Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бромпроизводных фурана или тиофена формулы I
хгде м - целое число, равное 1 или 2, №f - целое число, равное О, 1 или 2, X - атом кислорода или серы, R - одинаковые или различные атом водорода или брома, метил,
атом водорода, хлора или брома, низший алкил, карбоксильная группа или соседние положения в кольце замещены конденсированным бензольным кольцом.
Эти соединения используют в качестве промежуточных продуктов в синтезе фармацевтических препаратов.
Известен способ получения галогенированных производных фурана или тиофена, например 3-метилбензотиофена . Недостатками этого способа являются тенденция к замещению в кольцо и невозможность получения дигалоидных соединений, например 2- или 3-метилтиофена, за счет галогенирования в кольцо. Наиболее близок к изобретению способ получения бромпроизводных тиофена, заключающийся в том, что 2-метилтиофен
подвергают бромированию бромом в газовой фазе при 400-600 . Недостатком этого способа является высокая температура процесса, причем этот способ приводит к получению лишь монобромсоединения и позволяет использовать лишь 2-метилтиофен.
Целью изобретения является упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.
Сущность изобретения состоит в том, что соединение формулы 11 . .
(«iHR.)n Sx-
где S - одинаковые или различные атом водорода или метил и т,п,Хи К имеют указанные значения,
подвергают бромированию бромом в жидкой фазе в присутствии инициатора радикала и при освещении видимыми или ультрафиолетовыми лучами при 50-200С, причем бром добавляют к жидкой органической фазе постепенно, с такой скоростью, чтобы последняя не приобретала красно-бурый цвет.
Предлагаемый способ отличается от известного тем, что бромом обрабатывают производное фурана или тиофена в жидкой фазе в присутствии инициатора и при освещении видимыми или ультрафиолетовыми лучами и нагревание прово дят при 50-200 С. Процесс проводят в избытке соединения формулы ГГ или предпочтительно в среде инертного органического растворителя, например четыреххлористого углерода, хлороформа или бензола. Процесс должен протекать при темпе ратуре образования флегмы, поскольку образование флегмы способствует образованию продуктов формулы I, удалению бромистого водорода, который образуется в ходе реакции и снижает тенденцию бромирования в кольце. Образование флегмы происходит преимущественно при атмосферном давлении, но если тре буется сочетание оптимальной температуры реакции и растворителя, то такое образование флегмы может протекать пр пониженном или при повышенном давлении. Так, например, пониженное давление может быть желательно в случае, когда реакция протекает в присутствии избыточного количества соединения фор мулы II. Температура реакции обычно составляет 50-200G, преимущественно 70-1Ю С. Температуры ниже приводят в результате к очень низким ско ростям реакции, и в то же время нестойкость соединений формул I и/или II приводит к тому, что повышение тем пературы выше нежелательно. Органическая фаза находится преимущественно в виде стекающей вниз флегмы в течение всего процесса, то есть как в процессе введения брома, так и в последующий период, в ходе которого осуществляется реакция, В качестве инициаторов радикала могут использоваться/ например, перекись бензоила или азодиизобутиронитри AZ:DN, причем наиболее предпочтительным является AZDW. Необходимо, чтобы в ходе данного процесса реакционная смесь почти никогда (и преимущественно никогда) не приобретала красно-бурый цвет, говоря щий о присутствии избытка брома.Смесь почти никогда не должна иметь цвет темнее оранжевого,преимущественно никогда не должна иметь цвет темнее зрелого лимона. Бром обычно должен вводиться при перемешивании с довольно низкой скоростью, так чтобы в жидкой фазе не было его избытка. Скорость введения брома зависит от освещения; увеличение освещения вызывает увеличение скорости реакции и позволяет вводить бром с большей скоростью. Таким образом, желательно при менять сильное освещение видимыми или ультрафиолетовыми лучами. Хотя вполне возможно/ что только часть видимого спектра необходима для освещения,обыч но желательно осуществлять освещение белым светом.Можно использвать освещ ние лучами с более узким диапазоном волн,преимущественно ближе к концу видимого спектра.Под сильным освещением подразумевается большое количество света, значительно превышающее освещение, достигаемое при воздействии на реакционную систему прямых солнечных лучей. Сильное освещение может достигаться путем фокусирования солнечного света, но обычно оно достигается с помощью лампы/ например лампы с вольфрамовой нитью накала. При осуществлении эксперимента в небольших масштабах для нагрева до температуры образования флегмы может использоваться даже одна такая лампа, но обычно требуется дополнительный обогрев. Предпочтительно вводят бром в растворенном состоянии, по крайней мере в одном из растворителей. Инициатор радикала может быть добавлен вместе с бромом или введен в реакционный сосуд отдельно. Данная реакция приводит к образованию бромистого водорода, который необходимо удалить из системы для предотвращения его разложения и ггшогенирования в кольце. Во многих случаях удаления бромистого водорода может осуществляться перегонкой с обратным холодильником, при этом пары бромистоводородной кислоты отгоняются, удаляясь сверху обратного холодильника.Однако если в каком-либо процессе такое удаление бромистого водорода происходит не в достаточной степени или если реакция протекает без применения обратного холодильника, то в смесь может быть введен акцептор бромистого водорода. По общему количеству введенного брома регулируется степень бромирования в цепи. Когда это количество составляет 1 моль на 1 моль соединения формулы TI, то как правило полученный продукт реакции состоит преимущественно из монобромсоединения, но для получения оптимального выхода продукта бром вводится в количестве, несколько превышающем 1 моль, например от 1 до 1,5 или до 2 молей, и это приводит в результате к повышенному количеству дибромсоединения. Для получения оптимального выхода дибромсоединения бром вводится в количестве преимущественно от 2 до 3 молей, например в количестве 2,5 моля. Моно&ромсоединения формулы I отделяют от реакционной смеси перегонкой в вакууме, при этом дибромсоединение остается в остатке перегонки. Наиболее приемлемый способ использования дибромсоединения заключается в химическом превращении его непосредственно при получении в более стойкое соединение, например в альдегид, путем гидролиза его Еодой или водным раствором карбо. ната натрия и с последующим отделением альдегида от реакционной смеси. Кроме того, это дибромсоединение может быть отогнано при пониженном давлении . Ниже приводятся примеры, соответст вующие изобретению. Во всех примерах цвет получаемой реакционной смеси поч ти никогда не бывает темнее оранжевог в частности, реакционная смесь почти никогда не приобретает красно-бурый цвет, говорящий о присутствии избыточ ного количества брома. Если смесь при обретает такой цвет, то необходимо прекратить введение брома до того, по ка красно-бурый цвет не исчезнет, и если этот цвет исчезнет быстро, то ре акция может быть продолжена. Когда такой красно-бурый цвет сохраняется недолго, то это не Обязательно отрицательно сказывается на ходе реакции, но результаты резко ухудшаются с увеличением времени сохранения краснобурого цвета. Пример. Трехгорлую колбу ем костью 500 мл снабжают холодильником, мешалкой и капельной воронкой, выходной конец которой находится ниже поверхности растворителя (четыреххлорис того углерода), введенного в количест ве 150 мл; колбу нагревают и освещают с помощью осветительной лампы мощностью 150 Вт. Затем в колбу через обратный холодильник вводят 0,5 г AZDN, растворен ного в 20 г 3-метилтиофена. Тотчас же после этого по каплям вводят бром (в виде 25%-ного по объему раствора в четыреххлористом углеро де) . Стекающая в виде флегмы реакционная смесь становится светло-желтой после добавления в нее 1,10 молярных эквивалента брома. Введение брома осу ществляется в течение 2 час. После прекращения введения брома перемешивание и освещение продолжают еще в течение получаса. Анализ полученных в результате продуктов реакции с помощью спектра ядерного магнитного резонанса показывает следующие молярные проценты тиофеновых соединений: 3-Метилтиофен11 3-Тенилбромид60 3-Тенилидиндибромид18,5 2-Бром-3-Метилтиофен7,5 2-Бром-3-Тенилбромид3 Это соответствует выходу 3-тенилбромида в количестве 67%, исходя из потребляемого 3-метилтиофена. П р и м е р 2. Процесс осуществляют таким же образом,как описано в при примере 1, с тем исключением, что вводят 1,35 -молярных эквивалента брома в течение 1,5 час. После прекращения введения брома перемешивание и освещение продолжают еще в течение получаса. Анализ полученных продуктов реакции с помощью спектра ядерного магнитного резонанса показывает следующие молярные проценты тиофеновых соединений: 3-Метилтиофен31 3-Тенилбромид40 2-Бром-3-Метилтиофен6 2-Бром-3-Тенилбромид18 Это соответствует выходу 3-тенилбромида в количестве 58%, исходя из потребляемого количества 3-метилтиофена. Растворитель отгоняют в вакууме и в результате перегонки в вакууме остаточного масла получают 14,4 г 3-тенилбромида и 9,9 г 2-бром-3-тенилбромида, что совпадает с данными анализа продуктов реакции методом ядерного магнитного резонанса. Примерз. Используя описанную выше аппаратуру, к раствору 20 г 3-метил-тиофен а в четыреххлористом углероде добавляют 2,5 молярных эквивалента брома в течение 3 час и после прекращения введения брома нагревание и освещение продолжают еще в течение О,5час, Анализ полученных продуктов реакции с помощью спектра ядерного магнитного резонанса показывает следующие молярные проценты тиофеновых соединений: 3-Метилтиофен3 3-Тенилбромид28 3-Тенилидиндибромид29 2-Бром-3-Метилтиофен2 2 Бром-3-тенилбромид18 2-Бром-3-Тенилидиндибромид17Растворитель отгоняют в вакууме и реакционную смесь подвергают гидролизу водным раствором карбоната натрия. После перегонки с паром, отделения и дистилляции получают 7,1 г тиофен-3-альдегида. Это совпадает с данными анализа с помощью спектра ядерного магнитного резонанса. П р и м е р 4. Используя ту же аппаратуру, что описана в примере 1, но с некоторым дополнительным освещением боковой стороны колбы от лампы с ольфрамовой нитью накала, к раствору 1б г 2-хлор-3-метилтиофена в четыреххлористом углероде добавляют 2,5 молярных эквивалента брома. Введение брома осуществляют в течение 3 час и после прекрашения введения брома нагревание и освещение продолжают еще в течение 0,5 час. Анализ полученных продуктов с помощью спектра ядерного магнитного резонанса показывает следующие молярные проценты тиофеновых соединений: 2-Хлор-3 метилтиофен 3 2-Хлор-3-тенилбромид 2,5 2-Хлор-З-тенилидиндибромид 85 Растворитель отгоняют в вакууме и реакционную смесь подвергают гидролизу водным раствором карбоната натрия. .После перегонки с паром получают 11,9 сырого 2-хлортиофен-3-альдегида. Чистота продукта согласно спектру ядерно го магнитного резонанса составляют 95% выход его 67 мол.%. В результате дистилляции получают 7,8 г чистого 2-хлор тиофен-3-альдегида с т.пл. . Положительные результаты получают, используя в качестве исходных продуктов вместо хлористых соединений соответствующие нитро-, карбоксильные и трифторметиловые соединения. ПримерБ. 10,4 г 2,5-диметилфурана и 0,5 г AzDV нагревают с обратным отеканием флегмы в 150 мл четыреххлористого углерода и освещают лампой с вольфрамовой нитью накала. Затем к раствору медленно добавляют бром (10 мл в 20 мл четыреххлористого углерода). После добавления 1,7 моляр ных эквивалентов брома отделенный про дукт состоит почти из равных частей 2-бромметил-5-метилфурана и 2,5-ди- -(бромметил)фурана, при этом не обнаружено бромирование в кольцо. Примерб. 20 г 3-этйлтиофена и 0,5 г AZDV в 150 мл четыреххлористого углерода нагревают с обратным стеканием флегмы и освещают с помощью лампы с вольфрамовой нитью накала мощностью 150 Вт. В раствор медленно вводят бром в виде 30%-ного (об/об) раствора в четыреххлористом углероде. После добавления одномолярного эквивалента брома найдено, что тиофены состоят из 23% 3-этйлтиофена и 75% 1- (3-тиенил) -1-бромэтана-. Пример7. 9 г 2-метилбензо-й 1 -тиофена и 0,5 г AZDN в 150 мп четы реххлористого углерода-нагревают с об ратным стеканием флегмы при освещении лампой с вольфрамовой нитью накала. В раствор добавляют одномолярный экви валент брома в виде 30%-ного раствора в четыреххлористом углероде, в резуль тате чего получают продукт, содержащий бензотиофены, включающие 40% неизмененного 2-метилбензо-(-6 )-тиофена и 58% 2-бромметилбензо-(Ь )-тиофена. Пример 8. Эксперимент осуществляют таким же образом, как в примере 7, вводя дополнительно 0,5 г AZDN и дополнительно 2 молярных эквивалента брома. Полученные при гидролизе альдегиды состоят примерно из равных количеств 2-формилбензо-(Ь)-тиофена и 3-бром-2-формилбензо-(Ь)-тиофена. Л р и м е р 9. 2-Метилтиофен-5карбоновую кислоту растворяют в 150 мл четыреххлористого углерода и 10 мл хлороформа и добавляют 0,5 г AZDWСмесь нагревают с обратным стеканием флегмы при освещении светом от лампы с вольфрамовой нитью накала мощностью 150 Вт. К раствору медленно добавляют два молярных эквивалента брома в виде 30%-ного (об/об) раствора в четыреххлористом углероде. Получают осадок но смесь продолжает поглощать бром. После добавления 2 молярных эквивалентов брома растворитель отгоняют до получения объема 100 мл и продукт подвергают обработке раствором карбоната натрия при слабом нагревании в течение 2 час, в результате чего, получают 2-формилтиофен-5-карбоновую кислоту, которая после подкисления, экстракции и удаления растворителя представляет собой твердое желтое вещество. Пример 10. 20 г 3-метилтиофена и 0,5 г AZDItl нагревают с обратным стеканием флегмы в 150 мл раствора четыреххлористого углерода в колбе, освещенной лампой ультрафиолетового света мощностью 100 Вт. В раствор медленно добавляют бром в виде 30%-ного раствора в том же растворителе. В результате введения одного молярного эквивалента брома получают смесь тиофенов, анализ которой с помощью спектра ядерного магнитного резонанса показывает следующие результаты: 3-Метилтиофен 2-Вром-3-метилтиофен 3-Тенилбромид 3-Тенилидиндибромид Пример 11. Осуществляя процесс такимже образом, как описано в примере 10, но вводя два молярных эквивалента брома, получают тиофены, имеющие следующий состав: 2-Бром-3-метилтиофен 35 2-Бром-3-тенилбромид 8 3-Тенилбромид2 7 3-Тенилидиндибромид и 2-бром-3-тенилидиндибромия 30 Пример 12, 135 г 3-метилтиоф на и 0,5 г A2DN нагревают с обратным стенанием флегмы в колбе, освещае мой лампой с вольфрамовой нитью накала мощностью 150 Вт. Не используют до полнительно никакого растворителя и температуру поддерживают равной путем понижения давления в системе. Медленно добавляют 15 мл брома. Анализ продуктов реакции посредством спектра ядерного магнитного резонанса показывает, что они содержат еледующие компоненты {%): 3-Метилтиофен77 3-Тенилбромид10 Бромированные в кольцо метилтиофены13 Пример 13. 43г2,5-дибром-3-метилтиофена и 150 мл четыреххлористого углерода вместе с 0,5 г AZBK нагревают с обратным отеканием флегмы с помощью.лампы с вольфрамовой нитью накала и в этот раствор медленно вводят 2 молярных эквивалента брома в виде 25%-ного раствора в четырех хлористом углероде. После завершения добавления брома реакционную смесь пе ремешивают в течение ночи с раствором карбоната натрия, отделяют, высушивают и выпаривают, в результате чего получают 71,2 г жидкого продукта крас ного цвета. Анализ с помощью спектра ядерного магнитного резонанса показывает, что этот продукт включает 80% 2,5-дибром-З-(дибромметил)тиофена. Этот продукт стоек термически и против гидролиза и может быть отогнан при высоком вакууме в виде бесцветной жидкости. Пример 14. 20 г 2-метилтиофена и 0,5 AZDN в растворе 150 мп четыреххлористого углерода нагревают с обратным отеканием, флегмы и освещают лампой с вольфрамовой нитью мощностью 150 Вт. К раствору добавляют 3 молярных эквивалента брома в виде 25%-иого раствора в четыреххлористом углероде. После гидролиза щелочью и последующего подкисления водой фазы получают 4 г 2-бромтиофен-5-карбоновой кислоты,что. показывает 9%-ный выход 2-брюм-5-трибромметилтиофена в реакционной смеси. Данные ЯМР-спектра полученных соединений представлены в таблице. Тот факт, что использование брома является чрезвычайно важным, если совершенно не происходит замещения в кольце, демонстрируется следующим сравнительным примером. Пример15. 20 г 3-метилтиофена и 0,5 г в 150 мл четыреххлористого углерода нагревают с обратным стеканием флегмы лампой с .вольфрамовой нитью накала мощностью 150 Вт. В раствор вводят хлор и с интервалами осуществляют аналия про.цуктов реакции. Установлено, что хлорирование происходит исключительно в кольцо, в результате чего получается 2,5-дихлор-3-метилтиофен вместе с соединениями присоединения . Преимуществами предлагаемого способа являются проведение процесса при более низкой температуре, чем по известному способу в жидкой фазе, а также возможность получения дибромсоединений, исключая галоидирование в ядро.
-СН:
(5) 7,85
(5) 7,95 о
СНгСНз
0
() 7,43 (-CHj-)
(5) 3,33
(S) 5,60
(5) 5,65
(5) 3,8
(CJ) 4,9 (-СНВГ-)
Продолжение таблицы
(5) 7,46
(6) 5,45
