(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЦИЛОКСИМЕТИЛ-Д -ЦЕФЕМОВ
.. . I
Изобретение относится к новому (способу получения 3-ацилоксиметил-Д -цефемов, являю1пихся промежуточными продуктами в производстве антибиотиков ряда цефалоспорина.
Известен способ получения 3.-(фунционально замещенный метил)-Д -цефемов, заключающийся в том, что 3-бромметил-д2-цефемы подвергают взаимодействию с соответствующим нуклеофильным агентом, в частности для получения З-ацилоксиметилпроиэводных с ацилируютим агентом..
Исходные 3-бромметилпроиэводныеполучагот бромированием соответствующих З-метил-Д -цефемов, а последние, в свою очередь, получают изомеризацией 3-метил-Д -цефемов 1.
Сами 7-ациламидодезацетоксицефалоспорины получают из пенидил- линов в две стадии: окислением пенициллинов до соответствуюиих сульфоксидов и последующей трансформацией сульфоксида пенициллина.
Недостатком известного способа является сложность и многостадийность процесса, так как исходные продукты получают из наиболее достуного сырья - пенициллинов в пять стадий.
Целью изобретения является упрощение процесса и раааирение сырьевой базы исходных продуктов для синтеза 3-ацилоксиметил- д -цефемов.
Эта цель достигается способом получения 3-ацилоксиметил-Д -цефемов общей Аормулы
rt
Rj-CONft-if n
(H2-0-C-R2;
COORi
где R| - п-нитробензил или 2,2,2-трихлорэтил;
Rg - , -алкил и
R, - бензил, п-нитробензилокси, феноксиметил. или 2-т.иенилматил, который заключается в том, что сульфоксид 3-экзометиленцефама общей формулы
Bj-COTJH
CHj COORi
где R,, и Rj имеют вышеуказанные
30 значения, подвергают взаимодействию со смесью ацильного соединения общей формулы . . : R, где R,j имеет вьш еуказэнное значение и X - xjfop или оксигруппа, и соответ ствующего ангидрида общей формулы (R;,0)0, где Rjj имеет вьниеуказанное значение при молярном соотношении между сульф оксидом 3-экзометиленцефама и ангидридом 1; 1-10 срответстЁенно и тем пературе 8 5-140 С. Исходный сульфоксид 3-экз.ометилен цёфама получают из сульфоксида соот ветствующего пенициллина путем обра ботки Ы-галоидИрую151М срерством, например ы-54лорсукцинимидом или N-хлорфтапимидом, в Среде сухого инертного растворителя, например 1,1,2-трихлорэтана или толуола, при 75-135°С, с последующей обработ кой пблученнбго азетидинонсульфинил хлорида катализатором типа кислоты Льюиса или Фриделя-Крафтса в среде сухрго инертного органического раст ворителя. Пример 1. К5 мл свежего уксусного ангидрида добавляют 500 м (1 ммоль) п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида и затем 1 каплю аце.тилхлорида. Нагревают с обратным холодильником при 130 -140°С втёчение 2,75 ч, охлаждают, добавляют этилацетат и промывают.смесь водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, Органический слой отделяют и выпаривают до получения п-нитробен.зил-7-феноксиацетамидо-З-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилата в виде губчатой массы, ЯМР-спектр (CDCCi), 2,00 (S, ЗН, ацетокси); 4,53 (S, 2Н, -OCHJ.NH-) ; 4,70 {d, 1Н, П 4,5 Гц, Се-Н) ; 5,73 (d, 1Н, 3 4,5 Гц, Сг-Н) ; 5,13 (bS, 1Н, С4.-Н) ; 6,50 (bS, 1Н, ) ; 5,20, 5,33 {2S, 1Н + 1Н, ); 6,75-7,30 (т,5Н,фенокси)f 7,50; 8,13 (2d, 2Н+2Н, B, Д - 9 Гц, нитробензилкарбоксилат) . Пример 2.К 10 мл бензола добавляют 500 мг (1 ммоль)п-нитробен зил- 7 -фенок си ащетамидо-3-ме тилен цефам-4-карбоксилат-1-оксида, затем 2 мл уксусного ангидрида и 2 капли ацетилхлорида, нагревают с обратным холодильником при около 15 ч. Смесь обрабатывают, как в примере И получсцот п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилат. Пример 3. К 10 мл сухого толуола добавляют 500 мг (1 ммоль) п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-. -мётилвнцефам-4-карбоксилат-1-оксида, затем 2 мл уксусного ангидрида и 2 капли ацетилхлорида, нагревают 18 ч с обратным холодильником при 110- 112°С, смесь обрабатывают, как в примере 1, и получают п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилат наряду с незначительным количеством соответствующего д-изомера. Пример 4. К10мл сухого толуола добавляют 500 мг (1 ммоль) п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида, 2 мл уксусного ангидрида и 0,071 мл (1 .эквивалент, считая на цефамсульфоксид) ацетилхлорида. Нагревают 5 ч с i (Обратным холодильником при 111С,Полу чают п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилат совместно с небольшим количестврм. соответствующего д -изомера. Пример Ь, к cJjie си 33 мл уксусной кислоты и 66 мл уксусного ангидрида добавляют 8 г (12 ммоль) п-нитробензил-7-феноксиацетатамидо-3-метиленцефам-4-карбонсилат-1-оксида, выдерживают при медленном-пропускании струи азота и нагревают с обратным холодильником (около ), Ход реакции контролируют по данным тонкослойной хроматографии (тех) на силикагеле в системе бензол-этилацетат (1:1), Реакция заканчивается примерно через 2,5 ч. Полученный красноватый раствор упаривают до образования темной смолисТой массы, которую растворяют в50 мл этилацетата. Раствор промывают 3x50 мл насьпиенного раствора бикарбоната натрия и сраз же 50 мл насыщенното раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и фильтруют через силикагель,Фильтрат упаривают, получая 5,8 г (89%) смеси (3:1) п-нитробензил-7-феноксиадетамидо-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилата и п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилата в виде светложелтой губчатой массы, . . ., ЯМР-спектр смеси (CDCfj)/ о-6,5 (широкая S, 0,75, А -С); 5,8 (dd, 1, Су-Н); 4,6 (S, 2, CY, метилен); 3,ё (широкая S, 0,5, ); 2,12,2 (SS, 3, Д и А -Сз-ацетокси) .; Примеры 6-10, Повторяют . пример 5, используя различные количества реагентов. Полученные резуль- таты приведены в таблице. Пример 11. К смеси 5 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусно кислоты добавляют 600 мг 2,2,2-трихлорэтил-7- (п-нитробензилоксикар6ониламино)-З-метиленцефам-4-карбокси лат 1-оксида, перемешивают б ч при , охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этил ацетате, раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната на рия, высушивают над силикагелем и получают 100 мг смеси (6:1) 2,2,2-трихлорэтил-7-(п-нитробензилоксика бониламино)-З-ацетоксиметил-2-цефем ,-4-карбоксилата и 2,2,2-трихлорэтил -7-(п-нитрббенэилоксикарбониламиноУ -З-аиетоксиметил-З-цефем-4-карбокси лата.. ЯМР-спектр ( сУ:б,45 (ши рокая S, 0,83,) ; 4,75 (S, 2, трихлорэтил); 4,65 (широкая S, 1,66 Д -С метилен); 3,5 (широкая S; 0,34, ); 2,10-2,15 (широкая S 3, Д-и А -с,,-ацетон си) , ; П р и ме р 12. К смеси 5 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной ;Кислоты добавляют 600 мг п-нитробензил-7-(2-тиенилацетамидо)-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида, переме шивают 4 ч при 110°С, охлаждают, выпаривают и полученный остаток раство ряют в этилацетате. Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, висушивают над сульфатом магния, выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, получая 110 г п-нитробенэил-7-(2-тиенилацетгамидо)-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилата. ЯМР-спектр ( ) / о: 6, 4 (широкая S, 1, ); 5,6 (dd, 1, Сг-Н 4,6 (широкая S, 2, Cj-метилен); 3,8 (S, 2, Ст-метилен) 2,05 (S, 3, €3-ацетокси). Пример 13. К смеси 5 мл пропионового ангидрида и 20 мл про:tiHOHOBoft кислоты добавляют 600 мг п нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксидаперемешивают 6 ч при 130с, охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 150 мл этилацетата, раствор промывают насыщенным водным гэаствором бикарбоната натрия, высушивают над силикагелем И получают 166 мг п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-пропионилокаиметил-2-цефе(и-,4-карбоксилата. ЯМР-спектр (СПС-Сз ), - 6,45 (шиР01 ая S, 1, Д -Сд); 5,7 (dd, 1, Cf-K); 2,3 (q, 2, метилен,пропионилоксигруппы); и 1,1 (t, 3, метил пропионилоксигруппы)f Пример 14. К смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты добавляют п-нитробензил-7-ф8НИлацета мидо-3-метиленцефам-4.-карбоксилат|-1-оксид, нагревают и перемеищвают некоторое время, эатембхлаждаиот и выпаривают досуха. Остаток растворя: от в этилацетате и продукт очищают, как указано в привбдимых выше при;мерах. Получают п-нитробензил-7-фенилацетамидо-З-ацетоксиметил-2-цефам-4-карбоксилат. ; Пример 15. Получение сульфоксида Д -изомера из д -изомера. К 170 мл метиленхлорида добавляют .5,65 г п-нитробензил-7-феноксиацетамиДО-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбок|силата и 20 мл изопропилового спирта , |охлаждают до , быстро, по каплям |добавляют раствор 2,12 г 85%-ной тех|нической м-хлорнадбензойной кислоты -в 55 мл метиленхлорида. Ход реакции |контролируют по данным тех. Через 45 мин метиленхлоридный слой.промывают 3x100 мл водного раствора хлорида натрия, выстраивают над суль- фатом магния, обрабатывают активированным углем, охлаждают в ванне со льдом и постепенно добавляют петролейный эфир. Получают 4,39 г (76%) п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-ацетоксиметИл-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида, т.пл. 187-188°С. Вычислено, %: С 53,86; Н 4,16; N 7,54; О 28,70; S 5,75. СЛ5 23 NjOjo S. Найдено, %: С 53,67; Н 3,89; N 7,29; О 28,45; S 5,38. 15. Получение Д изоПримерера. К 75 мл М,М-диметилформамида добавляют 2,70 г сульфоксида из проыдущего примера, охлаждают до
(-80) С и добавляют сразу 1,6 мл треххлористого фосфора. Перемешивают 10 мин при (-80) С,нагревают до 0°С с применением ледяной бани, перемешивают 25 мин и полученный оранжевый рйствор выливают на лед. Осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают водой и высушивают получая 2,35 г (89,5%) п-нитробензил-7-феноксиаЦетамидо-3-ацетоксиМетил- З-цефем-4-карбоксилата,
ЯМР-спектр (CDC-Ej -д 1метилсульфоксид, 131), (:2,03 (S, ЗН, ацетокси) 3,50 (6S, 2Н, - S - ) 4,53 (S, 2Н О-СНд,-КН-) ; 4,90 (d, 1Н, J 4,5 Гц, Cg-H); 5,90 (d, IH, а 4,5 Гц, ); 5,20, 5,30 J2S, 1Н+1Н, ацетоксиметил): 5,33 (S, 2Н, нитробензил)J 6,77-7,40 (т, 5Н,фенркси); 7,53; 8,17 (2d, 2Н+2Н, АВ, 9 Гц, нитроьенэилкареоксилат),
Формула изобретения
Способ получения 3-ацилоксиметил-Д -цефемов общей формулы
-rfS «
RJ-CONH
. О - С -R 2; OOEi
Где R - п-нитробензил или 2,2,2-трихлорэтил
Rj С -С2 -алкил и Rj-бензил,
п-нитробензилокси, феноксиметил или 2-тиенилметил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процессами расширения сырьевой базы, сульфоксид 3-экзометиленцефама общей формулы
О
з- ™-ПГ1 СИ
CH-j
COOKi
R, и
. имеют вы1меуказанные знагдечения подвергают взаимодействию со смесью ацильного соединения обпей -формулы
О
R,-d-x;где Rj имеет вышеуказанное значение и X - хлор или оксигруппа, и соответствующего ангидрида общей формулы (R20)0;
Q Источники информации,
принятые во внимание при экспертизе
