |

0

5

0

5

0

5

0

5

дазолл в 15 мл .ЧМЛА прибавляют ПРИ 25°С 0,185 г метилата натрия и полученную смесь перемешивают 0,25 ч при 25°С затем прибавляют раствор О,И г (X бром-о-толуонитрила в 5 мл и смесь перемешивают 16 ч при 25 С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 10-25% этилаце- тата в бензоле) получают 0,76 г предлагаемого соединения.

ЯМР (200 мГц, CDCl),Ј: 7,737.59(м, ЗН), 7,ч4 (м, 111), bs96 (с, 4Н), 5,23 (с, 2Н), 5, (с, 2Н) , 4,50 (д, 2Н), 2,3/ (т, 2Н), 1,66 (квинтет, 2П), 1,33 (.секстет, 2Н) , 0,87 (т, 311).

I) . 1 - ( 2-Цианобензилокси) бензил - 2-бутил-5-цианометил- хлоримидазол.

К раствору 0,76 г 1 -(2-циано- бензилокси)бензил -2-бутил-5-гидрок- симетил-4-хлоримидазола в 20 мл хлороформа прибавляют при 25 С но каплям 0,95 мл хлористого тионила и смесь перемешивают 2 ч при 25 С, Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 20 мл толуола, толуол удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 10 мл диметилсульфокси- да, а полученный раствор прибавляют к раствору 0,71 г цианида натрия в 10 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивают 1 ч при 25°С и затем переносят в воду. Образовавшуюся эмульсию экстрагируют этилаце- татом, объединенные органические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат над, безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0,25% ттилацетата в бензоле) получают 0,Ь7 г 1 - Јч- ( - -циано- бензилокси) бензил - 2-бутил-5-циа пометил-4-хлоримидазола g

ЯМР (200 мГц, С)С13),Ј : /,7У7.60(м, ЗН), 7,47 (м 1Н), 7,00 (с, АН), 5,25 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,66 (TS 2H), 1,71 (квинтет, 211), 1,40 (секстет, 2Н), 0,92 (т, ЗН).

Е 0 1 ( 2-Карбокгиб ен илокси )- о енз и;Г|-2 бутил-4-хлоримидазол-S- уксусная кислота.

Раствор 0,65 г (2-цианобен- зилокси) бензил } -2-бутил -5-цианометил 4-хлоримидазола в 20 мл этиленглико- ля и 10 мл водного раствора гидроокиси натрия кипятят 14 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют в вакууме остаток растворяют в воде, полученны раствор подкисляют соляной кислотой до рН 3,5. Выпавший осадок отделяют фильтрованием и после перекристаллизации из водного этанола получают 0,21 г 1 - Ј4(2-карбоксибензилокси)- бензил 1 2 бутил-4 хлоримидазол 5 укс.усную кислоту, т„пл. 170-Г/2 С.

ЯМР (200 мГц, ), о : 12,9 (широкий с, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,46 (т, ш), 6,99 (с, 4Н), 5,45 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 1,4 (квинтет, 2Н) , 1,24 (секстет, 2Н), 0,82 (т, ЗН).

Пример 193.

A.1-(4 Гидроксибензил)-2 бутил- 5-гидроксиметилимидазол.

Смесь 1 г 10% палладия на угле и 1 г 1-(4-бензилоксибензил)-2-бутил- 5-гидроксиметил-4 хлоримидазола в 20 мл метанола перемешивают 5 мин при 25°С. Затем в раствор пропускают газообразный водород и смесь перемешивают 2 ч при 25°С под давлением водорода (1 атм). Смесь отфильтровывают и после концентрирования отфильтрованного раствора в вакууме получают 0,75 г 1-(4-гидроксибензил) 2-бутил-5-гидроксиметилимидазола.

ЯМР (200 мГц, /IKCO-dg),: 9,75 (широкий с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), Ь,91 (А2Вг, 4Н), 5,8 (широкий с, 1Н), 5,3 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 2,89 (т, 2Н, 1,44, квинтет, 2Н), 1,21 (секстет, 2Н), 0,8 (т, ЗН).

B.(2-Карбоксибензилокси)- бензил 11-2-бутил-5-гидроксиметилими- дазол.

Соединение синтезируют на основе 1-(4-гидроксибензил)-2 бутил 5-гидр- оксиметилимидазола с использованием методик алкилирования и гидролиза примера 192, С и Е, т.пл. 115-116°С.

ЯМР (.200 мГц, ДМСО-4б),$ 7,92 (д, 1Н)Я 7,59 (м, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 6,95 (А2В2, 4Н), 6,74 (с, 1К), 5,4 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 2,48 (т, 2Н) 1,47 (квинтет, 2Н), 1,2 (секстет, 2Н), 0,77 (т, ЗН).

Пример 194.

0

5

0

5

0

5

0

5

5

А. 1 -jj4-(2-Цианобечзилокси) бензил - 2-бутил-5-метоксиметил-4-хлоримида-1 зол.

К раствору 0,24 г (2 циано- бензилокси)бензил -2-бутил 5-гидрок- симетил-4-хлоримидачола в 8 мл диме- тилсульфоксида прибавляют прк 25 С |0.93 трет-бутоксида калия и затем U,06 мл йодистого метила. Реакционную смесь перемешивают 2,5 ч при 25°С и затем переносят в воду„ Водную эмульсию экстрагируют эгилацетатом, органические вытяжки объединяют, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией на силика- геле (вымывание 5-25% этилацетата и бензола) получают 0,17 г (2- цианобензилокси) бензил 2-бутил-5-- метокси-4-хлоримидазола.

ЯМР (200 мГц, СПС13),Ј: 7,72- 7,57 (м, ЗН), 7,43 (м, 1Н), Ь,94 (с, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 5,04 (с, Н), 4,27 (с, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,56 (т, 2Н), 1,Ь5 (квинтет, 2Н), 1,33 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН),

В0 (2-Карбоксибензилокси)- бензил -2-бутил-5-метоксиметил 4- хлоримидазол.

Соединение синтезируют на основе |„Г(2-цианобензилокси)бензил }-2- бутил-5-метоксиметил-4-хлоримидазола его гидролизом по методике примера 192, Е.

ЯКР (200 мГц, дасо-dg), 0 : 7,91 (д, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 6,97 (А2В2, 4Н), 5,41 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 2,49 (т, 2Н), 1,44 (квинтет, 2Н), 1,21 (секстет, 2Н), 0,79 (т, ЗН)„

Примеры 195-201. Соединения, приведенные в табл.19, где X - , синтезируют или могут быть синтезированы применением вышеописанных методик примеров 192-194 или ранее описанных методик.

Пример 202.

А0 Метиловый эфир (бромме- тил) бензошт бензойной кислоты.

Смешивают метиловый эфир 2-толуил- бензойной кислоты (10 г, 39,3 ммоль, 1 экв), N-бромсукцинамид (7 г, 39,3 ммоль, 1 экв), перекись бензоина (1 г), и 100 мл четыреххлорис- того углерода и кипятят примерно сутки (перекись добавляют последней)„ Затем смесь отфильтровывают и к

фильтрату добавляют 250 мл водного раствора бисульфита натрия (100 г/л), Слои разделяютр органический слой сушат (MgSO) и концентрируют, Перекристаллизацией коричневого остат- ка из смеси эфира с гексаном получают 6947 г продукта с гапл, 88„2- 91,5°С.

«,07

7Н).

ЯКР (200 мГцв CDC1 (д, 1Н, Гц), 7,82-7,07 (м, 4,5 (с, 2Н)5 3,67 (с, ЗН)„

Вычислено, %: С 57,68,, Н 3,93, Вг 23,98

C(fiHft()3Hr .

Найдено, %: С 57,84;, Н 4,04; Вг 23,98,

Молекулярная масса для C,gH(503Br: вычислено 332,00ii8p найдено 332,0033

В. 2-Кутил-1-1 4-(2-карбометокск-1 бензоил)бензил |-5-гидроксиметил-4- хлоримидазол,

К раствору 2 -бутил 5(гидроксиме™ тил)тшоримидазола (1 1,1 2 г, 54 ммоль, 1 экв) в 200 мл метанола прибавляют по каплям свежеприготовленный раствор матоксида натрия (1,36 г Na, 59 ммольs 1«1 зквр в 50 мл МеОН), После перемешивания Ог5 ч метанол удаляют в вакууме и полученное стеклообразное вещество растворяют в 200 мл даОД. К голучек- ному раствору прибавляют раствор метилового эфира 2°-Ј4-(бромметил) бен™ зошт бензойной кислоты (18 г, 59 ммол 1,1 экв) в ДМФА и все перемешивают примерно сутки при комнатной температуре в атмосфере Ng, Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 500 мл этилацетата и 500 мл воды, слои разделяют и водны слой два/кды экстрагируют этилацета- том порциями по 500 мл. Органическу фазу сушат и концентрируют. Сырой продукт подвергают вытеснительнои хроматографии на силикагеле (грксан ;этилацетат ) с разделением образовавшихся регкоичомеров, Более быстро вымываемый изомер получают в количестве 14,72 г в ниде стеклообразного вещества,

ЯКР (200 мГц„ CDCl),: 8.03 (д, 1Н), Гц), 7,67 (м, 41-П (д, 1Н, Гц), 7,ПЬ (д, 2Н, 7 Гц), 5,28 (с, 2Н), 4,43 (с, ;.Н), 3,63 (с, ЗН), 2,53 (TS 2H, П ), 1,6 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,30 (тр

, 7,J

т.

квартет5 Гц),

2Н, ,7 Ги), 0,87 (т, Ш,

0

5

0

5

0

5

S5

Молекулярная масса для C A6C1F3 вычислено 58bs1264, найдено 58bs1285,

С а 2 Бутил ™1 -(2-карбокскбензо- ил)бензил 5 гидроксиметил-4-хлорими дазол.

Смешивают 2-бутил 1 4--(2-карбо метоксибензоил) бензил -Ь-( гидр оке и- метил)-4-хлоримидазол (500 мг, 1,13 ммоль, 1 экв)9 0,5 н. КОН в метаноле (2,27 мл, 1,14 ммоль, 1 экв) и 0,5 мл воды и перемешивают. Через 6 ч добавляют воду (50 мл) и прибавлением концентрированной НС1 снижают рН до 3-5. Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x50 мл), органическую вытяжку сушат (Mp;SOa.) и после концентрирования получают 200 мг продукта с т.пло .

ЯК (200 мГц, CDC 3), (У: 8,05 (д, 1Н, Гц), 7,48-7,75 (м, 4Н), 7,37 (д, 1Н, Гц), 7,0(1 (д, 2Н, Гц), 5,2 (с, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 2,45 (т, 2Н, Гц), 1,5 (тр,т, 2Н, J-7 Гц)Р 1,25 (тр.квартет, 2Н, J 7 Гц), 0S79 (т, 34, J 7 Гц).

Вычислено, %: С Н 5,УЗ,

Q3H23C NX044CH31)H)

Найдено, %: С Ь2,95; I 5S94.

В масс-спектре присутствует пик М-Н20.

Молекулярная масса для Cg НгзС1К204 Kgt): вычислено 408,1235, найдено 408, 1228,

Пример 203, 2-н-Кутил-1- 4- (2-кapбoкcибeнзoил)бeнзилJ-4-гидpoк- симетил-5 хлоримидазол.

По методике примера 202 на основе 2--Н-бутил- 1 - 4(2-карбомет оксибензо ил)бензшту 4- гидроксиметил-5-хлор- имидазола получают 2-н-бутил-1-Ј4- (2-карбоксибензоил)бензил -4-гидрок- симетил-5-хлоримидазол, т„пль 214- 216°С.

ЯМР (200 мгц ДМсо-гЬ-к;)С1),Ј : 8,07 (д, 1Н, ,7 Гп,)Р 7,32 (д, 1Н, Гц), 7,10 (д, 2Н, Гц), 5,19 (с, 2Н), 4,5 (с, 24), 2,61 (т, 2Н, Гц), 1,ЬЗ (тр.т, 2HS ,7 Гц), 1,33 (тр.квартет, 2Н, J 7S7 Гц), 0,87 (т, ЗН} Гц).

Титрование продукта 1 н. NaOH показывает присутствие в точности одной кислотной группы.

Вычислено, %: С 64,71; Н 5,43; N 6356.

,,C1N,, ,

,- Найдено, %: С 64,75; Н 553; N 6,65.

Пример 204.

А. 2 Вутил-1-Г4(2-карбометоксн- бензоил ) б ензил хлор -5-(хлор метил)- имидазол, хлоргидратная соль

В 50 мл хлороформа растворяют 2-бутил-1- А (2-карбометоксибензоил)- бензил -5-гидроксиметил-4-хлоримида- зол (5 г, 11,3 ммоля, 1 экв) и к полученному раствору при перемешивании и комнатной температуре прибавляют по каплям хлористый тиснил (4,13 мл, 5,66 ммоль, 5 экв)о Через 4 ч растворитель и избыток хлористого тионила удаляют в роторном испарителе К остатку добавляют толуол (100 мл) и растворитель вновь удаляют в роторном испарителе, снова добавляют толуол и после вторичного испарения толуола из раствора выкристаллизовывается в количестве 2,91 г белое твердое вещество с т.пл 139-143,5°С.

ЯКР (200 мГц, ),5: 8,07 д, 1Н, Гц), 7,80 (д, 2Н, J -10 Гц), 7,68 (т, 1Н, Гц), 7,58 (т, 1Р, Гц), 7,35 (д, 1Н, Л 7 Гц), 7,13 (д, 2НЭ Гц), 5,43 (с,. 2Н), 4942 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,96 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н), 0,88 (т, 2Н, Гц).

Молекулярная масса для (yW -z NjO вычислено 458,1162, найдено:458,1160

В, 2-Бутил-1- 4(2 карбометокси бензоил)бензил }-5-Ј( 1 , 254триазол 1- ил)метил1-4™хлоримидазол.

Смешивают зслоргидрат 2-бутил-1- 4-(2-карбометоксябензоил)-бензилЛ- 4-хлор-5-хлорметилимидазола (1 г, 2,06 ммоль, 1 экв), триазолид калия (0,26 г, 2,39 ммоль, 1,1 экв) и .ЩФА (500 мл) и около суток нагревают в атмосфере азота при 90°Со Растворитель удаляют в вакууме, остаток переносят в воду (200 мл) и этилацетат (200 мл). Слой разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2х х200 мл). Органические вытяжки сушат (MgSO), концентрируют и после хро- матографирования остатка на силикаге ле (100% этилацетата) получают 780 м белого стеклообразного вещества„

ЯКР (200 мГц, 01)С13),#: 8,05 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н, Гц), 7,83 (с, 1Н), 7,74 (д, 2Н„ Гц), 7е66 (т, 1Н., Гц), 7,58 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,33 (т, 1Н, Гц), 6,98 (д, 2Н, Гц), 5,37 (с, 2Н), 5,15

5

0

5

0

5

0

5

0

5

(с, 2Н)„ 3,69 (с, ЗН), 2,56 (т, 2Н„ Гц), 1,73 (м, 2Н). 1,36 (тр„квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,87 (тг 3HS Гц)

Молекулярная масса для gHjgClNg-Oj; вычислено 491,1722„найдено 491,1816,

Промежуточные соединения синтезируют по вышеприведенной методике с использованием соответствующих нукле офилов, исходных имидазолов и растворителей.

Предлагаемые соединения приведены в табл.20,

С„ 2-Кутил-1- 4-(2-карбоксибензо- ил)бензил 5-(1, 2,4-триазол)-1-ил} метил-4-хлоримидазол 0

Смеиивают 2-бутил-1- 4-(2 карбомет оксибензоил)бензил -5(1,2,4-три- азол-1-ил)метил -4-хлоримидазол (780 мг, 1,59 ммоль, 1 экв), 0,5 и. КОН в КеОН (6,34 мл, 3,17 ммоль, 2 экв) и метанол (20 мл) и перемешивают при 20 С в атмосфере азота. Через 2,5 ч прибавляют дополнительно 1 экв 0,5 н. КОН в КеОН. Через 7 ч раствор подкисляют 1 н. НС1 до рН 4, после чего добавляют этилацетат и воду (по -200 мл каждого). Образовавшиеся слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл), органическую фазу сушат MgbO и после концентрирования получают 640 мг белого стеклообразного твердого вещества, т.пл. 180-188ЭС.

ЯМР (200 мГц, С1)СЦ),Ј: 7,94 (д, 1Н, Гц), 7,74 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н, Гц), 7,70- 7,50 (м, ЗН), 6,67 (д, 2Н, Гц), 5,34 (с, 2Н), 5,14 (с, 2H)S 2,64 (т, ЗН, J 7 Гц), 1,74. (тр. т, 2Н, ,7 Гц), 1,36 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), О,«У (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 61,53} Н 5,70; N 12,37.

KtoAc .

Найдено, %: С 61,72, Н 5,19; N 12,27,

Примеры 205-207 о Соединения синтезируют по примеру 203, С на основе соответствующих исходных ими- дазолов.

Предлагаемые соединения приведены в табл.21,

Пример 208,

А. 2-Кутил- 1 - 4- (2-карбометокси- бензоил) бензил -5- Ј(1Н тетразол-5- ил)метшт -4-хлоримидазол,

79

Соединение синтезируют по примеру 26 из 2-бутил-1-|Г4(2 карбометок сибензоил) бензил - 4 хлор 5(цяано метил)имидазола„

ЯМР (2ПП мГц, ДМСО Н6)„й : (д, 1Н, Гц), 7,78 (т, 1Н,

8,0

J

7 Гц), 7Э70 (г, (д, 2Н, Гц),

1Н, -Г--7 Гц), 7,50 7,46 (д, 1Н, J

7 Гц), 7,05 (д, 2Н, Гц), 5,35

4,2 (с, 2Н), 3,57 (с, ЗН). 2Н, Гц), 1,52 (тр,т,

(с, 2Н), 2,52 (т,

Гц) Гц) но,

1,27 (тр,квартет г 0,7 (тр ЗН %: С 60,91:

, Гц) И 5.11J

N

Найдено,, X: С 60,84 Н 5,12;

1Ь,71.

Молекулярная месса, для (

7,55

(Д,

1Н,

5,32 (с, 2Н)

2Н, Ъ),

Гц)

вычислено 49231b8bs найдено 92,16

В0 2-Кутил-1 - - (2-карбоксибензил ) бензил 5 Ч 1Н тетразол-5-ил)- метил -4-хлоримидазол„

Соединение синтезируют на основ 2-бутил-1 С4м(2 карбомегоксибензои бензил Ј( 1Н тетразол-5-ил)-мети 4-хлоримидаэола по примеру 202,. С9 т.пл. 228-229г5°С„

ЯМР (200 мГцэ ), 0 ; 7598 (д, 1Н, Гц)5 7,73 (т, 111, Л 7 Гц), 7,69 (т9 1Н. Гц) (д, 2Н, Гц), 7,38 7,05 (дя 2Н, Гц), 4,16 (с, 2Н)Э 2,50 (т 1,50 (т,т, 211, J 757 квартетs 2H Гц)

Вычислено, %; С ЬО,1У; N 17,55,

q CLNgO

Найденоs %: 17582„

Пример 209 о

А, 5-Аминометил-2 п-бутил-Ч- С (2-карбометоксибензоил) deHsi-inJ-- -- хлоримидазолс

Смеиивают 5-азидометил-2-н бутш 1- 4-(2-карбометоксибензоил)бензил 4-хлоримидазол (А, 24 г,. 9,1 ммсль, 1 экв), хлорид хрома (J1) (6,7Ь г,

,24

., ,7 Гц)

,, %:

С 59573/

0,80 (Т.

84;

н

N

(Т

З

54,7 ммольв b экв)„ ацетон (40 мл), воду (13 мл) и перемешивают fхлорид хрома (II) прибавляет nocjiennHMj После прекращения Вл делення азотя реакционную смесь разбавляют насыщен-- ным водньп раствором бикарбоната натрия (250 мл) к экстрагируют этилаце- татом (3x250 мл), Оргчнические вытяж-

10

15

g: g

,

)г- | -

г- -

25

, ен-- ате-яж-

694062 80

ки сушат (MgSO) и концентрируют с получением твердого продукта,, которьгй после промывания эфиром дает 2,92 г белого вещества (хромовая соль про дукта), т.пло 178,5-181°С„

ЯМР (200 мГц, C)Cl /;|MC(}-d6), ; 8,85 (широкий с, 1Н), 8,05 (д, 1Н, Гц), 7,57-7,25 (м, 4Н), 7,ЗЬ (д, 1НР Гц), 7,06 (гшрокий дг 2Н, Гц) 9 5,67 (ишрокий с, 2Н), 3,85 (широкий с, 2Н), 3,67 (с, ЗН)5 2,6 (т, 2Н, Гц), 1,68 (М/2Н), 1,37 (тр„квартет, 2Н, J-7,7 Гц), 0,89 (т, 3HS Гц).

Молекулярная масса для CLJ gClNjOj: вычислено 439,1ЬЬЗ, найдено аЗУ,1ЬЬЗ.

Вычислено, %: С 61,87, I1 5,62i N 9,02,

cr(c,y;iN3o3u.

Найдено, %: С 61,46; Ч 5,59, N 8,54,

В. 2-Бутил-1- 4(2-карбометокси- бензоил)бензил 5-(метоксикарбонил - аминометил)-4-хлоримидаэол,

В смеси 1 и, NaOH (1,14 мл, 1 в 14 ммоль, 1 зкв) и воды (10 мл) растворяют 5-аминометил 2-бутил- 1 - Ј4-(2-карбометоксибензоил)бензил -4- хлоримидазол (хромовая соль) (500 мгэ 1,14 ммоль, 1 экв). Для облегчения сольватации может быть добавлен 4Ti. Полученный раствор охлаждают до 0°С и к нему при этой температуре пятью различными порциями медленно прикалывают метилхлорформиат (0,1/Ь мл, 2,28 ммольр 2 экв) в ТГ (5 мл) с промежуточным прибавлением между каждыми порциями пяти порций 1 и, NaOH (в общей сложности 1,14 мл, 1,14ммоль8 1 экв)„ После окончания прикапывания смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуреj затем добавляют воду (100 мл) и полученную смесь подкисляют 1н, НС1 до рН 5,

Водную смесь экстрагируют этиллце- татом (3x100 мл), органические вытяжки сушат (MgSO) и испаряют с получением стеклообразного вещества (560 мг). Вытеснительной хроматографией с градиентом растворителей от 100% этилацетата до 100% изопропано- ла получают 280 мг продукта в виде масла,

ЯМР (200 мГц, C)013) 8,Ю (д, 14, Гц), 7,75 (д, 2Н, J 7 Гц)г 7,75-7,56 См, 2Н) 7,39 (д, 1Н; J 7 Гц), 7,02 (д, 2Н, Гц),

30

с

.

35

40

45

50

«

(с, 2Н)3 4,83

МЕ

2Н, Гц), 3,7 (с, ЗН),

,28 3,57

и

(с, ЗН), 2,58 (т, 2Н, Гц), 1,72 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,37 (тр,квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,92 (т, ЗН, J 7 Гц).

Молекулярная масса для tjgHggClNjO : вычислено 497,1717, найдено 497,1699.

Следующие промежуточные соедине- ния синтезируют или могут быть синтезированы по методике, приведенной в примере 20У, В на основе соответст- Вующих промежуточных 5-(аминоалкил)- имидазолов и хлорформиатов или суль- фонилхлоридов.

Предлагаемые соединения приведены в табл.22.

С. 2-Бутил-1-{ 4-(2-карбоксибензо- ил)бензил J-4 5- (метоксикарбониламино- метил)-4-хлоримидазол.

По методике примера 202, С (с кипячением или без кипячения) на основе 2-бутил-1- Ј4-(2-карбометокси- бензоил)бензил -5-(метоксикарбонил- аминометил)-4-хлоримидазола синтези-

рокий с, 1Н), 7,96 (д, Ш, Гц) 7,64 (д, 2Н, Гц), 7,56 (т, 1Н Гц), 7,48 (т, 1Н, Гц), 7,2 (д, 1Н, Гц), 6,92 (д, 2Н, Л 10 Гц), 5,21 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н

руют 2-бутил-1- 4-(2-карбоксибензоил)-25 3,17 (с, ЗН)„ 2S48 (т,2Н, Гц),

бензил.Д-4-хлор-5-(метоксикарбонил- аминометил) имидазол, т.пл.сублима- ции,

ЯКР (200 мГц, ДМСО-dg) , Г : 13,17 (широкий м, Ш), 7,97 (д9 1Н, J 7 Гц), 7,71 (т, 1Н, Гц), 7,ЬЗ (т, 1Н), Гц), 7,56 (д, 211, J 10 Гц), 7,5 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н, Гц), 7,03 (д, 2Н, Гц), 5,31 (с, 2Н), 4,06 (д, 2Н, Гц), 2,46 (т, 2Н, Гц), 1,40 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,22 (тр.квартет, 2К, J .7,7 Гц, 0,78 (т, ЗН, Гц).

Вычислено, %: С 62,05, Н 5,42, N 8,68,

Cyy;lN3Os.

Найдено, %: С 61,97, Н 5,58, N 8,40.

Молекулярная масса для вычислено 483,1561, найдено 483,1560.

П меры 210-216.

Соединения синтезируют или могут быть синтезированы по методике, приведенной в примере 209, с использованием соответствующих исходных соединений.

Предлагаемые соединения приведены в .

Пример 217.

А. 2-Бутил-1 С4-(2-карбометокси5ензоил)бензил -5 С(тРиФтоРме гил сульфонамидо)метшГ 4-хлоримидазол.

К пиридиновому раствору (20 мл) хромовой соли 5-аминометил- 2 бутщг35

40

1,55 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,24 ,м 2Н), 0,79 (т, ЗН, Гц).

В„ 2-Бутил-1- 4-(2-карбоксибекз ил) бензшт - 5-(трифторметилсульфон ,д амид о) метил }-4-хлори шдазол.

Смешивают 2-бутил-1-С4-(2-«карбо метоксибензоил) бензил - (трифтор метил сульфонамидо)метил Г-4-хлорими азол (150 мг, 0,26 ммоль, 1 экв), 1 н. NaOK (0,55 мл, 0S55 ммоль, 2,1 экв), метанол (20 мл), воду (0,5 мл) и перемешивают 5 ч при ко натной температуре в атмосфере азо После удаления в вакууме растворит добавляют воду (50 мл) и полученну смесь подкисляют 1 н. НС1 до рН 4. Выпавший коричневый осадок собираю фильтрованием и после высушивания получают 89 мг продукта.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-,1б)Д: 7,98 (д, 2Н, Гц), 7,70 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,68 (т., 1Н, Гц), 7,ЬЗ (д, 2HS Гц), 7,37 (д, Ш, J 7 Гц), 7,10 (д, 2Н, Гц), 5,3 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,50 (т, 2H Гц), 1,49 (тр,т, 2Н, ,7 Гц) 1,27 (тр.к:вартет 2Н, ,7 Гц), 0,80 (т, ЗН, Гц).

Молекулярная масса для0 C jClb NjOs-S: вычислено 556,0999, найдено 557,0988„

Пример 2180

А, 2-Бутил-1-Ц4-(2-карбометокси бензоил) бензил -5-(4-карбометокси

45

50

55

406282

1 (2- карбометоксибензо1т) бензил 4-хлоримидазола (0,5 гг, 1,1 ммольf

1 экв) медленно прибавляют при 0 С трифлиновый ангидрид (0921 мл,

1,25 ммоль, 1 экв) и оставляют нагреваться до комнатной температуры, чег- рез 1,5 ч прибавляют при ОС 1f5 зкв трифлинового ангидрида. После выдерживания еще 4 ч при комнатной температуре добавляют воду (200 мл) и полученную смесь доводят до рН 5, Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x100 NUT), органические вытяжки су шат MgSOij. и после концентрирования получают 150 мг желтого масла, кото- рое непосредственно применяют на последующей стадии гидролиза.

ЯКР (200 мГц, CDC1,), Ј: 8,33 (гаи10

15

20

рокий с, 1Н), 7,96 (д, Ш, Гц), 7,64 (д, 2Н, Гц), 7,56 (т, 1Н, Гц), 7,48 (т, 1Н, Гц), 7,28 (д, 1Н, Гц), 6,92 (д, 2Н, Л 10 Гц), 5,21 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н),

-25 3,17 (с, ЗН)„ 2S48 (т,2Н, Гц),

25 3,17 (с, ЗН)„ 2S48 (т,2Н, Гц),

35

0

1,55 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,24 ,м, 2Н), 0,79 (т, ЗН, Гц).

В„ 2-Бутил-1- 4-(2-карбоксибекзо ил) бензшт - 5-(трифторметилсульфон-1 ,д амид о) метил }-4-хлори шдазол.

Смешивают 2-бутил-1-С4-(2-«карбо- метоксибензоил) бензил - (трифтор- метил сульфонамидо)метил Г-4-хлоримид- азол (150 мг, 0,26 ммоль, 1 экв), 1 н. NaOK (0,55 мл, 0S55 ммоль, 2,1 экв), метанол (20 мл), воду (0,5 мл) и перемешивают 5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота„ После удаления в вакууме растворителя добавляют воду (50 мл) и полученную смесь подкисляют 1 н. НС1 до рН 4. Выпавший коричневый осадок собирают фильтрованием и после высушивания получают 89 мг продукта.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-,1б)Д: 7,98 (д, 2Н, Гц), 7,70 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,68 (т., 1Н, Гц), 7,ЬЗ (д, 2HS Гц), 7,37 (д, Ш, J 7 Гц), 7,10 (д, 2Н, Гц), 5,34 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,50 (т, 2HS Гц), 1,49 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,27 (тр.к:вартет 2Н, ,7 Гц), 0,80 (т, ЗН, Гц).

Молекулярная масса для0 C jClb NjOs-S: вычислено 556,0999, найдено 557,0988„

Пример 2180

А, 2-Бутил-1-Ц4-(2-карбометокси бензоил) бензил -5-(4-карбометокси 45

0

5

1 , 2,3 триазол 1 ил)ме -ил 1-г-х-юрими- дазол и 2 бу1гшг 1 4- (2 карбометокси- бензошОбензилТ-б- З-карбометокси - 1,2,3-триазол-| илг)метшт о лорини дазол.

Смешивают 5-1азидометил- 2 бугил 1-- 4- (2-карбометоксибенз оил) бензил хлоримидазол (0,5 rs 1,П7 MI голь, 1 э кв ) , м ет-ил пр опио на т, (0,93 мл 10,7 ммольs 10 экв)9 толуол (20 мл) и кипятят 3 ч Б атмосфере азота „ ЗТос ле концентрирования реакционной смеси остаток подвергают вытеснитель кой хроматографии ка силинагеле (гаксан: :этиладетат 75:25) с разделением двух образовавшихся рзгиоизомероз, Получают 10 мг быстро вымывающегося изомера в виде стеклообразного вещества и 330 мг медленно вымывающегося изомера в виде кристаллического веще-1 ства0 Медленно вьмлвсгогаийся изомер может быть дополнителт-но очищен прс-- мыванием этилацетзл омэ в результате чего получают 19(1 мг белого кристаллического вещества0 Быстро вымываю™ щийся изомер; iMP (200 нГц CDCl) Ј: 8S06 (дР1Н Гц), 7,96 (с, 1й).- 7ЛЗ 17Э54 (м, 4Н), 7.ЗУ (д, Hs j 8 Гц), 6586 (д, 2К, Гд)Е (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 359 ;.., ЗН),

3,68 (с, ЗН), 2ээо (TS т,

Гц)

1,67 (TP,TJ 2Н;

7 Гц)г i53J (тр,

квартет, 211, Л-7-7 Гц) „ Пг8о (т„ 211, Гц).

Молекулярная масса для C H NgOjCl; вычислено 549;,177Н найдено 5-9 s I860

Медленно вымывающейся изомер име- ет Топл. 163,5-1Ь7Г00С5 5МР (200 мГCDC13)S& I В,ОЬ (j,t Ul. J-8 Гц) 5 8,00 (с, 1Н), 7,72 ( , Гц), 7,72-7,55 (м, 21)а 7,1 (д, -;ЬТ5 7 Гц), 6996 (дэ 211 s Гц), 5г ч (с, 2R) 5,23 (с, 2Н), (с, ЗН), 3S69 (с, ЗН), 2553 ( % 2Н. ГтО- 1,7 (, 2Н| ,v ПО, 1(ЗЙ (ТР, квартет,,, 2К, ,7 Гтг), (|, (тр ЗН 3 Гц).

Молекулярная naec-i г-г вычислено 549s1/78j с. идеи о 54() s 1 763Следующие лромежую чые соьди е ния синтезируют я пи югут быть гыг- тезированы по петодчкс приведен ; 1 в примере 218S А с испольчопсниси соответствующих иг ло,с;ых л р о/; у к то з (табл, 24)„

В, 2-Бутил- 1- ( ; К.арПокс-ибешсг ил)бензил - 5 . (/-гчкарбокси- 1, 1$ 3-- триа э ол1 1 ™ил) к е ги п - /1 --ел о р имл п, а з о л

и 2 бутил 1 (2 карбоксибензошГ| - бензил-5- 1 5-карбокси-1 , 2, 3-триазол- 1-ил)метилJ-4-хлоримидазол.

Сме:чивают медленно вымывающийся изомер примера 218s A (190 мг, 0,35 ммоль, 4 экв) 0,5 н. КОН в метаноле (297Ь мл, 1,39 ммоль, А экв) воду (5 мл) и кипятят около суток в атмосфере азота, Затем добавляют воду (50 мл), подкисляют до рН 55 полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x5(1 мл) s органические вытяжки высушивают MgSO и концент

5 рируют с получением остатка, который после промывания эйиром дает 160 мг твердого веплества,

ЯМР (20(1 мГц, /UiCO- dg + РУ-Л) : 8520 (д, 1Н, Гц), 7,86-7,63 (м,

fl АН), 7,57 (д, 1Н, Гц), 7,43 (с, Ш), 7,04 (д, 211, Гц), 6,8А (с, 2Н), 6,63 (с, 2Н), 2,62 (т, 211, J -7 Гц), 1,65 (тр,тэ 2Н, ,7 Гц),

,7 Гц), 0,К1

0

Молекулярная масса ,ля вычислено V/7,136/, найдено 477,13УЗ,

Быстро вымываюгщйся изомер примера 218, А гидролизован аналогичным образом за тем исключением, что в стадии обработки выпадает твердый продукт с Tcim. 1 4-1Ь2,5

(с;

ЯМР (200 Мгц9 ;tMO(), $i 8S02 1Н), 8,02 (д, ;.Н, Гц), 7,74 1К$ Гц), 7,66 (т, Ш), J

0

0

7 Гц), 7.50 (д, 2Н, Гц), 7,37 (д, 1Н, Гц), 6,92 (д, 2И, J 7 гц)5 5,83 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), ;,Ь2 (т, 211, Гц), 1,55 (т, 2Н, J 7 Гц) s 1 s-28 (тр, квартет, 2Н, Л 7,7 Гц), 0,78 (т, ЗН, Гц).

Молекулярная масса для вычислено 477,1567, найдено 775 I479,

Примеры 219-222. Соединения синтезируют или могут быть синтезированы по примеру 218, К.

Предлагаемые соединения даны в табл,25о

Пример 223,

А, 2 Бутил 5- гидроксиметил-1 -(4- Лормил 5 ензкл- 4 -хл оримида з ол,

К раствору 5,05 г 2-бутил-5-гидр- оксиметил-1 (4-1щанобензил )-4-хлор- чмидазола в 350 мл бензола прибавляют при 25frC по каплям 22,8 мл раствора дичзобутиллнтийгидрида (0,1Ь К в толуоле), после чегочсмесь нагревают

до 45аС и перемешивают 1Ь ч„ После охлаждения реакционную смесь переносят в охлаждаемую льдом 20%-ную водну серную кислоту. Полученный раствор оставляют нагреваться до 25вС и за- тем иеремеишвают 2 ч. Затем раствор охлаждают до О С, нейтрализуют водной гидроокисью натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органичес- кие вытяжки промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0-20% этилацетата в бензоле) по- лучают 3,Ь г продукта.

ЯК (200 мГц, (),5 : У,УЬ (с, 1Н), 7,47 (А2М2, 41-0, 5,26 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 2,54 (т, 21), 1,64 (квинтет, 2Н), 1а32 (секстет, 2Н), 0,«6 (т, ЗК).

B.2-Бутил-5 гидроксиметил-1- |(2 - циа ко-транс-стильб ен-4-ил) метил- 4-хлоримидазол,

К рагтвору 0,48 г Oi-бром-о-толуол- нитрила в 25 мл прибавляют при 25°С 1 ,4 г трифенилфосфина, после чего смесь перемешивают Ч ч при 80°С, затем обрабатывают 1,53 г 1-(4-формилбензил)-2-бутил-5-гидрок- симетил-4-хлоримидазола и немедленно 0,54 г метоксида натрия. Смесь разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Органические вытяжки объединяют, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0-20% этилацетата в бензоле) получают 0,45 г продукта.

ЯКР (200 мГц, Cix:i3),8: (Д, 1Н), /,85 (д, 1), /,/3 (т, 1Н), 7.,47 (т, 1К), 7,44 (А2К2, 2, J 16,3 Гц), 7,38 (А2«г, 4Н, 5,28 (с, 2Н), 5S24 (т, IK), 4,34 (д, 2Н), 2,4У (т, 2Н), 1,47 (квинтет, ), 1,24 (секстет, 2Н), О,/Ч (т, Ш ).

C.2 Нутил 1- Ј( . -карбокси-транс- стильбен-4-ил)метил -5-гидроксиметил- 4-хлоримидазол.

Раствор 0,4 г 1-Ј(2 -цианп-транс- стильб ен-4-ил) метил - 2-бутил-5-гидр- оксиметил-4-хлоримидазола в 20 мл этиленгликоля в 12 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят 5,5 ч. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде, полученную волную

0 о

5

5

смесь подкисляют соляной кислотой до рН 3,5 и образовавшуюся эмульсию экстрагируют хлороформом. Объединенные органические вытяжки промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют Ко оноч- ной хроматографией на силикагеле (вымывание 5% метанола в хлороформе) получают 0,12 г продукта.

ЯКР (200 мГц, CDCi,),: 8,08- 8,00 (м, 2Н), /,71 (д, 1Н), /,57- 7,47 (м, ЗН), 7,34 (т, 1Н), 7,01- 6,92 (м, ЗН), 5,21 (с, 2Н), 435 (с, 2Н), 2,Ь (т, 2Н), 1,62 (квинтет, 2K)S 1,31 (секстет, 2Н),0,03 (т, ЗК).

Пример 224.

A,Этиловый эфир N-(4-бензилокси- бензил)глицина.

К суспензии хлоргидрата этилового эфира глицина (11 г) в 100 мл jrMcbA прибавляют при 25°С триэтиламин (22 мл) и к образовавшейся молокооб- разной суспензии в течение 0,5 ч пр - бавляют по каплям У,08 г 4-бензилок- сибензилхлорида в 5(1 мл JIJ-№Aj после чего смесь перемешивают 16 ч при 25°С. Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и фильтрованием удаляют образовавшийся хлоргидрат триэтиламина, Фильтрат концентрируют в вакуумер остаток растворяют в этил- ацетате, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Разгонкой в глубоком вакууме получают 5р9 г этилового эфира N-(4-бензилоксибензил)глицина, т.кип с 1fc)0-1809C/0,015 торр.

ЯМР (200 мГц, CDClj), 8: /,43- 7,27 (м, 5Н), 7,Ofe (A2K2, 4H), 5,01 (с, 2Н), 4,14 (квартет, 2Н), 3,Л (с, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 2,01 (широкий cs 1H), 1,24 (т, ЗН).

B.Этиловый эфир N-(4-бензилокси- . бензил)-N-формилглицина.

Раствор 5,83 г этилового эфира Н-(4-бензилоксибензил)-глицина, 0,86 мл муравьиной кислоты и 20 мл ксилола кипятят 2 ч с насадкой Лина- Старка для удаления образующейся в ходе реакции воды. После охлаждения реакционную смесь промывают 20%-нон водной муравьиной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и после концентрирования получаю

6,23 г сырого эталоне о ооипг N-( - - бензшюксибензи л ),л глицина который исполъзуыт в I оследуюцей реакции без дополнительной очистки С о 1 (4-Бенчш, окс-ю енз ип ) --5-кар бо метокси-2(ЗН)-имидазол-этионК суспензии 1,1 г метоксида натрия в 33 мл Т прибавляют при 0СЬС одной порцией раствор этилового эфира N-(4-бензил окси бензил) -К-формилглш;ч - на (6,23 г) и метилформиата (,ч мп) в 15 мл три и полученную сметь перемешивают 1 ч при 10°{J и затем 1Ь ч при 25 С После этого оас.тно.-штелъ удаляют в вакууме, остаток ТВОРЯ;ПТ в метаноле, к получанному раствору добавляют 3,57 мл кпнцентрированно.- соляной кислоты и смесь перемешивают П95 ч при JO С. Лобанлямт раствор 2,8 г тиоцианата кагкя в 6 мл воды и полученную смесь псремеггичапт Ь ч при АО С, В за клк.ченр е добавляют 4(1 мл воды и смесь оставляют охлаг- даться до 25 С Лииь : оваш- ем пылавшего осадка получают 3ГЬ г I-(- бензилоксибензил)-5-карбот п. 2(ЗН)-имидазолтиона,

ЯКР (200 мГц; -0 - . Ь (широкий с, 111), 8sOj (г, Ж), 7/Ь (м, ЗН), 7,03 (A2Kz; H)s :.-i1b (с. 2Н), 4,ЬЬ (с, Л1), 3..S1 Гс iFO

D , 1 - (4-Ьензи;1оксибе1гзил) этокси-2-прощ-штиоикчг.а BOJI

К 60 мл этанола прибавляют при 25 С порциям 0,3 г еталличегкогс натрия, После того, как рес ь чат-рг7; прореагировал„ добавляют 3,5 г 1 -(4 бензилокскба-{зил) ™5-карбоматпь си-2-(ЗН)-имидазолтиона и сразу ке 2,24 мл 1-йодпро tana., после чего смесь перемешивают 3 ч при 24 , Затем растворитель удаляю т вакууме остаток растворяют в хлористом нети-1 лене, полученный раствор промывают водой и рассолом9 суи эт над бечводньг сульфатом натрия 9 к чогле концентрирования получают }.-iL г рого (-бензилэксибензи, j j-карбо-- этокси- 2-пропилт оимидэчола г применлгот на слечугоньн стадии оеп дополнительной ОЧИСТК ,

ЯКР (200 CD Л-О. У- ,„11 ( - 1Н), (м, 5Ь)3 /,.).. Сл;Н, 4Н), 5,49 (г, 21I). 5,03 (с, 2Н Г, , 4Э48 (квартет, 1..20 (т, l 1Л02 (т, ЗН)5 1,32 (п„ 311),

0

5

о

.,

,--, ,,- rfl

-

Следующие промежуточные соединения синтезированы по описанной мето дике.

Предлагаемые соединения даны ь та5л.2b .

Е„ 1-(4-Бензилоксибензил)-5-гидр- оксиметил 2 1пропилтиои п-1лазол.

Раствор 2s.05 г -(ч-бензилоксибен- зил)-2-пропилтио-5-карбоэтоксиимида- зола в 10 мл ТГЛ гфибаяляют при О С к 1 М раствору литийаттгскинийгидркда я ТГФ с такой скоростью, чтобы температура н превышала 5 0; после чего полученный раствор перемешивают 1 ч ппи О С Затем к реакционной смеси последовательно прибавляют по каплям О,А нп воды. s4 мл 1 5%-ноге водного гидрида натрия и 1Р2 мл воды Полученную суспензию отфильтровывают с применением диэтилового эфира ч после концентрирования получают 1 , эЬ г дукта,

ЯКР ( мГц„ С;)С19): 7,9 (м. 51) , ,Ь(: (м, зН 5S22 (с, 2Ь)г 5S(M (сэ 2Н), 4, -t5 (с, 2Г)5 3,01 хт, 211), 2,32 ГПШРОКИЙ cs 14). 156Ь (секстет„ 2Н), О,У7 (т5 31) „

Следую1 -,ие промежуточные соединения мог« у т быть синтезированы по описанной MPIодике (табл.27).

F , 1(г+-Гидроксибензил)- г-гидрок- симетил-2-пропилтиоимидазол.

Раствор г 1(-бензилоксибен- )-Ь-гчдроксиметил-2 пропилтиоими- лазола в 15 мл трифторуксусной кисло- тм кипятят 0525 ч. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду, содержащую избыток бикарбоната натрия, и образовавшуюся эмульсию экстрагируют этилэпетатом. Органические вытяжки промывают рассолец сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют Колоночной хроматографией на силикзгеле (вымывание 0-5% метанола в хлороформе) получают Of 28 г продукта.

ЯКР (200 мГц, ДКСО-.ig) , &: ч,1 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), Ь5/У (А2К,, чН), 5S1A (т, 1К)5 5S07 (cs 2H)S 4Э33 (я., 2Н), 2,8У (т, 2Н)- 1,54 (секстет; Л:)8 0,88 (т„ ЗН),

Спьдуюг ие промежуточные соединения синтезируют по описанной методике (таЗл-28),

G . 5-Гицроксиметил-2-пропилтио- - 4- (2-цианобензилокси) бензил -имида- зол,

Соединение синтезируют по методик примера 1929 С из 1 -(4- гидроксибен- зил)-2-пропилтио-5-гидроксиметклими- дазола.

ЯКР (200 мГц, CDCi3),6: 7,bb (м, ЗН), 7,43 (м, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,99 (,, 4Н), 5523 (с, 2Н), Ь,22 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 1,69 (секстет, 2Н), 0,98 (т, ЗН).

2-Меркаптоимидазолы синтезируют по вышеприведенной методике (табл,29

Н„ 5-Гидроксиметил-1- 4-(2-карбок™ сибензилокси)бензил -2-пропилтиоими- дазол.

Раствор 0,23 г 5-гидроксиметил-2 пропилтио-1- 4-(2-циaнoбeнзилoкcи)- бeнзил имидaзoлa в 17 мл этиленгли- коля и 7 мл 10%-ной водной гидроокис натрия кипятят 14 ч. После охлаждени реакционную смесь отфильтровывают, остаток после испарения в вакууме растворяют в воде, полученный водный раствор подкисляют соляной кислотой до рН 3,3 и в результате фильтрования выпавшего осадка и его перекристалли- зации из водного этанола получают 0,094 г продукта,

ЯМР (200 мГц, ДКСО-,1), Ј : 13,12 (широкий с9 1Н)Э 7,93 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), Ь,99 (АгКг, 4Н), 6598 (с, 1HJ, 5,42 (с, 2Н)3 5,25 (широкий с, 1Н), 5;17 (с, 2И), 4,35 (с, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 1,54 (секстет, 2Н), 0,89 (т, ЗН).

2-Керкаптоимидазолы (табл.ЗП) синтезируют по вышеприведенной методике.

Пример 227.

А. 2-Бутил-1(4 нитробензил)-4- хлоримидазол-5-альдегид„

Смесь 1 г 1-(4-китробензил)-2- бутил-5-гидроксиметил-4-хлоримидазо- ла и 5 г активированного Мп(;2 в перемешивают 16 ч при комнатной температуре Затем реакпиойную смесь фильтруют через целит и после концентрирования фильтрата получают густое масло, очисткой которого вы- теснительной хроматографией на сили- кагеле (гексан:этилацетат 1,5:1) получают Ог7Ь г целевого соединения в виде бесцветного вещества, т,пл„ 88-89еС.

Q

г

,-. 5 п

5

0

0

5

5

ЖР (200 мГц, (Л)С1)Д; У,/4 (с, IK), S,b4 (с, 2Н), 2sh3 (тг 3HS ,4 Гц), 19Ь8 (м, 2Н), 1934 (м, 2Н), 0,89 (т, 3HS Гц) о

В0 Этиловый эфир 3- 2--бутил-1 (4-нитробензил)-4-хлоримидазол 5-ил - пропановой кислоты. К- и Z-изсмеры.

Смесь 1,2 г 1-(4-нитробензил)-2- бутил-4-хлоримидазол-5-альдегида и 1,5 г (карбоксиметилен)трифенил- фосфорана в 50 мл бензола кипятят 2 ч с Затем реакционную смесь концентрируют, а остаток очищают вытесни- тельной колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: СОАс 3:1). Основной компонент (1,2 г Е-изомер) вымывается первым и представляет собой густое масло, которое затвердевает в аморфное вещество. Образующийся в меньшем количестве компонент (Z-изомер, 85 мг) вымывается следующим и представляет собой густое масло,

Е-изомер: ЖР (200 мГц, СПСНЧ Ј : 7,3 и 6,53 (д, 2HS Гц), 5,3 (с, 2Н)9 2,62 (т, 2Н, ,3 Гц), 1,69 (м, 2Н), 1,28 (м, 5Н) 0,89 (т, JH, ,3 Гц).

Z-изомер: ЯМР (200 мГц, (ЛЗС;23)8 Q: (только ключевые пики) Ь,45 и 6,02 (д, 2Н, Гп)5 5,17 (с, 2К)Е

С. 3- 2-Кутил-1 -(4-нитробензил) - 4-хлоримидазол-5-шт пропек-1-олs Е-изомер,

К охлаждаемо гу на водяной бане раствору этилового эфира 3 { 2-бутил- 1-(4-китробензшт)-4-хлоримидазол-5- ил пропеновой кислоты (К-изомер) в 20 мл ТГ медленно прибавляют 1,7 Мл 1,5 К раствора (в толуоле) дииэопро- пилалюминийгидрида. Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре,, Затем в реакционную смесь добавляют 3 мл концентрированного раствора и смесь перемешивают еще 30 мин, в ходе которых образуется плотный гелеподобный продукт. Реакционную смесь разбавляют эфиром и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и сырой продукт очищают вытеснитель- ной колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc 1:1). Целевое соединение получают в виде густой жидкости.

ЯМР (200 мГц, С1}С13),Ј : fi,5- 6S15 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,25

1

,П

eii-f ол

( ни

Os8b (1, JH, J--7 . ,0

D. 3- AIIHI oP i iin г-/ - vrHjTj-i, хлоримидачоп j-ил ч Е-изомер.

Смесь (U 2 г бутил-1- робензил)- 4 хло- И1чг-л.ач(. ч-b ил j про теи 1 -ола5 0,1: г Ж1пез1 - l,i MI попячо

УКСУСНОЙ КИСЛОТ Г в 10 14 Я б О иугт-ЮГС

этанола кипятят I ч, 1нре кии лг ную смесь конце-1трипу-п ) ос 9 осте ток растворяют ь 21 м pojb п. гон-, ченш й рэстрор нод1.1 оба вот с нием до рН Ь„ ьу -1 экстрагируют oiHj.aiarH тм, гч татные ки прем n nr ро DI s ко i центрируют и cut ияют по матограс№ей на ле (этьм ai L-4 тат), Чис1ья п) аморфного ьещесп а.

ЯКР ХК нГц (. f)ti 6,Ь2 (дв, г, 4,1 6,22 (п, 10, ) Ь,

1,6Э (М. 1,3

II I ч Ч 1-гт ; Г I

2Н,

,j 1 тО

IГ Т

i t

I

Ь, J- | 2 ЬуТ i|f

амито)бензт л | --л nponei l™oj v IMCD

К раствору 9т i зил) -2 Ьутпл TV. ptT r пролен-1- ола тз / in М 4Ь иг rtrcurcbO о /

ную ПРГ dviLjf Tr ной темтор 1ур ) ГС периода i

раствор i rr вание осадку, j i - - ( р разбавляет 2 у г ) ют Липьтрован-iPi ч п. эфиром получаю1 I 1 невого В РСГВРпц

ЧМР П0% П1С(/ 16/ v

(с, 1Н)„ 73 1 IT оЛ1 6s3b (,м, 2Н)1 ( с

2HS 1ц), т Г г 1,68 1,м, 20), rj Гм ЗН, Гц)

II р и ы с р /г

А ТИЛОВЬТ ЭС1 Ир

бензил) -/ -бу ил г п пропенороч ;HCJiOrrM

Смесь 0,Ь о s rt бутил 1(4 нчтпооепз зол- Ь ил гропс1 мер, ucjучянл по при 1 г 2 л тед кислоты в 3(1 MI абсс

С

кипятят 1 ч, Затем реакционную копиечтрип ют дгсуха} растворяют ч 5(1 MI воды, полученный раствор добав- лнием К( k j г од елачиваю до рН 8 и эк т1раг ир| ю эги зпета ом. Сырой роду хт , полученный после концентри- э члацетатного экстракта, СЧИЩРЮ вытеснител ной хроматограйией ля си (гексан: о гилацетат 1:1). ile ic вор соединение получают в виде т-} спго бесцветного ьасла (0,ЗЬ г). В, 7титовый э tiHp i-Г2-бутил-1

-(-карооксиоензамидо)oeH3Hnj

х„т римидаяол- Ь Ил -пропеновой кислоты,

j Ь,ттомер

Смесь ЗЫ мг аьш инопрочзводного (.г течение ю примеру 228S А) и 1 тО ir Лталевого ангидрида в 3 мл -снороАорма nepeNieiJMBaKirr 1 ч при ком- i гной емператург, реакционную есь кочцеятрирую , олу еьньй оста- пpo I вaюгr эпиром и поспе р icyim-

потучатог 4j(1 LI бесцвегнот-о

i О

ве

i,eCT-ji. т гл. 18П-18

Р (ПЧ т , 5 /J i,-ч (.- И т- 1 ПО, 1.

-1,- См,

О 91 ЬН

i.e d

4S17

i J ет

( -, 2 1, Ь , --/ ,3 Гц Ч - с 2H)S тублет д тя , 2Н э

Ч3

3 i с

,3

ЬЛ i

ю,;

с, 11-tl

08 (м г

т г и v е. р 220,,

Л о (21 1 арбомгтоксиби енил 4- и.|) мог ит-2-бут1ри1 4 хлоримидазол 5-1 капбоксапьдсгид„

Смесь 0,68 т1 г и; роксиметильного исходного соед -нения (получают по 85, С) и 3„4 г активированно у nO,j в оО мп СЯС1 , перемешиваю 4 ч ри коннатиои температуре, -)атем реакционную гкегь оклът оуют через ое 1ит nor IG ко чк-чтрировс-ния Лильт т г -гучают густой маг.тянистьш с с ток, i оторвав о ылают вытеснитель ю-t хромятограмией на силчкагеле гексан:згилацетат 2:1), Получают 0,5 г пегево-о альдегида в виде гус- ciT1 Cecn масла

КР (CJ ( 0 : S /8 Сс.„ 1И), 5 f (с, 2Ь)3 3,6 (с, ЗЯ)г ,Ы Ст, ЗН3 ijO, Sb8 См, 2Н)5 1534 (ь 2 П3 , 89 CTj ЗН, Гц).

3 | - (,2 КарбометоксибиЛенил-

л К егил 2 б;утал-4 хлоримидазол-Оj l угеч- ™онр I-изомер

0,Ь г I-f 2J -карбомегоксиби-

1„и v- -4-ил)метил-2-бут11л-4 лоримчда зГ п-Ь-карооксап де -еда у 0,П г 1трифенилфосфоранилиден 2 пропанонав 20 мл бензола кипятят 16 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и полученный маслянистый остаток очища™ ют вытесиительной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1). Целевое соединение получают в виде густой желтоватой жидкости (0}4b г).

ЯМР (200 мГц, CDCI}),Ј: 7,9-6,8 (м, ЮН), 5,24 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗК), 2,69 (т, 2Н, ,4 Гц), 2,26 (с, ЗН), 1,72 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН, ,4 Гц).

С. 4- l - ( 2 -Карбсметоксибифенил-4- ил)метил 2-бутил-4-хлоримидазол-5- ил -3-бутен-2 ол, К-из ом ер.

Раствор соединения, полученного в части В (0,45 г),в 5 мл метанола охлаждают льдом и к нему порциями прибавляют 0,2 г После прибавления всего количества NaKH реакционную смесь перемеривают Ю мин. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывают 3 мл насыщенного раствора №ЦС1 и полученную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Затем смесь экстрагируют этилацетатом и после концентрирования этилацетатного экстракта получают 0,45 г густой жидкости.

ЯКР (200 мГц, ),Ј: Ь,45- 6,15 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,34 (м, 1Н), 3,67 (с, ЗН),

П р и м е р 23 0.

А. 1-(4 Нитробензил)-2-бутил-Ь- (2-фенилэтен- 1-ил)-4-хлоримидазол, Е-изомер.

Раствор 0,4 г бензилтрифенилфосфо- нийхлоркда в 2(1 мл сухого тгхь охлаждают до -30 С и к охлажденному раствору прибавляют по каплям 0,Ь5 мл 1sb M раствора н-BuLi. При добавлении BuLi раствор приобретает темный оранжевый цвет. После перемешивания 10 мин при -30°С прибавляют 0,32 г 1(4-нитро- бензил)-2-бутил-4-хлоримидаз6л-5- альдегида, после чего реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, при которой смесь перемешивают 2 ч. В реакционную смесь добавляют 2 мл насыщенного раствора и разбавляют этилацетатом. Зтилацетатный раствор промывают водой и рассолом и после испарения получают густой маслянистый остаток, который после колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) дает 0,39 г густого желтого масла„

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

В. 1-1%- (2- Карбоксибечзам- До)бен - зил J-2-бу тил-5- ( нил э т ен- 1 -ил ) - .4-хлоримидазол, Е-изомер.

Соединение получают по примеру 227,1)Е, тспл. 111 113ЭС (разложение).

Пример 23 1.

A.3-Q -Кутил-1 - (4 нитроиензил )-4 хлоримндазол 5-ил -3-пропен 1-ол-аце ™ тат, Е-изомер.

Смесь 1 г 3-Ј2 буткл-1 -(4-нитро бензил)-4-хлоримидазол-5-ют пропен- Нола (получают по примеру 227, С), 1 мл уксусного ангидрида и 2 мл пиридина в 20 мл перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата и промывают водой. Сырой продукт, полученный концентрированием органической фазы, очищают вытесни- тельной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1) с получением Of95 г целевого ацетата в виде густого бесцветного масла.

B.Ацетат 3-{ 2-бутил-1-(4-амнло- бензил)-4 хлоримкдазол-5--ил -3-пропен 1-ол, Р;-изомер.

Полученное по методике части А нитропроизводное восстанавливают в аминопроизводное в условиях по примеру 227, D . Целевое соединение получают в виде густого бесцветного масла.

C.Ацетат 3- 2-бутил-1- 4-(2-карб оксиб ензамидо) бензил -4-хлоримидаз ол- 5-ил|-3-пропен-1-ол, Е-изомер.

Производное фталиминовой кислоты синтезируют из анилинопроизводного, получают по методике В, и фталевого ангидрида способом по примеру 227S Е. Целевое соединение получают в виде бесцветного твердого вещества, т.гат, 84-87°С.

ЯМР (С1)СЦ),0: 0,91 (т, ЗН, J 7,1 Гц), 1,2 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2 (с, ЗН), 2,7 (т, 2Н, ,4 Гц), 4,57 (д, 2Н, ,4 Гц), 5,Ob (с, 2Н}, 6,24 (м, 2Н), 6,9-8 (м, 8Н), 8,8 (с, 1Н),

Пример 232. Ацетат (К-трифторметансульфонил)антранил- амидо |бекзилТ-2-бутил-4-хлорикпвдазол 5-ил -3-пропен-1-ол, Е-изомер.

Смесь 0,72 г ацетата 3- 2 бутил- 4-хлор-1-(4-аминобензил)имидазол-5- ил -3 пропен-1-ола (получение по примеру 231, В) и 0,6 мл триэтиламнна охлаждают на ледяной бане в 20 мл и к охлажденному раствору при-

бавллют по каплям 0,6 i о чтрифтор метансульфонампдо j бензоилхлоргтда г после чего реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смась разбавляю 4 100 мл атилацетата,, этилацетатный раствор промьшают водойэ сушат над , и после концентрирования полу- чают сырой продукт3 который очищают вытеснительной хроматографией на колонке силикагеля (3% адетонитрила

(широкий с. 1Н)« 8 s I 2-6 „ 9 1 (м) , 6„3 (с). 5Л39 (с), 4, 6: (ц, 211, J - - 4,5 Гц))); 2ЛИ (с, ЭЙ).

При м е Р 233.. I-1. г- ГХГг-- Гри- фтормета н аул ьфо нил) а нтр а нил а№д oj - бензил 2 -бути,гг- -;-- :«.лоря:мид а зол--з-ил Ь пропен™ ,К-ияомер Р

Смесь 0,9 г еоеднпеии-я примера 232 И 3 мл iu NaOH js (; мл метанола перемешивают (6 ч при комнаткой темпера

туре Затем реакционную смесь разбав -- ляют 50 мл воды .;; подлый раствор под™ кислуют 1 л , HC.ll до pti Зс .-; резултъ- тати1, чего обра:; уется пителсмзинй осадок, который с: помпам филъ гроваиием и промывают «одой. После яысугоива- ния осадка а пакууме получают П,85 г целевого приду-кта,, T,,, i 2ч; 3 Г, .

ЯМР (;,Г,0 мГц,, JA .iiMCO- . (ji)C5.-) , 0 Mf.f5 (нгкргг ий С; HJ)J .-,9э (м} ВИ), &, 5-6,3(:.-:„ V)f j. 13 (с.5 2H)S /i,19 (д:, , ) ,

II Р и м е )5 /134.

A,Этшювый 3-- 2--Стутнп--1--(

нитро5ензш1)--1. х,лориг.ида.тсл. 1. I-1 2(кароозтокси) пролионозой кг-юлотт-;, Из 2.5 г NaH (50%-лал дисперскг в мас.) и 8 кл дизтил.нзлопата з 100 мл сухого ТГй при охлаждении льдом получают натриек уо соль дизткл малоната, з которой добавляют 5 г хлорметилыюго производного3 после чего перемешиваю-т 3 л при комнатной темпера тур &;, Затем ргакдиокнуге смесь конпентрируто ;1- гн ;гйто с разбавляет

100 мл воды, зодз::ую смесь подкисляет I н, НС1 до рН 6 и экстрагируют этил-ацетатом. В результат., очистки ночной хроматографинл (гелсам:КсОЛС 2: 1) 1-;олучают 2,8 г уфодукта ii зкде густого желто :о масла,

B,Кети.почьй эфир 3-- I 2 - бутк-:л- 1-- (4-нитробензш)- - -клори шдазол-5 -:нл j - пропионозой кислоты.

Смесь (1,5 соединения А в 20 мл

3н, HCI кипятят 3 ч. После охлажде- ния реакционную смесь нейтрализуют .

4п. раствором NaOH до рН 6„ Образовавшееся смолистое вещество экстрагируют этилацетатом и после -концентрирования получают 0,, 5 г густого желтого масла, Производное пропионовой кислоты растворяют в этиловом эфире

и обрабатывают эфирным раствором диазометана с получением сырого метилового эфира,, который очищают колоночной хроматографией (гексан:зтилаце тат 1 ; 1) и получают 0,3 г воскооб-.-.- разлого Беа;ества0

С о Метиловый эфир 3 2-6 у тил-1 -

4- (2-карбоксибензамидо бензил -4-

1

хлоримидазол-j-илJ-пропановои кислоты,

Нитропроизводкое части 15 восстанавливают в соответствующее аминопро- нзводпое. ранее описанными способами. Смесь 17 мг аминопроизводного и 7.5 г юталевого ангидрида в 1 мА (;1 перемешивают 1 Ч при комнатной температуре, Реакционную смесь концентрируют досуха и после промывания полученного остатка получают 20 мг чис того продукта в виде бесцветного вещества. 5 т „ пл „ 1 ЬО 5 э -- 151 J 5 СС (разл „).

При м е р 235о Метиловый эфир 2.бутил-1 -4- Ј(Мтрифторметансуль-

фонил)антраниламидо)бензил j -4 хлор-

1 -. «

и№-,цазол-j-и.л1 -пропановой кислоты

Взаимодействием аминопроизводного примера 23,, С и о-Стрифторметансуль- фонамидо)бензоилхлорида в условиях списанных в примере 232, получают соединение;. т„гщ. 168-172 С,

II р и м е р 236,

А, К s кметиламид-3- f2-бутил- 1 - (4-нитроб снзил)-4-хлоримидазол-5-ил - пропионовой кислоты.

К раствору 0,7 г пропионовой кислоты по примеру 234 j В. в 20 мл хлористого метилена прибавляют 0,5 мл пиридина, 0,16 г диметиламина (НС1- соль) к 0/12 г дипиклогексилкарбоди- ю-мда5 после чего смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. По окончании реакции смесь Фильтруют через делит н концентрированием фильтрата получают густой маслянистый продукт,, который очищают вытеснитель- пси хроматографией и получают чистый продукт Е виде густого бесцветного масла (0j68 г)„

ЯКР (200 мГд, сисЦ), : 2,89 (св ЗН)с 2Г,93 (с, ЗНУ. 5.43 (с„ 2Н).

971694062

B.К,М-Диметиламид-3- 1(4-амино- бензил)-2-бутил 4-хлоримидазол-5-HJIJ пропановой кислоты

Нитропроизводное части А восста- навливают способом по примеру 22/, 1) с получением аминопроизводного с т.пл. 14Ь--148° С,

C.К,Ы-Диметиламинамид 3- 2-бутилсоединение в виде густой жапговатой

ЖИДКОГТПо

С. Изопропиловый эфир 3-(2 -бутил 1 -(4-нитробензил)-4 -хлоримицазол-3- шт ™2-метилпропионовой кислоты

Смесь ds38 г кислоты части В9

1 мл изопропилового спирта н

12 г

дидиклогексилкарбодиимида в 10 мл

(М-трифторметансульфокил)актра-CH Cl перемешивают 1Ь ч при комнат

15

ниламидоЗ бенчил|-4-хлоримидазол-5- щГ}-пропановой кислоты

Аминопроизводное части В обрабатывают о-(трифторметансульфонамидо) бензоилхлоридом по методике примера 232 и получают трифторметансульфон- амидное производное в качестве про-, дукта, т.пл. 106-1П8°С„

D . Ы,№-Диметиламинамид 3-{2 бутил- ,(2-карбоксибензамидо ензшГр - хлорймидазол-Ь-илС-пропановой кислоты.

Проводят реакцию между аминопро- изводным части В и фталевым ангидридом в условиях примера 227, Е и полу- 25 чают производное фталаминовой кисло20

ной температуре. После концентриров ния реакционной смеси остаток переносят в этилацетат, нерастворимые вещества отфильтровывают и концентри рованием фильтрата получают сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, и получают 0,36 г целевого соединения в виде густого бесцветного масла.

D . Кзолропиловый эфир (N трифтг г метансулъфонил)антраниламидоЗ бензил|-2 бутил 4 хлоримидазол-5-шЛ 2-метилпропионовой кислоты

Соединение синтезируют на основе эфира части С по примеру 23Ь, В к Cs т.пл. 132-135-°С.

ты, т.пл. 13У 142°С.

П р и м е р 23 7,

А, Этиловый эфир 3- 2-оутил 1

A d- и I-3-р(4 нитробензил)-2 бутил-4-хлоримидазол-5-и.п -2-метил-

- -- . --,-- «j

(4-нитробензил)-4 хлоримидазол-5-nnj- Q пропановая кислота, d- ( + )-бЈ-метилбен-

2-карбоэтокси-2-метилпропионовой кислоты.

Раствор 2 г малонатпроизводного (получение по примеру 234, А) в 10 мл сухого , охлаждают льдом и к охлажденному раствору прибавляют Ю,22 г NaH (50%-ная дисперсия в масле) , перемешивают 5 мин перед добавлением 0,3 мл йодистого метила и после добавления перемешивают 2 ч при комнатной температуре Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл этилацетата органический слой промывают водой и рассолом. Полученный в результате концентрирования органического раствора остаток очищают вытеснйтельной хроматографией на колонке силикагеля (гексан:этилацетат 1:1) и получают 1,8 г чистого соединения в виде густого бесцветного масла.

, В. 3- J2-Бутил-1-(4-нитробензил)-4- ршоримидазол-5-ил -2-метилпропановая кислота.

35

40

зиламид,

Смесь 0,71 г производного пропчо- новой кислоты примера 237, В, 0,25мл d- (+)-р -метилбензиламина и 0}4 г дициклогексилкарбодиимида в ЬО мл перемешивают 16 ч при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток растворяют в 100 мл этилацета- та. Нерастворимые вещества отфильтровывают, концентрированием фильтрата получают сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на си- ликагеле (гексан:этилацетат 2:1). .с Выделяют два диастереомера в виде густого бесцветного масла по 0937 г каждого изомера.

B. и 1-3-Јl - (4-Аминобензил)-2- бутил-4-хлооримидазол-5-ил}-2-метил-

шропионовая кислота, d- (+)-(-метил|бензиламид.

Восстановлением нитропроизводного числа А по примеру 227,U получают аминопроизводное в виде густого бесцветного масла.

50

Малонатпроизводное части А подвер1 гают реакции гидролиза-декарбоксили- рования в условиях, приведенных в примере 2349 В. Получают целевое

соединение в виде густой жапговатой

ЖИДКОГТПо

С. Изопропиловый эфир 3-(2 -бутил 1 -(4-нитробензил)-4 -хлоримицазол-3- шт ™2-метилпропионовой кислоты

Смесь ds38 г кислоты части В9

1 мл изопропилового спирта н

12 г

дидиклогексилкарбодиимида в 10 мл

ной температуре. После концентрирова-- ния реакционной смеси остаток переносят в этилацетат, нерастворимые вещества отфильтровывают и концентрированием фильтрата получают сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, и получают 0,36 г целевого соединения в виде густого бесцветного масла.

D . Кзолропиловый эфир (N- трифтг г метансулъфонил)антраниламидоЗ бензил|-2 бутил 4 хлоримидазол-5-шЛ - 2-метилпропионовой кислоты

Соединение синтезируют на основе эфира части С по примеру 23Ь, В к Cs т.пл. 132-135-°С.

Примеры 238 и 23У«

A d- и I-3-р(4 нитробензил)-2 бутил-4-хлоримидазол-5-и.п -2-метил-

-- «j

пропановая кислота, d- ( + )-бЈ-метилбен-

35

40

55

зиламид,

Смесь 0,71 г производного пропчо- новой кислоты примера 237, В, 0,25мл d- (+)-р -метилбензиламина и 0}4 г дициклогексилкарбодиимида в ЬО мл перемешивают 16 ч при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток растворяют в 100 мл этилацета- та. Нерастворимые вещества отфильтровывают, концентрированием фильтрата получают сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на си- ликагеле (гексан:этилацетат 2:1). .с Выделяют два диастереомера в виде густого бесцветного масла по 0937 г каждого изомера.

B. и 1-3-Јl - (4-Аминобензил)-2- бутил-4-хлооримидазол-5-ил}-2-метил-

шропионовая кислота, d- (+)-(-метил|бензиламид.

Восстановлением нитропроизводного числа А по примеру 227,U получают аминопроизводное в виде густого бесцветного масла.

C.d- и (2-карбоксибенз- амидо)бензил -2-бутил-4-хлоримидазол- 5 илj-2-метилпропионовая кислота,

d-(+)-1-метилбензиламид.

50

К а жд ый д нас т ер е о м е р а ми н о л р о и з в од- ного части В по отдельности вводят в реакцию с фталевык ангидридом по методике примера 227, Е и получают производные фталаг-гинолой кислоты с т.пл, 18о 18У;5 и 2.(11- 2023С соответственно ,

И Р и м е т) 2ч0 „ 2 -Кутил-1-Т f 2 - -j -кар б о к сиф е нил-4 -1 in ) м етил --4 - хл орими-- д а з о л. 5-к а р бон о в а я к и с л о т а ,

К раствору 1503 г 2 -бутил -5тидр оксиме гил-1 - 2Г карбометексибифеншг ) метил i -4 - хлоркм.идазола в 10 мл безводной уксусной кислоты прибавля--- гот при 25 С раствор П562 г трехокиси хрома в 10 мл водь;.. Смесь перемешивают 15 мин при 25 J .l и затем переносят в воду, Выпавкгие в осадок вещества отделяют фильтрованием и растворяют в 50 мл 1 н, водного раствора гидпсгч

окиси натрия, Щелочной раствор остав.,. ляют примерно на сутки при пос

л.е чего подкисляют 1 водной соляной кислотой до рН 3, Нкпавший осадок отделяют фильтрованием,, пере- кристаллита ни ей из этилапетата полу7 чают 0,1 г npvV ;v:xTa, ;1,пл,. 1В6-- ;87( (разл.,) ,

2Н), 7,02 (g, /Н), л.Ь1 (с. /И), 2,fi (т, 2Н)-, 1 :53 (квин-гет,, 2Н) ; 1;27 (секстет„ 2Н}- 0,8 (т, ЗН),

II р и м е 9 ы 2 UVi -1 2651} Со;здг: нения синтязирукп пс: лрлмерам 22/-- 24 0 „

П Р и ;: е р 2 Ъ Ь,

А. 2 чБут - 1- ен -1--ил) Ь7Трет-бу-гш; диметнлсплокск}1етил ™ - J, 2 --ка.рбонет- оксибифеиил 4 ил/| метил 4 ™хло зимила: зол .;

рид (0Е 55 г)Е имкдазол (П.- г) и тге ремешиваю1. в JilloA (5 ъ:О В L; при комнатной vs ;Пера.тура „ Т осл еду ощгЛ -ч разбавленном ; ттет:.:ац ..тато.ь .- а-г-н а- полученной органической фазы зсдо ы ее выс7.ппи)за.г;иам (MgSO )t испарение в вакуума растворителя и хроматочрафированием (гексан:этилацетат 3:1) получают 1,5 г прозрачного масла,

ЯМР (200 мГц, 7,,83 Ь (д, 1Н), 7,52 (тл 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,33-7,24 (м, ЗН), 7,Пи (д, 2И), 6.83 (дв,т, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 5S3 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), Згб4 (с, ЗН)5 0 2S21 (квинтет, 2Н)В 1 ,()И (т, ЗН), 0Э86 (т, УН), 0,05 (с, 6Н).

B,5 ™трет- Бути;тдиметилсилилоксиме- ТИЛ--1™ (21 -карбометоксибифенил-4-ил) - метил |--4--хлоримидазол 2™карбоксаль-

5 дегид,

2- (Бут-1 -ей-1 )5 (тр ет-бутшщи- метилсилилоксиметил) - 1 Ј(2 -карбомет™ оксибифенил ;4 ил)метшГ 4-гхлоримида- зол (262 мг) вводят в реакцию с че,-, тырехокисью осмия и перйодатом натрия в условиях,, описанных в примере 178, В (1.5 ч при комнаткой температуре). Последующей обработкой и вытеснитель- нон хроматографией (гексан:этилаце-

.5 тат 3:1) получают 2(10 мг аморфного твердого вещества

ямр (200 мГц, спа3). $

(с, 1Н), 7Г84 (д, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7„АЗ (т, 7,34-7,25 (м, ЗН), 7316 р (д, 2Н), 5гВЗ (с, 2Н), 4565 (с, 2Н), (сs 3H), 0,9(1 (cs 9H), 0,09 (с, 6Н),

C,5-трет-Бутилдиметилсилилокси- метил™1- L( 2 -карбометоксибифенил-4-

..... ил)метил -2-(цис -пент- 1- ек-l-nn)- х.п. о р и мид а з о л.

К раствору н-бутилтрифенилфосфо- .нлйбромида (Ог26 г) и трет-бутоксида : калия (70 мг) з ТГсо прибавляют при

,.п ОбС одной порцией 5-трет-бутилдиме- тилсилилоксиметил-1 д 21 карбометок- си5ийенил-4 и,п)метил 1-4-хлоримидазол- 5-карбоксальдегид (200 мг). Реакционную смесь перемешивают 15 мин при

/,Ј; комнатной температуре,, после чего добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония Полученную смесь экстрагируют этилапетатом, органические вытяжки промывают водой, сушат

,.,, (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме, Кытеснительной хроматографией остатка (гексанэтилацетат 5:1) полу- -ают 100 мг масла,

ЯМР (200 мГц,, С1)С:Ц),$: 7S85

,-, Од, 1Н)Э 7,54 (т, 1Н) 9 7942 (т, 1Н), ;7 : /;35-7524 (м, 3H)S 7,07 (д, 2Н) , 8,07 (д 1H)S 5„87 (дв, т, 1Н), 5,28 (с, /Н). ч„59 (с. 2Н), 3S64 (с, ЗН), 2,69 (квартет, 2Н)9 134б (секстет.

2Н), 0,91 (т, ЗН), 0,86 (с, 911), 0,05 (с, ЬН).

1) . 5-Гидроксиметил-1- С -карбо- метоксибифеншг 4-ил)метил -2(цис-

пент-1-ен-1-ил)-4-тслоримидазол,

5-трет-Бутилдиметилсилилоксиметил- 1- Г( 21-карбометоксибифенил-4-ил) метил 1-4 хлор-2 (цис-п ент 1 -ен-иЛ) ими- дазол (100 мг) десилилируют фтором по хорошо известкой методике. Вытес- нительной хроматографией (гексан- этилацетат) получают b5 мг вязкого бесцветного масла„

ЯМР (200 мГц, CDC13),Ј: 7,85

(д, 1Н),7,55 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,28 (м, 3H)S 7,05 (д, 2H)S 6,11 (д, 1Н), 5,92 (дв,т, 1Н), 5,3 (с, 2Н) , 4,57 (д, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,69 (квартет, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1S47

(секстет, 2Н), 0,92 (т, 1Н).

Е. 5 Гидроксиметил 1 2 -карбоксибифенил 4-ил)метштЗ( ен- 1 -ил )4-хл орими.цл яол.

5-Гидроксиметил-1- j/21 -кар б омет- оксибифенил-4-ил)метилЗ 2-(цис-пент 1-ен-1-ил)-4-хлоримидазол (65 мг) гидролизован по методике примера 85, Е„ В результате обработки получают 45 мг бесцветного вещества, т.шт.

148-150°С..

ЯМР (200 мГц, ДМСО-Л6),й : 7,77 (д, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,33 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н), 6,1 (д, 1Н), 5,84 (дв.тэ 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 2,65 (квартет, 2Н), 1,45 (секстет, 2Н), 0,92 (т, ЗН).

В табл.,32 дополнительно даны примеры соединений, которые синтезированы или могут быть синтезированы спо- собами, приведенными в описании.

Гормон ангиотенсин II (АН) создает разнообразные биологические эффекты (например, сужение сосудов) путем стимулирования его рецепторов на клеточных мембранах С целью идентификаций таких соединений, как антагонисты к АИ, способные взаимодействовать с рецепторами А11, для первоначального отбора применяют способ испытания с лигандным связыванием рецептора. Испытание проводят согласно методике, приведенной в работе Clossman и др. 1 . Bid ,Chem, 1974, 249, 825, но с некоторыми видоизменениями. Реакционная смесь содержит микросомы коры надпочечника крыс (источник рецепторов All) в трис-буфере и 2 нМ 3Н-А11 в присутствии или

д

5

0

5 0

Q

5

0

5

отсутствии потенциального антагониста А11. Вышеуказанную смесь инкубируют 1 ч при комнатной температуре, после чего реакцию прекращают быстрым фильтрованием и промыванием ка стеклянном микроволокнистом фильтре. Захваченные на фильтре связанкме с рецептором 3Н-А11 выявляются подсчетом сцинцилляций. Ингибирующую концентрацию (ИК5 потенциального антагониста АИ , который дает 50%-ное замещение всего специфично связанного 3Н-А11, выражают как меру средства такого соединения к рецепторам.

Потенциальное противогипертоничес- кое действие предлагаемых соединений может быть продемонстрировано введением соединений с целью пробуждения крыс, у которых создают повышение кровяного давления перевязыванием левой почечной артерии (Cangiano и др. I.Pharmacol. Кхр„ Ther,1979, 208, 310, В результате такой процедуры возрастает кровяное давление за сх-ет увеличения образования ренина с з ос- ледующим ростом уровня АЛ. Соединения вводят перорально в дозировке 100 мг/кг и/или внутривенно через канюлю в яремной вене в дозировке 10 мг/кг, Артериальное кровяное давление измеряют непрерывно непосредственно через канюлю в сонной артерии и записывают с помощью датчика давления и полиграфа. Кровяное давление после приема соединений сравнивают с давлением до приема, на основе чего определяют противогипертокическое действие соединений.

Результаты испытаний даны в табл.33.

Хотя многие соединения не проявили активности при пероральном введении, они были активны при внутривенном введении. Отдельные соединения 10, 51, 595 77 и 81) не привели к значительному уменьшению кровяного давления в дозировке 100 мг/кг внутривенно но дают лишь некоторое понижение давления при такой дозировке, поэтому ожидается, что они будут активны при более высоких внутривенных дозировках, например 30 мг/кг.

Предлагаемые соединения проявляют крайне низкую токсичность.

Преимущество изобретения, заключается в намного высшей противогипер- тонической активности за счет блокирования рецептора ангиотенсина II,

которой обладают предлагаемые соеди- нения в сравнении с чявестными Един- стзенные известные антагонисты рецептора авгиогенсЕша 11 описаны в патен™ rax США N 4207324, 4355040 и 43405 jH; а также в за.явке на Квропатент № 103647,, Заявит эль подвергал наиболее эффективные соединения,, тем же самым фармакологическим испытаниям,, что и предлагаемые соединения„

Полученные результаты показаны в та б л о 34-,

Приведенные данные свидетелъст :вуют о том, что лзвестные соединения обладают очень н изгсок противогиперто™ нической активностью и небольшой аффинностью для связывания рецептора

Аффинность длл связывания и проти- вогипертоническал ак-тнвность соединений з 1()10000 раз превыпают спотьет- ствутоп ле СЕОйгтча изБестимх соединений .

л ННО., (jj a ,

. 4-CO-NH-NK-S02CFj9

.О Ц Wil« ЪеГЬ

ч

ГЦ К 4

-Н,F,С15 Вг 51,N0,С,-С -алкил, С ,.кокси5 ( -С -ацил- OKCKS --COOH;

кг

к

-CN или ;

г - Н, С,,-С -алкил, Cj-С -чщкло- алкил;

й - C/J-CIQ-алкил, Cg-С алкекил , С Сд-1Шклоалкил, f 4™C C циклоалкилалкил5 ((Н)П О (Цг-С4 алкил)5 S- (CK2)mK5, бензил или бензил,, замещенный С ™С4 алкоксигруппой| Н s F9 GI,ИгД5 СУ,,КО у или CN| °

-Нэ CN, фенилалкил с 2 - 6 атомами углерода в алифатической части, - (CHg) имидазол 1 ил5 (OHg) 3-триазолкл9 ™(СНг)п -тетра- золкп, (СН2.)„(Ж,15 -(СНг)п0К,4

()Н9 .0

8

и

OCR,

(6s

-ccv

-сн-ск-си -оR -сн -сн-с-к, -Сснг)ч

-CH2N3,

О -(CK2)n N1IC-OR

0

-C-NKR,0,

-(C%)nNH-SOZR,0, ( К;

О

-CH -OC-R ;

С -С -алкил, С -Ц-перфтор- алкил, 1-адамантил, 1-наф- тил, 1-(1-нафтил) этил, фенил или бензил;

Н, С,-С - алкил, фенил или

бензил ,

Н, метил или бенчил;

-СООН, -СНгС02Н, -NKSO.CK.,

-N1IS02CF3, -ШСОСКд,

-CONHOR12,

№

Н

C02R,,;

(4 (6

ir Н, С -С -алкил; Н, С.-(-алкил,

OR

NHeV

Н, С -Cg-алкил, (,-(g-iijiKno- алкил, фенил или бенчил;

F - независимо водород,

С -С4алкил, бензил,о6 метилбен- зил или вместе образуют кольцо формулы

-О

з

СНгС6Н5;

углерод - углеродная простая

О

II

, В,

23

%ШО)

/

i

-оск, -сн с;н-;,

m 1-2;

п 1-3;

или фармацевтически приемлемых солей,

при условии, что (1) группа K. че

находится в орто-положении,

(2) если R является группой формулу

15

,1

или

20

тогда группа

)15 должна

л АД- )lZJl GG COJTJ a

не может означать

находиться в орто- или мета-положении,

или, если К { и X принимают указанные

значения и R,g-HNSf CFg или -NKS02CK5 ,

тогда группа R(, должна находиться

в орто-положении;

(3) если R, - 4-СО„Н или

тогда группа Rt

S-алкил;

(4) если Rf- -4-C(2H или ее соль,

тогда заместитель в 4-положении

имидазольного кольца не может быть

группой -СНг(Ш, -СН ОСОСНз или

-€Н2С()гН;

(Ь) если R является группой формулы

40

а X не является углерод-углеродной простой связью, тогда группа R( должна находиться в орто-положении, за исключением тех случаев, когда X - -Щ-СО и R,3 NHSOtCK3, тогда R,3 должен находиться в орто- или мета- положении;

(6) если Rf является группой формулы

55

R7 Н,

X - -ОСН4-, R,s- X-COgH, a

тогда группа R6 не может быть

(7) если R-J является группой формулы

SC n

тогда группа R, не может быть меток

сибензилом;

(8) если R, является группой формулы

-MC04Q

a Rg - нтексил

тогда R.. и R,

оба15

не могут быть Н, отличающий™ с я тем, что производное имидазола формулы II

гЈ,е каждая из групп Kg, R, и Rg устойчива в условиях реакции и прини- м&ет значения, указанные выше, под™ вергают взаимодействию с бензильным производным формулы III:

где каждая из групп R, R и R устойчива в условиях реакции и принимает значения, указанные выше, или имеет промежуточную или защищенную форму и X, является галоидом, в органическом растворителе в присутствии основания с образованием бензилимид- азола формулы la:

где каждая из групп R, R, Kg, R7 и Rg устойчива в условиях реакции и принимает значения, указанные выше, или имеет промежуточную или защищен ную форму, и затем, если необходимо, превращают группы R(Rg соединения формулы (1а) в группы R)Rg соединения формулы (I)„

2 Способ по и„1, отличающийся тем, что в качестве основания используют алкоксид металла, карбонат калия, гидрид натрия или карбонат натрия, а в качестве растворителя диполярный апротонный растворитель .

V-4-X

или

СООН

5

0

5

0

5

0

5

а X, RЈ} Rj и R и имеют значения, указанные выше.

Ь. Способ по п.1, отлича ю,- щ и и с я тем, что в случае, когда R(a- CN, соединение формулы (la) подвергают взаимодействию (I) с сильной кислотой при температуре дефлегмации растворителя в течение 2-9Ь ч при (2) с сильной щелочью в спиртовом растворителе при температуре от 20°С до температуры дефлегмации растворителя в течение 2-9Ь ч с последующим доведением рН до 3-7 или (3) с серной кислотой с последующей обработкой кислотой или щелочью для того, чтобы превратить полученный продукт в соответствующее соединение, где К, -СООН „о

6, Способ по п.5, отличающийся тем, что соединение формулы (1а), где Rg -(, превращают в соединение, где Rg - -(, или соединение формулы

(la), где Kg - -(СН2)(Ж#, превращают в соединение, где Kg - -(CH)tt()H, в случае превращения группы R в группу -СООН.

соединения формулы (I), где Rig 5- тетразолил.

(1а) превращают в соединение формулы

(I), где К8- -(СН)т тетразолил, одновременно с превращением группы

R в 5-тетразолилс

9,Способ поп.1, отличаю - (щ и и с я тем, что в случае, когда R NOЈ, соединение формулы (1а) подвергают восстановлению с получением соединения формулы (1а), где ,- -NHg, которое затем подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметан- сульфоновой кислоты или хлоридом (метансульфоновой кислоты в растворителе с получением соединения формулы

(I ) , где - -NHSO CHj или -КН8ОгСК3

хлористого тионила или в другом раст- ворителе при температуре от 20 С до температуры дефлегмации растворителя в течение периода времени от 5 мин до 2 ч с получением промежуточного продукта формулы (1а), где R - -COCI, и последний контактируют с .. 2-10 эквивалентами производного гидр- оксиламина формулы H«N()R,2 в избытке производного гидроксилами,на формулы H2NOR Ј или в другом растворителе при температуре в интервале -25-80°С в течение 2-18 ч, либо (б) контактируют с производным гидроксиламина формулы HgNOR, дициклогексилкарбоди- имидом или 1-гидроксибензтриазолом в растворителе при температуре в интервале 0-30°С в течение 1-24 ч с целью получения соединения, где R - -CONHOR,Ј.

Q

5

11„ Способ поп.1, отличаю- щ и и с я тем, что соединение формулы (1а), где К8(СН2)П()К, подвергают взаимодействию со спиртом формулы в присутствии сильной кислоты или кислоты Льюиса с последующим омылением любых групп , одновременно образующихся или присутствующих в промежуточном соединении формулы (1а) с образованием соединения формулы (I ), где Rg - (CHJ ОК и R( не означает Н0

0

Q

5 карбоновой кислоты формулы - ( в растворителе в присутствии основания при температуре О-25°С в течение 0,5-24 ч с получением соединения формулы °(1), где Rg(,

5 где Rg - -(CHfc)4OH.

1b. Способ по п.1, отличающий с я тем, что соединение форму- (лы (1а), где RgХСН2)цСО(Н, подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в его избытке при температуре дефлегмации в течение 1-24 ч с (образованием соединения формулы (1а), где Kg - (СН) COCl, который затем подвергают взаимодействию с амином формулы NHRgR | в его избытке или в другом растворителе при температуре в интервале от 0°С до температуры дефлегмации в течение периода времени от 5 мин до 24 ч с получением соединения формулы (I), где Rg -(.

5

мулы (la), где Rg - (СН4)П()Н, подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в растворителе при 20-25°С в течение 2-24 ч с получением соеди- некия формулы (1а)„ где Rg - (СН4)МС1 .

18 о Способ по п„17, о т л и ч а - jo щ и и с я тем9 что соединение формулы (1а), где Rg - -(, подвергают взаимодействию с имидазо- дом или триазолом в присутствии осно- вания в растворителе при температуре в интервале от 55 С до температуры дефлегмации растворителя в течение 1-24 ч с получением соответствующего соединения формулы (1а), где Kg - (CH2)m - имидазол или - (СН -три- азол,

19,Способ по п„1, отличающийся тем, что соединение формулы (1а), где Kg - -(CHg)nCl, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла в растворителе при 2О-250С в течение 1 ч с получением соединения формулы (la), где Rg - (CH)CN, которое подвергают гидро лизу с получением соединения форму- лы I, где Kg- (СН4)ПСООН„

20,Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение

формулы (1а), где Rg(С%)п, С1,

подвергают взаимодействию с натрие- вой солью диалкилмалоната в растворителе при 20-25°С в течение 1-24 ч

с получением соединения формулы (la)

где Kg (СН)ПСЫ (СО -алкил) , ко

торсе подвергают омылению с помощью водной щелочи при температуре от 25°С до температуры дефлегмации и затем подкислению с получением соединения формулы (1а)э где Rg - -.(CHjOfjCHCCOOHjg., и последнее затем нагревают до 120°С или в разбавленно минеральной кислоте при температуре дефлегмации с получением продукта

формулы (I), где Kg(СИ)П СООНо

21, Способ но п.1, отличающийся тем, что соединение фор мулы (1а)9 где Rg - -(, подвергают взаимодействию с азидом натрия и хлоридом аммония в раствори тале при 80-120°С в течение 24-12(1 ч с получением соединения формулы (l)s

гда Rn - -(СН) -тетразолил«.

22, Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение фор мулы (1э), где Кд- -СНО, подвергают взаимодействию с метиленфосфораном

0

формулы (C6Hf)3P-CHCOR,6, где R(6 - II или Ц.-алкил, в растворителе при температуре в интервале от 25°С до . температуры дефлегмации растворителя в течение 1-24 ч с образованием соединения формулы (1а), где Rg€Н

CHCOR 6, и, если необходимо, соединение формулы (I а) , где R« - -СН CHCORjg, затем обрабатывают восстанавливающим агентом в растворителе при температуре в течение 0,5-24 ч с получением продукта формулы (I), где RsCH CHK OH.

23, Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (la), где Rg -(, подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла в апротонном растворителе при температуре 25-80°С в течение 1-24 ч с образованием соединения формулы (la), где Rg - -(, и последний обрабатывают восстанавливающим агентом с получением промеху- 5 точного соединения формулы (la), где 8 (СН) NHgi.

24 о Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (1а), где Rg(CH)flNH, подверо гают взаимодействию с хлорформиатом формулы КадОСОС или С(())2) или с в растворителе в присутствии основания при в течение 4-24 ч с получением соединения формулы (I), где Rg(CHx)hNHCOOR0,

-(CH2)nNHSO CK3 или -(CHt)hNHS02CF3 .

2b Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (1а), где R( - -N0g, восстанавли- вают с помощью железа и уксусной кислоты, хлорида олова или водорода и палладия в соединение формулы (la), где R - -NKg, которое затем подвергают взаимодействию с соответствующим ангидридом кислоты, таким как фтале- вый ангидрид или замещенный фталевый ангидрид в растворителе или с соответствующим хлорангидридом кислоты, таким как хлорангидрид замещенной антраниловой кислоты в присутствии основания с получением соединения

5

0

5

0

5

R представлен груп

R2 :R.

R

з ,

13, .

соон

где XNHCO- .

R

Hal-CH

где и KIJ принимают значения по п,1, с получением соответствующих соединений формулы (I), где К( пред- 40 ставлен группой формулы

-4-Х

и X - -0-СНЈ.

28, Способ поп„1, отличаю щ и и с я тем, что в случае, когда К„ - -СНО, бензильное производное формулы«

-RP квЛГв

н

присоединяется к производному имида- зола формулы

предпочтительно к атому азотар соседствующему с атомом углерода имида- зольного кольца, к которому группа Kg присоединена.

Приоритет по признакам 11.07.86 при К 4-СООК, -A-NHSCy:,

15

25

-4-К

30

но-с

ч

о

о

-4-NH-0-O ;

4

-4-NH-CH

Х-44Ь

-4-Х

50

NR

13

55

К - Н,К,,К(),С -С4-алкип,

С-(- С4 ллкокси, СООН; К3 - K,F,C1;

Rg - ,0-алкил, С -С -алкенил, Си 0л циклоалкил, ( цшшоалкилалкил, ( (С -Сй--алкил), бензил или

бекзил, замещенный .-алк- оксигруппой;

Rr - K,P,Cl,Br,T,CF3}N()2,CN;

К« - фенилалкил с 2-Ь атомами

углерода в алифатической час- ти, -(СН -имидазол- , -(СН)-1 ,2,3 триазолил, -(СНз )п-тетразолил,

У№

(сН|)(, -(сн2)поскк, -сн«сн-шж,

V-°(|

(i-R,6, R)6, -( - К(6,

о II

-CH2NKCNKRIO, - (СИ2 )n NKS()e R(0,

)йснгр о

и

)

С -С4 алкил5 С -С перфторалкил;

Н, С -С -алкил, фенил, бензил; Н, метил, бензилу COOH, -NKSOg.ClI, -NHS02CF,

-NIICOCFj, -CUNHORfs;

TWJ

25

30

R(4 К, С{-C -алкил; Rlg- H, С1-С4-алкил; () NR(gR(9 R( - К, С(Cg-алкил, Сз-С6-цикло алкил, фенил;

35

.gH Rftj-независимо друг от друга Н,

С -С -алкил, бензил или вмес- 40 те образуют кольцо формулы

/-ч.

I

-KJ

3 H, CH, бензил; - углерод - углеродная простая связь,, -О-, -S, -С(

-N-90-,

13

1-2; 1-3 .

У

(j-t)j ()(Кл у (Н-Cii™

45

50

22„05„87 при R1 - i-,

-4-СО- 1 1-изомер; /5s

U4

-4-CO-NH4 II

NH

H

HO,

-4-Х

-4-CO-KH-CH-CH2C6H5, COOH

4-CONHNH-SO-CF. ;

R - С{-С -ацилокси, -СООН;

R4 CN или

Rj - H, С -С -алкил, 1щкло-

алкил; R6 - этил, -S-((M2)rtR5f

у Re - Н, CN, -CH CH-CKЈ-0-CR,

9%Г -a%-CH C-R46, ,;

-(CHi NH-COKtf

() RIO - 1-адамантил, 1-нафтил, 1-(1нафтил)этил; R«- -GIL2C02H;

; .шя

H

4

ия

J™

-CONHNHSOjjCFj,

H

Лу-NH

R

я

бензил у R(gH R,-p(MeTmi6eH3roi(

117

ТЯМР (200 КГц), СПС,), Ј: 7,bb (д, 2И, J 7 Гц 7,12 ед, 2Н, Гц), 5,15 (с, 2Н), 3,69 (с, 211), 2,56 (т, 2Н, Гц), 1,62 (тр.т„, 211, ,7 Гц),

ЯМР (200 мГц, ), : 8,24 (д, 2Н, Л 10 Гц), 7,18 (д, 2Н, Гц), 5,2 (с, 2Н), 3,67 (с, 2И), 2,55 (т, 211, Гц), 1,Ь4 (м, 2Н),

(200 мГц, , Ј: 7,8 (д, HI, Гц), 7,64 (дв, д, 1Н, Гц), 7,53-(дв.д. 1Н, J - 10,1 Гц), Ь,74 (д. 1Н, Гц), 5,37 (с, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,55 (т, 2Н, Гц), 1,67 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 0,85 (т, ЗН, Гц). ЯМР (200 мГц,, ,Ј: 7,66 (д, 1И, Гц), 7,54 (дв.д, 1Н, ,7 Гц), 7,33 (с, Ш), 7,25 (д, 1Н, Гц), 5,25 (с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,61 (т, 2Н, Гц), 1,69 (м, 2Н), 1,35 (м,2П), 0,91 (т, ЗН,. Гц).

118 Таблица 1

Таблица2

119

5МР (200МГц, С1)С1э),$: 6,85 (д, 2Н, 7 Гц), 6,63 д, 2Н, Гц), 4,95 (с, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 2,57 (т, 2Н, Гц), 1,59 (тр„т, 2Н, ,7 Гц), 1,3 (тр0 квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,86 (т, ЗН, Гц).

ЯМР (200 мГц), CDClj, $:6,74 (д, 211, Гц 6,6 (д, 2Н, Гц), 4,97 (с, 2Н), 4, 95 (с, 2Н) 3,56 (т, 2Н, Гц), 1,86 (с, ЗН), 1,64 (тр.т, 2HS ,7 Гц),-1,33 (тро квартет, 2Н, ,7 Гц), 0SB5 (т, ЗН, Гц)о

ЯМР (200 мГц, СБС14,:6,8 (д, , Гц), 6,69 (д, 2Н, Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,43 (с, 2H)S 2,56 (т, 2Н, Гц), 1,56 (тр„т, 2Н, J 797 Гц), 1,26 (трпквартет, 2Н, ,7 Гц), 0,83

(т, 3HS Гц).

- Таблица

-ОНн КутилС1СИ СО СИ з

н%

КО,

но

Е.

120 ТаблицаЗ

Масло

138,0-141,0 184,0-186,0

I Л

F

HoyULF

0 F

он- i iT

о

on, 6

11OH

0

H(C113) CH3(H)

12

0

13OHsJ

CH3(H)

01iYr

0 H(CH3) JW2(H)

(NO,)

14 HO

YyOCCH3(H)

0

15

HO

и/ш НО

- M-4

Cl

16

но. 1

17

Р«ПЯЧ

HO. I

0 Cl H(OCH3)

18

HO

,

0 OCH,(H)

ЯМР (200 мГц, CDC13).,$: 9,48 (широкий с, 111), 7,87-7,61 (м, 211), 7,5-7,04 (м, 8Н), 6,69 (л, 2Н, Гц), 4,98 (с, 2Н), 3,45 (с, 311), 3,4 (с, 2Н), 2,5b (MJ 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1-.26 (м, 211), 0,72 (т, 3, Гц).

1694П62

122 Продолжепне та6л.4

снгсо2сп3

снгсо2сп3

О CHjOCCH.,1

СНгСОгСНз

169,0-170,5 172,0-173,5

140,0-144,5 129-131

ci cif2co2c; 3

119-121

ClCH2C(2CH3

148-151

ClCH±CC 2CII3

159-160

ClСН СС СИз

175-176

Cl

сн2согсн3

199-200

ClCH OCHg

173,5-177,0

ci cn2co2c:i3

151-153

Пример

R

%

н-Кутил

Cl Cl Cl Cl

CH2OI CltjOCIL

cH2ocnzcu(cn).

СН2()СП2СИ(СП),

СН2СОгН

СВС1-з),$ : 7,29 (д9 2Н, ), 6S , 2Н), 3S45 (с, 2Н), 2,56 (т, 2Н, J (m, 2H), 0,85 (т, ЗЫ, Гц).

т

Т

К

NHS02CF3

.Cl

CF3S02

Н

н-Вутил Cl ъ

ClСНл -У

35

CF,SO,N 3 2Н

CF3802,

ю,к Т

H CH,

«.«

37

CFgSOjH

38

WISOjCFj

н Гексил HCH4C02CH3

39

WHSOjCFj

н-Пропил 111

K,

кв

Т.пл., С

CH2OI CltjOCIL

cH2ocnzcu(cn).z

СН2()СП2СИ(СП),

СН2СОгН

Масло

64 (д. 2Н, 7 Гц),

т

Таблицаб

Масло

ClСНл -У

ci cii cGfcCHa,

226-228

ClСН СО СПз

153-156 (разл.)

Cl CH2OH

125

ЯМР (200 мГд, сис1з,& : 8,69 (с, 1Н), 7,82 (с, 111), 7,75 (д, 111, Гц), 7,59 (д, 2Н, Гц), 7,55 (д, 1И, Гц), 7,45 (m, 1II, J 7 Гц), 6,87 (д, 2Н, Гц), 5,06 (с, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,46 (с, 211),

1694062

126 Продолжение табл.6

2,34 (mf 2H, Гц), 1,55 (тр.из. m, 211, Гц), 1,24 (тр.-из кв.,

2Н, ,7 Гц) 0,78 (m, 3H, Гц).

ЯМР (200 мГц), ДМСО-а6),&12,23 (широкий с, 1П), 8,92 (д, Щ, Гц),

8,67 (д, 2Н, Гц), 8,45 (м, 211), 8,15 (м, ЗН), 5,27 (с, 211), 4,70 (11,0,

м), 4S37 (с, 2Н-, , 2958 (т, 2Н, Гц), 1,47 (тр. квиктет, 2Н, ,7 Гц),

1,23 (тр. квартет, 211, ,7 Гц), 0,78 (т, 311, Гц).

ЯМР (200МГц, ),Ј : 14,U (широкий с, 1И), 13,12 (широкий с,

1Н), 7,98 (д, 1Н, Гц), 7,65 (д, 2Н, Гц), 7,62 (с, 1Н), 7,48 (д,

1Н, Гц), 7,31 (т, 1Н, Гц), 7,17 (д.2П, Гц), 6,98 (т, 1И,

), 5,43 (с, 2Н), 4,43 (cs 2H), 2,88 (т, 211, Гц), 1,46 (тр.т.,

2Н, Гц), 1923 (тр„квартет«, 2Н, ,7 Гц), 0,77 (т, 311, Гц).

IN-,

Ч3

57

CRSO,W з 2Н

)0

58

СГ,80,Н 3 г

59

CF,S03) э 2Н

60

CF3SO,r

61

CF3S02||

62НО,С

63

Н07С

64НО.

65НО

Таблица

НСОЕ

Этил

Аморфное вещество

Изопропил

н-Бутил

н-Пентил

,

ОСИ

,

188-189,5

(свободная

кислота)

181,5-183

(свободная

кислота)

188,5-189,5 (Ка -соль)

170,5-171,5

129

66

НОгС

67

НОгС

68

НО,С

69

Н02С

70

Н02С

71

ногс

Примечание. Но примеру 57

ЯМР,Ј: 8,05 (д, 1Н), (д, 2Н), 7,52 (д, 111), 7,3 (т, 1Н), 7,17 (м, ЗН), 6,93 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 2,61 (квартет, 2Н), 1,15 (т, ЗН),

по примеру 58

ЯМР, Ј : 8,04 (д, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,13 (м, ЗН), 6,89 (м, 211), 5,14 (с, 2Н), 3,11 (септет, 1Н), 1,11 (д, 6Н).

по примеру 59

ЯМР, & : 8,ОЬ (д, 1Н), 7,64 (д, 2Н), 7,32 (д, III), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (м, ЗН), Ь,92 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 1,53 (квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 2Н), 0,83 (т, ЗН),

по примеру 60

ЯМР, 8 : 8,07 (д, 1Н, 7,68 (д, 2И), 7,52 (м, 2Н), 7,30 (м, 4Н), 6,93 (т, 1Н),.5,29 (с, 2Н), 2,83 (т, 211), 1,56 (м, 2Н), 1,24 (м, 4Н), 0,82 (т, ЗН).

по примеру 61

ЯМР, Ј : 8,03 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,1 (м, ЗН), 6,91 (т, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 2,46 (д, 2Н), 1,62 (м, 6Н), 0,99 (м, 5Н).

1694062ПО

Продолжение табл. 7

н Гексил

171-171,5

н-Гептил

181-182

о

CH30- J -CH7

150-152

Осн2

175-177

1694062

V6

П р и м е ч а н и е. По примеру 79

П р и м е ч а н и е. По примеру 79

ЯМР (200 мГц, ДМСО- 16),Ј : 8,01 (д, 2Н, Гц), 7,17 (д, 2Н, J 7 Гц),, 5,31 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 2,50 (т, 2Н, J 7 Гц),, 1,50 (трт, 2Н, ,7 Гц), 1,21 (тр. квартет, 211, ,7 Гц), 0.80 (т. 1Н. Гтт).

з У i s -

0,80 (т, ЗН, Гц),

по примеру 80 ЯМР

132 Таблица 8

11 И R

ОГй

4н-Бутил С1

- -С1СН ОН

- -нсн2он

-

сн2он ci

- -СН2ОН С1

ЯКР (200 МГц, С1)С1})( & : 7,82 (дв.д, 111), 7,58 (тр.д, 1Н), 7,44 (тр.д, 1Н), 7,35 (дв.д, 1Н), 7,11 (, 411), 5,21 (с, 2П), 4,46 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,6 (квактет, 2П), 1,29 (секстет, 2Н),0,82(т, ЗН).Таблица 10

н-Бутил С1СН2 (К:,, з

-.-,

cl сн2(.ч:и3

11 И R7

Гй

162-163

Масло

139-141

125-126

116-118

COjtBu

122-124

Масло

1 асло

Hf

135

1694062

С1

CHfCK

СЧ,

СИ,

МР (200

т, 1Н, Гц), 7, (с, 2Н)

т, 2HS квартет

МР (200 , 1Н), , 4Н, 5 (т, 2Н) (т, 311) МР (200 7,40 (г 4,ЗЬ (с (т, 2Н) (д, ЬН)

мГц, С1)СЦ),Ј : 7,82 Гц), 7,38 (т, 1Н, 2Ь (д, 2Н, Гц), 7 , 4,32 (с, 2Н), 3,63 ( Гц), 1,7 (тр.т, 2Н 2HS J 7,7 Гц),О,89

мГц, С1)С13), & : /,88 7,51 (тр.д, 1Н), 7,41 ,20 (с, 2Н), 4,30 (с, , 1,67 (квинтет, 2Н),

(д, 111, Гц), Гц), 7,3 (д, 1Н, ,00 (д, 2Н, Гц), с, ЗП), 3,28 (с, ЗИ), , ,7 Гц), 1,36 (т, 311, Гц).

(дв.д, 111), 7,63 (дв.д, 111), 7,17 2Н), 3,27 (с, ЗН), 1,35 (секстет, 2И),

мГц, С1)С1з),Ј : 7,84 (д, 111), 7,53 (т, , 1Н), /,29 (м, ЗН), 7,04 (Д, 2Н), 5,22 (с, , 2Н), 3,Ь5 (с, ЗН), 3,61 (секстет, 1Н), , 19Ь8 (квинтет, 2Н), 1,33 (септет, 211), , 0,88 (т, ЗН).

Таблица 11

95 (ИС1

96

97

98

С1

136 , - Продолжение табл.10

СЧ,

СИ,

Масло

-

(д, 111, Гц), Гц), 7,3 (д, 1Н, ,00 (д, 2Н, Гц), с, ЗП), 3,28 (с, ЗИ), , ,7 Гц), 1,36 (т, 311, Гц).

(дв.д, 111), 7,63 (дв.д, 111), 7,17 2Н), 3,27 (с, ЗН), 1,35 (секстет, 2И),

С02Н 4-М

197-198

С02Н

154-155

сн2он

снгосн3

137

115 н-Бутил

С1

1694062

138 Продолжение табл.11

СНгС(г1

СОН 221-222

139

Примечание, По примеру 97

ЯКР (200 мГц, ДО1СО-d s ) Ј г 7ЭЬ9 (двсд, 1Н), 7,54 (д. из m, til), 7,43 (д из т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,Т6 (AaBj,s 4H), 6,76 (с, 1И), 5,24 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 1,49 (квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2Н), 0,80 (т. ЗН), по примеру 109

ЯМР (200 мГц, ДМСО- dg)f ff :7,70 (д, 1Н), 7,55 (т, 1И), 7,42 (т, 111), 7,28 (м, ЗН), 7,10 (д, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 1,18 (м, 41), 0,79 (т, 311), по примеру 112А

ЯМР (200 мГц, ДКСО -d6), $ : ,47 (м, 41), 7,02 (, 411), 5,43 (широкий,с, 14), 5,27 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,47 (т, 2И), 1,47 (квинтет, 2Н), 1,22 (секстет3 2Н) 0,77 (т, 311), по примеру 113

ЯМР (200 мГц, Сис1,/си301)), ff : ,93 (м, 8И), 5,21 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н)9 20Ь5 (т, 7S5 Гц, 2Н)Э 1,70-1,59 (м, 211), 0,92 (т, ЗН, Гц), по примеру 114 ЯМР (200 мГц, CJ)C13),Ј :9sb5 (с, 1Н), 7,95-6,96 (м, 8Н), 5,51 (с, 2Н),

1694062

140 Продолжение табл.11

2,59 (т, 2Н, J-7,5 Гц), 1,70-1,63 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН, j 7,5 Гц),

по примеру 118

ЯМР (290 МГц, С1)С1з),Ј :7,76 (д, 1Н, Гц), 7,57 (т, 1Н, ,т 7 Гц),

7,49 (т, 1Н, Гц), 7,40 (д, 1Н, Гц), 7,02 (д, 2Н, Гц),

6,81 (д, 211, Гц), 5,03 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 2,46 (т, 2Н, Гц),

1,47 (т, из т, 2Н, ,7 Гц), 1,17 (т, из кв., 2Н, ,7 Гц), 0,73

(т, ЗН, Гц),

по примеру 124С

ЯМР (200 мГц, ДМСО аб), : 7,71-7,50 (м, 4Н), 7,04 ((А), 4Н),

5,26 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 1,45 (квинтет, 111), 1,24

(секстет, 2Н), 0,81 (т, ЗН),

по примеру 124Д

ЯМР (200 мГц, ДМСО -ds), 8 : 1b,25 (широкий с, III), 7,27-7,50 (м,

4Н), 7,05 (А, 4Н), 5,44 (широкий с, 111), 5,30 (с, 211), 4,46 (с,

2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,52 (секстет, 2H)tjO,83 (т, ЗН).

Таблица 12

143

Примечание., По примеру 130

и р и м е ч а н и во 1ш примеру Iju

ЯМР (200 мГц, ДМСО d6),8 : 12,76 (широкий с, 111), 9,67 (с, Ш), 7,93 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,43 (т, 111), 7,30 (м, ЗН), 7,06 (д, 2Н), 5,6V (с, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,57 (квинтет, 211), 2.27 (секгтет. 2Ю. О.Я1 (т. ЧШ .

т;, и,/о VT, jru,

134

ц, ДМСО d6), о : 12,75 (широкий с, 1Н), 8,10 (широкий,

), 7,72 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,45 (т, 111), 7,32 (м,

ц, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 2,75 (д, 3), 2,58 (т, 211), 1,52

П. 1 )1 (. ю. (т чш

S у 1 у -- - , f-, j .. у - j ч , Ч - у в™ / у

2,27 (секстет, 2Н), 0,81 (т, ЗН),

по примеру 133

ЯМР (200 мГц, ДМСО de),J : 9,87 (с, 1Н), 7,ь7-7,47 (м, 411), 7,01

(AfcB, 4H)S 5,63 (с, 2Н), 2,Ь6 (т, 2И), 1,53 (квинтет, 2Н), 1,25

(секстет, 2Н), 0,78 (т, ЗН),

по примеру 134

ЯМР (200 мГц,

квартет, 1Н),

ЗН) , 7,10 (д, .п/, -,-м , t-nj, t.)t- VA J«U i

(квинтет, 2Н), 1,27 (секстет, 2Н), 0,81 (т, ЗН), по примеру 135

ЯМР (200 мГц, ДМСО -dg), : 12,77 (широкий, с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,33 (м, ЗН), 7,09 (д, 2Н), 5,20 (широкий, с, 2Н), 2,83 (с, 3H)S 2,73 (Т, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 1,63 (квинтет, 2Н), 1,36 (секстет, 2Н), 0,89 (т, ЗН), по примеру 139ЯМР (200 мГц, ДМСО- dg), & : 7,51-7,71 (м, 411), 6,94-7,23 (м, 4Н), 6,53-6,76 (м, 1Н), 6,32 (д, 111, J 7 Гц), 5,34 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 0,98 (т, ЗН), J 7 Гц), по примеру 140А

ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6), 8 :12,79 (широкий с, 1Н), 9,95 (с, 1И), 7,69 (д, 1Н), 7957 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,12 (д, 2Н), 5972 (с, 2Н), 2,72 (т, 2Н): 1,64 (секстет, 2Н), (т, 311),

1694062

144 Продолжение табл.12

по примеру 140С

ЯМР.(200 мГц, ДМСО ),Ј : 9,90 (ь, 1Н), 7,72-7,50 (м, 4Н), 7,04

(А$ВЈ, 4Н), 5,64 (с, 2Н), 2,66 (т, 2И), 1,59 (секстет, 2Н), 0,84

(т, ЗН),

по примеру 140Е

ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6), 8 : 9,57 (с, 111), 7,69-7,47 (м, 41), 7,01

(, 4Н), 5,56 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,50 (квинтет, 2Н), 1,24

(секстет, 2Н), 0,78 (т, ЗН), ,по примеру 14ОН ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6), 8 : 16,35 (широкий с, 1К), 7,73-7,51 (м,

4Н), 7,03 А2В2, 4Н), 5,56 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,67 (т, 2Н), 1,56

(квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 2Н), 0,83 (т, ЗП).

15Таблица 13

144 н-Бутил

С1 СН2ОН

145 C1 СК2ОК

146 HO CCHgCH CH CHj,- С1 СК2(Ш

147 СН3О ССК СКе-С1 СН2ОК

NHSOZCF3 4-М

171-172

NHSOZCF3

NHSOjCF3

UHSOjCFj 4-Й

158 н-Пропил Cl

СН;

159 ,CI{3

« Таблица 15

н

I II I

-N-C-N-R

177D ,OH С1

1-77К - -С1СН2ОН

177F

п

ск2он ci

Примечание. По примеру 177А

ЯМР (200 мГц, CDClj),: 7,h6-7,44 (м, 4Н), 7,15 (д, 211), Гц), 6,95 (д, 2H,, Гц), 5,25 (с, 2К), 4,50 (с, 211), 2,55 (т, 211, J 7 Гц), 1,55 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,27 (тр. квартет, 2H,.J 7,7 Гц), 0,80 (т, ЗН, Гц),

Ч

и

п

по примеру 177В

ЯМР (200 мГц, СВСЦ),§ J 7,62-7,38 (м, 4Н), 7,11 (д, 2И,. Гц),

6,97 (д, 2Н, Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 2,57 (т, 211,

Гц), 1,60 (тр.т, 2Н5 Гц, 1,34 (тр, квартет, 2Н, J

7-,7 Гц), 0,85 (т, ЗН, Гц),

по примеру 177С

ЯМР (200 мГц, CDCl$)tf : 7,57-7,37 (м-, 4Н), 7,00 (д, 211, J

9 Гц), 6,33 (д, 2Н, Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,45 (с, 211), 3,65

(с, ЗН), 2,50 (т, ЗН, Гц), 1,55 (тр.т, 2Н, ,9 Гц), 1,26

(тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,80 (т, ЗН, Гц),

по примеру 177D

ЯМР (200 мГц, CDC1 i+ -ДМСО- dg ), § : 7,44 (д. 211, Гц), 7,42 (д,

2Н, Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 2,56 (т, 2Н,

Гц), 1,62 (трот, 2Н, ,7 Гц), 1,33 (тр.квартет. 2Н, ,7 Гц),

0,85 (т, ЗИ, Гц),

по примеру 177Е д

ЯМР (200 МГц, С1)С15), 0 : 12.67 (широкий с, 111), 7,88 (д, 111, J

9 Гц), 7,55 (т, 111, Гц), 7,47 (т, 111, Гц), 7,37 (д. 111,

Гц), 7,10 (д, 2Н, J#9 Гц), 6,92 (д, 2Н, Гц), 5,16 (с. 2Н), 4,39 (с, 2Н), 2,45 (, 2Н, Гц), 1,53 (тр.т, 2И, ,7 Гц),

1,25 (тр„квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,82 (т, ЗН, Гц),

по примеру 177F

ЯМР (200 мГц, СЖЯ3),§ : 7,68 (д, 1И, . Гц), 7,59-7,39 (м, ЗН),

7,13 (Д 2Н, Гц), 6,97 (д, 2HS Гц), 5,08 (с, 211), 4,48

(с, 2Н), 2,57 (т, 2Н, Гц), 1S57 (тр. т, 211, ,7 Гц), 1,28

(тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,83 (т, ЗК, Гц).

Таблица 18

СЛ

185н-Вутил

186- 187- 188н- 1фопил

С02Н 4-S-O

С02Н 4-N-O

н

согн

СН3

С02Н 4-S-O

166-167

153

189

190 снЈосн1скгсн2 ci

191 н-Бутил

С1СН2ОН

Hj,

Ci

С1

С1

С1

С1

С1

CF,

ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6), : 7,91 (д. 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 6,98 (А2В2. 4П), 5,4. (с, 2Н) у 5,15, (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н),02,48 (т, 2Н), 1,44 (квинтет, 2К), 1,23 (секстет, 2Н), 0,79 (т, 311). ЯМР (2рО мГц, CDClj), : 8,13 (д, 111), 7,75 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 6,88 (А2К2, 4И), 5,51 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 4,95 (с, 211), 2,60 (га, 2Н), 1,83 (с, ЗН), 1,65 (квинтет, 2Н), 1,32 (секстет, 2Н), 0,85 (т, ЗН)-,

1694062

. 154 Продолжение табл. 18

qOjH

4-S-Q

С&Н

4-8-/Л

СОгН 4-N-Q

снг

С6Н5

Таблица 19

снаон

:0,Н

4-ОСНг-О

Масло

3-OCF

СОгН СОгН 4-OCHjO

Н5. 4-ОСЕ

согн

со,н

4-ОСНг-О

Масло

слн

4-ОСН О

СДН

4-ОСН О

157

205 н-Бутил

Cl

Щ

,-d

206

СНл П 4

207

ЯМР (200 мГц, сиС13/1)г() обмен), 8 :9,67 (с, 1Н), 7,98 (д, 111, J 7 Гц), 7,63 (т, 111, Гц), 7,55 (т, 2Н, Гц), 7,41 (д, 2Н, J 10 Гц), , (д, 1Н, Гц), 7,09 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,70 (д, 211, Гц), 5,65 (с, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 2,59 (т, 211, Гц), 1,71 (т, из т. 2H,,7 Гц), 1,36 (т. из кв. 2Н, ,7 Гц), 0,87 (т, 311, J 7 Гц).

Таблица 22

«..

CHj02C

158 Таблица 21

со2н

Масло

соЈн

188,0-190,0

со2н

210,0-211,5

9

ClCHjNHCOCHjCHjCHjCHj

159

R7

Re У Re

ЯМР (200 мГц, С1)С13),Ј : 7,97 (д, 111, Гц), 7,71-7;50 (м, 4Н), 7,45 (д, 1Н, Гц), 6,95 (д, 2Н, Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 2,57 (m, 2H, Гц), 1,67 (га из KB, 2H, ,7 Гц), 1,36 (т из кв0 квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,87 (га, ЗН, Гц).

1694062160

Продолжение табл. 22

Таблица 23

о

161

ЯМР (200 мГц, CDCl), s показывает смесь двух региоизомеров: #8,08 (д, 1Н, Гц), 7,80-7,55 (м, ,411), 7,44-7,34 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,00-6,88 (м, 2Н), 5,40 (с, 0,5 х 211), 5,32 (с, 0,5 х 411), 5,29 (с, 0,5 х 2Н), 3,71 (с, 0,5 х ЗН), 3,69 (с, 0,5 х ЗН), 2,75- Р,48 (м, 4Н), 1,80-1,21 (м, 8Н), 1,00-0,81 (м, 611).

1694062

162 Т а б л и ц а 24

С1

С1

С1

СНг-1

СООН

СО

СЕ

гД-J СООН

ЯМР (2ПО мГц„ C1)C1)S : 8,03 (м, 1Н), 7,77-7,42 (м, 5Н), 7,33 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 2,,45 (м, 4Н), 1,82-1,48 (м, 4Н), 1,42-1,20 (м, 4Н), 1,00-0,80 (м, 6Н).

i

Таблица 26

г-1

СООН СООН

С(У

СООН

NHS02CF3

СЕ

гД-Ji СООН

N1IS02CF3

Ј1

а ,/

«//-х

g eftHifQEi

НО

ег в ii и ir g Е х

2 е И и if g в х 991

W

я

:

а

:Ч

Z90V691

591

167

tTR

225 H-C6H()S- H

226 H CH2OH

ROT

241 н-Бутил

242- 243- Cl OjCHa

« 244 -1 -Cl (CH2)zCOCHg

245 н-Пропил Cl CH2CH2C()2CH3

246 н-Бутил Cl СН2.СН(СН3)С(;4СН(СИ3)2

1694062168

Таблица 30

COjH 4-ОСН.

4-OCH,

Таблица 31

R

13

171,5-172,5 160-162 164-162

123-125

169

1694062

170 Продопжение табл. 31

...IIIIZLZZ

265 CHgCHgpljCOjjH

24QA - 251A н-Пропил Cl COЈH

252 н-Вутил Cl СОгЙ

265А н-Пропил CFj COftH

265D н-Пропил CFj C02H

1

CFj COOH

Примечание. По примеру 240А

ЯМР (200 мГц, CHClj, , ТМС), Ј :7,88-6,90 (м, 8Н), 5,52 (с, 2Н), 2,63 (т, 2Н, ,5 Гц), 1,77т1,66 (м, 2Н), 0,95 (т, ЗН, Гц), по примеру 251А

ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6 )i ff : 7,46-7,63 (м, 4Н), 7,05 (д, 2Н, Гц), 6,93 (д, 2Н, Гц), 5,56 (с, 2Н), 4,10 (с, 12Н), 2,55 (т, 2Н, J 7,5 Гц), 1,44-1,52 (м, 2Н), 1,17-1,28 (м, 2Н), 0,78 (т, ЗН, Гц), по примеру 252

ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6), $1 7,71-7,50 (м, 4Н), 7,02 (А2ВЈ, 4Н), 5,60 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,57 (секстет, 2Н), 0,8(т, ЗН), по примеру 265А

ЯМР (200 мГц, ЩСО -de), 8 : 13,78 (широкий с, 1Н), 12,82 (широкий с, Ш), 7,75 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 1,61 (секстет, 2Н), 0,86 (т, ЗН), по примеру 265D

ЯМР (200 мГц, ЩСО-46),$ : 7,70-7,48 (м, 4Н), 7,00 (А2В2, 4Н), 5,58 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2И), 0,79 (т, ЗН).

I

83-85

Аморфное твердое вещество То же

и

сан

Аморфное

твердое

вещество

173

Vf

Л%

268 н-Пропил Н СН2ОИ

269 н-Бутил С1 СН2С02СН3

270 н-Пентил С1 СН2(Щ

271 н-Бутил С-1 CHjNHCOC3H7

273 н-Пропил Н СН2()Н

274 н-Бутил СКЭ СК2ОН

27-5 СН2()Н

J, 276о СНгОН

276 н-Гексил Cl 278 н-Бутил С1

279 СН2()Н

281 н-Пропил С1 СН2()Н

1694062

174 Таблица 32

8

R

13

с

4-NHC

ас%он

ОСРЛОЯ

4-/Л

РАН

CONHOCHj

О

NHP4-QH

;он

Н02СН

4-О

S02NH2 4-Q

ОН О

СН-Р-ОН

6

COjH

С02Н С02СН3

rZlLlIiZZITIZZI

н-Бутил С1 CHjOH

283

-.Cl CHЈOH

284 н-Гексил Н СН2ОН

285 н-Бутил Cl

286н Иропип Н

287н-Вутил Cl (CH2)2F

О

288- -Cl CHZOCSHCH3

SCl CH2OCNHCH3

S

Н СНгННСОСНгСНгСН8

Н CHjNHCNHCHs

292 н-Вутил Cl («1)3 F

293

H

Cl CH4ONO

293

Cl C

295

296

297

„

Cl CH,OH

298 - -„Cl CtUOH

181-182,5

4-М(СН3)СО-

NHSOЈF3 4-SCHj

4-SCH{

177

299н-Бутил cl

300- -С1

301- -С1

302н-Иропил С1

303н-Пентил С1

304н-Гексил Cl

305н-Бутил С1

306- -Н

307- -CI

309- -С1

310- -Cl

311- -Cl

312н-Пропил Н

313н-Пентил С1

314н-Бутил CJ

1694062

178

Продолжение табл. 32

сад

4-CONH-O

согн

СЈН

4-NHC-O / СЦ}

(Щ{ 4-S02HH,-O

COjH 4-CH2NH- Q

NHS02CF, 4-CF CFNHSOjCFj

NHSOjCF 4-CH ru-fi

NHS02CFj

4

-CH3

103-104,5

179

1694062

180 Таблица 33

+

NT

NA NA NA

NA

NA

181

1694062

182 Продолжение табл. 33

i87

Значительное уменьшение кровяного давления при дозировке 10 мг/кг или меньше.

Значительное уменьшение кровяного давления при дозировке 100 мг/кг или меньше. ЙА - не активно при введении в дозировке 100 мг/кг.

&Ш&

, NT - не испытывались.

,т Т а 6 л и ц а 34

1694062

188 Продолжение табл. 33