СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА ДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРИНА Советский патент 1972 года по МПК C07D501/10 A61K31/545 C07D501/22 

Изобретение относится к улучшенному способу получения эфиров цефалоспорина, находящих применение в фармацевтической промышленности.

В литературе известен способ получения сложных эфиров цефалоспорина, заключающийся в том, что сложный эфир сульфоокиси пенициллина нагревают в инертном растворителе в присутствии сильной кислоты, например «-толуолсульфокислоты, при 125-150°С с последующим выделением продуктов известным способом.

С целью увеличения выхода, предлагается способ получения сложного эфира дезацетокснцефалоснорина, заключающийся в том, что сложный эфир сульфоокиси пенициллина нагревают при температуре от 80 до в инертном растворителе в присутствии третичного амида карбоновой кислоты и сульфокислоты или вещества, образующего такую кислоту, с одновременным удалением или инактивацией воды из реакционной среды известными приемами. Процесс желательно вести при температуре 90-130°С. Продукты выделяют известным способом.

В качестве третичного амида карбоновой кислоты используют амид общей формулы

,

где А: Ri - водород, а каждое значение R2 и Ra-алкил, фенил, толил или ксилил, но при этом R2 и Rs вместе содержат не более примерно 14 атомов углерода;

13: по крайней мере одна из групп Ri, R2 п Rs -алкил, а две из пих - фенил, толил, ксилил, причем Ri, R2 и Ra вместе содержат не более 18 атомов углерода;

В: RI - водорд или алкил, Ro и Rs вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное моноциклическое кольцо, которое содержит от 4 до 6 атомов углерода, кольцо может содержать таклсе кислород в -нолол енпи к атому азота кольца, Ri, R2 и Rs вместе содержат не более 12 атомов у1лерода;

(Г) R и R2 вместе с амидной груниировкой О

(-С-N-), к которой они присоединены, образуют насыщенное карбонилсодержащее моноцнклическое кольцо, включающее 4-6 атомов углерода, Ra - алкил, фенил, толил или ксилил и RI, Ro и Rs вместе содержат не более 14 атомов углерода.

Примерами третичных амидов карбоновых кислот, типов, описаииых выше, являются следующие:А. К,К-Диметплформамид (ДЛ1Ф), Ы,К-днМИД, М-метил-Ы-этилформамид, Ы-метил-М-фенилформамид, Ы-этил-Ы-(лг-толил)-формамид, N-пропил - N - (3,5-диметнлфеиил) - формамид, К ,Ы-дифеннлформамид, N,N-6iic - (4-метилфенпл)-формамид, N-(3,5-диметил)-N-метилформамид, N,N-6iic-(2,4-димет11лфенил)-формамид и т. п.:

Б. М,Н-Диметилацетамид (ДМА), М,М-диэтилацетамид, Ы,М-диизоиропилацетам«д, N,Nдибутилацетамид, М,Н-ди-7рег-бутила11,етамид, К ,Ы-диметилпропионамид, Ы,Ы-диэтилпроиионамид, М,М-диамилпропионамид, N,N-димeтиламид масляной кислоты, М,М-диэтиламид масляной кислоты, Ы,Ы-диметиламид капроновой кислоты, Ы,Ы-диметиламид бензойной кислоты, Ы,М-днэтиламид бензойной кислоты, ,Ы-дииропиламид л/.-толуиловой кислоты, Ы,Ы-дибутиламид п-толуиловой кислоты, N-фенил-К-метилацетамид, Ы-(я-толил)-Ы-этилацетамид, Ы-(3,5-диметилфенил) - N-метилпропионамид, Ы,Ы-диметиламид 3,5-диметилбензойной кислоты, Ы,М-дибутиламид 4-этиЛбеизойной кислоты, Ы,Ы-дифенила1цетамид, Ы-(3-метилфенил)-М-этиламид бензойной кислоты, N,N-6HC - (6-метилфенил) - проиионамид, N,Nбис-(3,5-диметилфенил)-пропионамид и т. и.

В. N-Формилпиперидин, N - ацетилпирролидин, М-пропиокилморфолин, Ы-ацетил-4,5-диметилпирролидин, N - бутироилпинеридин, N-ацетил-б-метилпиперидин и т. и.

Г. 1-Метилиирролидои-2, 1-фенилиирролидон-2, 1-бутилпиперидон-2, 1-амилпиперидон-2, 1 - (и-толил) -ииперидон-2, 1 -этилпиперидон-2, 1-(3,5-ди мети л фенил )-пииеридон-2, 1-метилпииеридон-2, 1-фенилиииеридон-2, 1-пропилпиперидон-2, 1-изопроиилпииеридон-2, 1-(3-метилфенил) - пирролидон - 2, N - метилгомопиперидон-2, М-этилгомопиперидон-2. Особенно предпочтительны диметилацетамид, диметилформамид или Ы-метилиирролидон-2.

.Предлагаемый способ так же, как и известные способы может быть применен для превращения известных пенициллинов, если не происходит другого превращения в соответствующих условиях (кислая среда и повыщеиная температура). Во всех случаях .они должны быть этерифицированы и превращены перед обработкой в соответствующие сульфоокиси.

По предлагаемому способу можно обрабатывать различные пенициллины, в том числе беизилпе1П1циллии, н-гептилпенициллин, фенилмеркаптопенициллин и т. п., иердпочтительно феноксиметилпенициллин (пенициллин V), фенилацетилпенициллин(пенициллин G) и пметоксифеноксиметилпениЦиллин. также обрабатывать пеиициллиновое ядро (6-аминопенищиллиновую кислоту) - «6-АПК, но при этом 6-аминогруппу следует сначала блокировать легкоудаляемой группой, например карбаллилокси-, трет - бутоксикарбонилоксигруппой или другими.

Продуктом, полученным обра боткой N-блокированной сульфоокиси 6-АПК, является соответствующий эфир N-блокированной 7-аминодезацетоксицефалоспорановойкислоты

(7-АДЦК), который после отщепления блокирующей группы может быть ацилирован известными способами с получением целевого дезацетоксицефалоспорина в виде сложного эфнра. Эфирную группу до или после ацилирования при желании можно расщепить. Папример, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7-аминодезацетокси цефалоспорановой кислоты (эфир 7-АДЦК), полученный превращением под влиянием тепла эфира сульфоокиси 2,2,2-трихлорэтил-6-амииоиенициллината (эфир сульфоокиСИ-6-АПК), согласно изобретению, можно ацилировать хлорангидридом 2-(2-тиофен)-уксусной кислоты с образованием сложного эфира

2,2,2 - трихлорэтил - 7 - (2 - тиофенацетамидо)дезацетоксицефалоспораната, который может быть обработан уксусной кислотой и цинковой пылью обычными способами, что приводит к удалению груииы сложного 2,2,2-трихлорэтилового эфира с образованием известного аптибиотика - 7-(2 - тиофенацетамидо) - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Предлагаемый способ нредпочтительно направлен на неносредствеиное превращение сложного эфира сульфоокиси пеницилина (сложный эфир сульфоокиси 6-ацилировапного пенама) в соответств)юп1ий сложный эфир дезацетоксицефалоспорина. По предлагаемому способу предпочтительно пепицилин, содержащий ациламидогруппу в 6 положении пепициллинового ядра, обрабатывают окислителем с целью превращения атома серы тиазолидинового кольца пенициллина в окислеиное

состояние сульфоокиси и этерифицирующим средством с целью блокирования карбоксильиой группы пенициллина группой сложного эфира, которую можпо отщеплять либо до, либо после образования сульфоокиси. Примерами легкоотщенляемых групп сложного эфира, которые можно применять для исходного сложного эфира сульфоокиси пепициллина, являются - 2,2,2-трихлорэтил; 2,2-дихлорэтил; л-метоксибензил; -нитробензил; 3,5-диметоксибензгидрил; 4,4-диметоксибензгидрил; бензгидрил; фталимидометил; сукцинимидометил; C-t-Сб - третичный алкил, например трет-б тил; 2/ ег-пентил и трег-гексил; СзСт-третичный алкепил и СзСт-третичный алкинил, например

1,1-диметил-2-пропенпл, 1,-диметил-2-бутенил,

1,1-диметил-2-пептенил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-2-пентинил и т. ц.

Сложный эфир сульфоокиси пенициллина

растворяют, при необходимости, при нагревании в растворителе, содержащем не менее примерно 10 об. % третичиого амида карбоновой кислоты. При желаиии сложный эфир сульфоокиси пенициллина можно вводить в

кипящую смесь растворителей, например диметилацетамида, метансульфокислоты и бензола или другой жидкости, образующей азеотроп, в течение определенного времени. Процесс можно проводить как периодически, так и неВ качестве кислоты используют сульфокислоту или соединение, которое превращается в сульфокислоту при нагревании в водяной среде, например ангидрид сульфокислоты, эфир сульфокислоты или сульфон, который превращается в сульфокислоту под действием воды в реакционной смеси. Предпочтительно применяют сульфокислоты Ci-С12-углеводородов, например Ci-С12-алкансульфокислоты, в том числе метансульфокислоту, этансульфокислоту, гексансульфокислоту, нонансульфокислоту, додекансульфокислоту; а также С4С7-циклоалкансульфокислоты, например циклобутансульфокислоту, циклопентансульфокислоту, циклогексансульфокислоту и циклогептансульфокислоту; сульфокислоты Се-С12-ароматических или алкилароматических углеводородов, например бензолсульфокислоту, додециклобензолсульфокислоту, а- и р-нафталинсульфокислоты, бифенилсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, ксилолсульфокислоту, дисульфокислоты, например метандисульфокислоту, бензолдисульфокислоту; аминодисульфокислоты Сб-С12-ароматических углеводородов, например 2-амино-1,4-бензолдисульфокислоту и т. п., бензолтрисульфокислоту и смеси сульфокислот, а также указанные сульфокислоты, замещенные группами, не вступающими в реакцию с эфиром сульфоокиси пенициллина, например атомами хлора, брома, питро-, цианогруппами и т. п., в частности л-хлорбензолсульфокислоту, 3,5-дибром бензолсульфокислоту, 4-нитро-а-иафталинсульфокислоту и 4-цианобензолсульфокислоту, а также сульфокислоты ряда терпенов, например кумолсульфокислоту, метансульфокислоту, ли моненсульфокислоту, пиненсульфокислоту, сульфокислоту камфоры, борнилсульфокислоту и т. п.

По экономическим соображениям, предпочтительными сульфокислотами являются GI-Сб-алкансульфокислоты, например метансульфокислота, этансульфокислота, и простые сульфокислоты Сб-Св-ароматических или алкилароматических углеводородов, например бензолсульфокислота, я-толуолсульфокислота и т. п.

В качестве производных сульфокислот, например ангидридов сульфокислот, можно применять ангидрид метансульфокислоты, ангидрил п-толуолсульфокислоты и т. п. Примерами других производных сульфокислот, например эфиров сульфокислот и сультонов, которые люжно использовать, являются Ci-Сз-алкиловые и бензнловые эфиры Ci-Се-алкансульфокислот и сульфокислот Сб-Сз-ароматических или алкилароматических углеводородов, например метиловый, этиловый или пропиловый эфиры метапсульфокислоты, бензолсульфокислоты и /г-толуолсульфокислоты, а также пропансультон, бутансультон, 2,5-пентансультон и т. п.

Концентрация кислот различна в зависимости от природы кислоты, от концентрации эфира сульфоокиси пенициллина, от применяемого третичного амида карбоновой кислоты, от необходимого времени реакции и т. п. В основном, молярное соотнощение сложного эфира сульфоокиси пенициллина и кислоты находятся в интервалах примерно от 5 : 1 до 15 : 1. Концентрация эфира сульфоокисн пенициллина в смеси растворителей может щироко изменяться, но предпочтительно она равна примерно от 1 до 20 вес. %. Цля удаления воды из реакционной смеси

можно использовать как физические или химические методы, так и физико-химические методы. Папример, можно удалять воду путем добавления к реакционной смеси высущивающего средства, которое не влияет на превращение эфира сульфоокиси пенициллина, пример ангидрида €2-Се-алканкарбоковой кислоты, в молярном избытке по отнощению к воде, содержащейся в реакцион1 ой смеси или образующейся .во время реакции. Лучший

выход сложных эфиров дезацетоксицефалоспорина получают в случае, когда в реакционной смеси содержится жидкость или смесь жидкостей, образующих азеотропную смесь с водой. Указанный азеотроп отгоняют из реакционной

смеси во время нагревания.

Известно несколько типов химических веществ, образующих бинарные пли тройные азеотропы, содержащие воду, температуры кипения которых являются приемлемыми для отгонки во время нагревания. Такими растворителями являются углеводороды, особенно GS-Сз-алканы, и Ge-G8-apoMaTn4ecKne углеводороды, галогенированные углеводороды, особенно углеводороды, содержащие от 1 до 6

атомов углерода и от 1 до 4 атомов хлора, или брома, простые, сложные эфиры, органические кислоты, кетоны, альдегиды и другие средства, приведенные в различной химической литературе.

Предпочтителыю использовать растворитель, образуюн нй азеотроп, содержащий воду в реакционной смеси, который является легкодоступным, экoнo п чecки выгодным, инертным. Примерами могут служить растворители,

которые тяжелее воды, - 1,2-дпхлорэтан, хлороформ, .хлористый метилен и четыреххлористый углерод. Примерами таких растворителей, которые легче воды, являются метилэтилкетон, метилизобутилкетон, бензол, толуол,

ксилол, пентан, гексан, гептан, этилацетат, изопропилацетат и т. п. В некоторых случаях жидкость, образуюн ая азеотроп, может входить в состав системы растворителей, содержащей третичный амид карбоновой кислоты,

применяемой для растворенпя сложного эфира сульфоокиси пен1щиллина. Количество третичного амида карбоновой кислоты должно составлять не менее 10 об. % реакционной смеси. Вещества,- образующие азеотроп с водой,

могут образовать систему растворителей. Однако нет необходимости в том, чтобы жидкость, образующая азеотроп, составляла большую часть системы растворителей.

ческой аппаратуре и вещества, образующие азеотроп, можно возвращать в реакционную смесь, предпочтительно после полного высушивания с использованием некоторых физических или химических методов с целыо образоБания дополнительного количества водного азеотроиа. Дополнительное количество жидкости, образующей азеотроп, можно добавлять для замещения, водосодержащего азеотропа, который удаляют перегонкой, независимо от внесения в реакционную смесь соединения, инактивирующего воду. Применение методики азеотронной перегонки позволяет повысить выход сложного эфира дезацетоксицефалоспорина. Предполагается, что химические и физические методы сущки, применяемые в сочетании, нозволяют ускорить удаление воды из реакционной смеси.

Азеотроиные л идкости, содержащие воду, можно собирать и конденсировать в химических аппаратах известного типа, например в обычной ловущке Дина-Старка или в ловущке типа Барретта для воды и высущивать при желании для возвращения в цикл верхнего слоя (азеотропная жидкость), или в аппаратуре других типов с возвращением в цикл нижнего слоя, т. е. в том случае, когда жидкость, образующая азеотроп с водой, имеет плотность, превыщающую плотность воды, вода образует верхний слой, который отделяют, а более тяжелую азеотропную жидкость возвращают в цикл в реактор. Следует такж:е отметить, что воду можно удалять фильтрованием дистиллята через колонну, заполненную подходящим высущиваюп|им средством, например, безводным сульфатом натрия, сульфатом лшгния, карбидом кальция, хлоридом кальция, молекулярными ситами, предпочтительно тнпа ЗА и 4А и т. п. Высушеиную жидкость, образующую азеотроп, можно затем возвращать 3 реакционную смесь.

Этерифицированные сульфоокиси пенициллииов, приведенные ниже, образуют соответствующие дезацетоксицефалоспорииы после перегруппировки сложных эфиров сульфоокисей ненициллина при нагревании согласно предлагаемому способу и иосле удаления обычными методами группы сложного эфира:

из 6- 2-метокси-2-(2 -тиенил) - ацетамидо 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты получают 7- 2-метокси-2-(2 -тиенил)-ацетамидо -3метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту; из6-(фенилацетамидо) - 2,2 - диметилпенам-3-карбоновой кислоты получают 7-(фепнла:цетамидо)-3метил-З-цефем-4-карбоповую кислоту; из 6-(тиофен-2-ацетамидо) - 2,2 - диметилпенам - З-кар. боновой кислоты получают 7-(тиофен-2-ацетамидо) - З-метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту; из б-(фенилмеркаптоацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой: кислоты получают 7-(фенилмеркаптоацетамидо) - 3 - метил - 3-цефем-4-карбоновую кислоту; из 6-(2-фурилацетамидо) -2,2-диметилпентам-З-карбоновой кислоты получают 7-(2-фурилацетамидо)-3-метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту; из 6-(2блокированная аминогруппа-2-фенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-З-карбоповой кислоты получают 7-(2-блокированная аминогруппа-2фенилацетамидо) - З-метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту; из б-(бутилмеркаптоацетамидо)2,2-диметилиенам-З-карбоновой кислоты получают 7- (бутилмеркаптоацетамидо)-З-метил-Зцефем-4-карбоновую кислоту; из 6-(гептиламидо) -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты

получают 7-(гептиламидо)-3-метил-3-цефем-4карбоновую кислоту; из 6-бензоил-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты получают 7-бензоил-3-метил-:3-цефем-4-карбоновую кислоту.

Пример 1. В этом примере сравнивают

результаты, нолученные при комбинированном применении сульфокислоты и ангидрида, а также только ангидрида или только сульфокислоты.

Раствор 15 г (0,03 моль} сложного эфира

сульфоокиси пенициллина в 150 мл сухого К,Ы-диметилацетамида разделяют на три равных образца обозначаемых А, В и С, и каждый из них помещают в круглодонную колбу емкостью 250 мл. Образец А обрабатывают

1,2 мл (0,012 моль} уксусного ангидрида. Это количество уксусного ангидрида примерно оптимальное для достижения лучшего выхода целевого продукта - сложного эфира цефалоспорина при использовании только одного этого реагента. Образец В обрабатывают 0,13 г метансулБфокислоты. Это количество кислоты является оптимальным для достижения большого выхода продукта при использовании только этой кислоты. Образец С обрабатывают

1,2 мл уксусного ангидрида вместе с 0,13 г метансульфокислоты.

Каждую из трех колб с образцами А, В и С после обработки указанными реагентами соединяют с конденсатором и сушильной трубкой и три колбы помещают в масляную баню прн температуре 100°С на 12 час. Затем проводят вакуумную отгонку растворителя из указанных растворов образцов А, В и С до получения остатков весом 8,5 г. Полученный /г-нитробензиловый эфир 7-феноксиацетамидо-З-метил-АЗ-цефем-4-карбоновой кислоты перекристаллизовывают путем обработки его 50 мл с.меси изопроиапола и этилового эфира в объемпом соотнощении 1:1, затем осадок промывают и высущивают иод вакуумом при 50°С. Выход, температура плавления указаны в табл. 1

Таблица 1

Каждый полученный продукт идентифицируют с применением тонкослойной хроматографии, инфракрасного спектра и спектра ядерномагнитного резонанса. Температура плавления чистого продукта 189-191°С.

Пример 2. В круглодогшую колбу емкостью 200 мл, снабженную воздушным холодильником и сушильной трубкой «Дриерит, помещают раствор содержащий 5,0 г (0,010 моль) ге-нитробензилового эфира сульфоокиси феноксиметилиенициллина, 1,2 мл 2,2-диметоксипропана и 50 мл сухого Ы,М-диметилацетамида. Колбу с раствором погружают в масляную 6aino при температуре 100°С па 12 час. Раствор красного цвета концентрируют под вакуумом при температуре 60-65°С до остатка весом 10,0 г. После перекристаллизации из 50 мл смеси изопропанола и эфира (1:1) получают 2,51 г (выход 52,2%) ге-нитробензилового эфира 7-(о:-феноксиацетам11До)-3метил-3-цефем-4-карбонооОЙ кислоты, т. пл. 186-188 С.

Пример 3. Круглодонную колбу емкостью 300 мл снабжают механической мешалкой, нагревательной рубашкой, термометром и ловушкой для воды тииа Дина-Старка. Последнюю соединяют с конденсатород, к которому присоединяют сушильную трубку «Дриерит. В колбу загружают 10,5 г (0,02 моль) л-нитробензилового эфира сульфоокиси феноксиметилпенициллина, 80 мл сухого бензола, 60 мл сухого Ы,К-диметилацетамида и 0,12 мл метансульфокислоты. Ловушку Дииа-Старка заполняют сухим бепзолом. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 12 час. В ловушку попадает примерно 0,4 мл воды. Результаты тонкослойной хроматографнн (силикагель/изоамилацетат) показали наличие только основного компонента. Раствор красного цвета концентрируют под вакуумом при 60-65°С до остатка весом 17,5 г. После перекристаллизации из 100 мл смеси изопропаиола и эфира (1:1) иолучают 7,08 г (выход 73,3%) п-иитробензило юго эфира 7-(с4-феноксиацетамидо) - З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде осадка светло-кремового цвета, т. пл. 188-190°С. Пифракрасный спектр и спектр ядерно-магнитного резонанса идентичны спектрам известного образца чистого эфира.

Пример 4. Методику примера 3 повторяют, но вместо метансульфокислоты используют 2,0 г (0,016 моль) 1,3-пропапсультона. В ловушку попадает примерно 0,4 мл воды. Выход п-нитробензилового эфира 7-(а-фенокснацетамидо) -З-метил-З-цефем-4-карбоповой кислоты 6,83 г (70,8%), т. пл. 183-187°С.

Пример 5. Методику примера 3 повторяют, но вместо метансульфокислоты нрименяют 0,2 г ангидрида метансульфокислоты. В ловушку попадает примерно 0,4 мл воды. Выход п-нитробензилового эфира 7-(а-феноксиацетамидо) -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты 6,83 г (70,8%), т. пл. 186-f88°C.

Пример 6. Круглодоиную колбу емкостью 300 Л1Л снабжают механической мешалкой, нагревательной рубашкой, термометром и экстрактором Сокслета. Экстрактор содержит вместо обычной сифонной трубки дисковое устройство, так что растворитель может возвращаться непосредственно в реакционную колбу. В колбу загружают 5,0 г (0,01 моль) /г-нитробензилового эфира сульфоокиси феноксиметилпенициллина, 0,07 мл метансульфокислоты, 75 мл 1,2-дихлорэтана и 25 мл сухого Ы,М-диметилацетамида. В экстрактор Сокслета помещают 15 г безводного сульфата натрия. Раствор кнпятят 16 час с одновременным высушиванлем дистиллята и возвращением в

реакционную колбу 1,2-дихлорэтана. Затем смесь концентрируют под вакуумом при 60- 65°С до получения остатка весом 8,6 г. После перекристаллизации из 50 мл смеси изопропанола п эфира (1:1) получают 2,44 г (выход

50,5%) /1-иитробензилового эфира 7-(а-феиоксиацетамидо)-3-метил-3-цефем - 4-карбоновой

кислоты в виде осадка светло-розового цвета,

т. пл. 185,5-188 С.

|П р и мер 7. Осуществляют методику примера 6, но в нрибор включают ловушку для растворителя тяжелее воды и системы растворителей, указанной в примере 6. Выход п-нитробензилового эфира 7-(а-феноксиацетамидо)-3-метил-3-цефем - 4 - карбоновой кислоты

64,4%.

Пример 8. Методику примера 6 повторяют, но в качестве жидкости, образующей азеотроп, применяют бензол п для сушкп азеотропной смеси беизол - вода вместо безводного сульфата натрия используют безводный хлорид кальция. Выход п-ингробензилового эфира 7- (а-феиокспацетампдо) -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты составляет 3,74 г (77,7%), т. пл. ,5°С.

Пример 9. В круглодониую трехгорлую колбу, снабнченную механической мешалкой, термометром и холодильником, к которому присоединяют сушильную трубку, заполненную безводным сульфатом кальция типа

«Дрисрнт, загружают 5,0 г (0,010 моль) д-нитробепзилового эфпра сульфоокпси феноксиметилпенициллина, 0,05 мл метансульфокислоты, 25 мл сухого Ы,К-диметилацетамида, 50мл 1,2-дихлорэтана н 1,2 .«л (примерно 0,012 моль)

уксусного ангидрида. Раствор кипятят 12 час, а затем концентр руют под вакуумом. В результате перекристаллизации остатка из метазГола получают 2,37 г (выход 49,0%) п-нитробензилового эфира 7-(ос-феноксиацетамидо)-3метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде осадка светло-кремового цвета, т. пл. 188-189,.

Пример 10. В этом примере проводят сочетанпе перегруппировки и отщепления боковой цени без вылеления промежуточного сложного эфира дезацетоксицефалоспорина.

Перегруппировку 10,0г (0,02.ноль) 2,2,2-трихлорэтилового эфира сульфоокиси феиокспметилпенициллина проводят почти так же, как

описано в примере 3 для сложного п-нптробензилового эфира. Реакционную смесь красного цвета охлаждают до комнатной температуры, добавляют 50 л/л бензола и раствор промывают трижды порциями по 25 .ил холодного

11

ями по 50 м/1 2,5%-ного раствора бикарбоната натрия и 50 мл 2%-ного раствора хлорида натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния.

Раствор фильтруют через осушающее средство, разбавляют до 150 мл сухим бензолом и вносят в круглодонную трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную механической, мешалкой, нагревательной рубашкой, воздушным холодильником, соединенным с сушильной трубкой «Дриерит, и термометром. К неремешиваемому раствору добавляют 4,61 г нятихлористого фосфора, а затем 1,61 мл сухого нчридина. Смесь нагревают при 55-57°С в течение 1 час. Через воздушный холодильник осторожно подводят вакуум, что позволяет снизить температуру до 0°С, и приливают 200 мл холодного абсолютного метанола. Раствор интенсивно-красного цвета выдерживают 16 час при комнатной температуре и снова подводят вакуум для понижения температуры до 5°С. Далее вносят 150 мл воды, и почти все органические растворители упаривают под вакуумом при температуре 5-15°С.

12

Полученную смесь обрабатывают 100 мл этнлацетата и рН водной фазы доводят до 6,80 1 н. раствором едкого натра. Два слоя отделяют и водный слой экстрагируют еще 50 мл этилацетата. Смешанные органические жидкости промывают двумя порциями по 50 мл холодной воды, а зате;М высушивают над безводным сульфатом маг1и Я. Добавление 4,0 г моногидрата ,г-толуолсульфокислоты при.

водит к кристаллизации 5,16 г (выход 49,8%) соли п-толуолсульфокислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-а.мино-3-метил-3-цефем-4-карбоиовой кислоты в виде осадка светло-желтого цвета с т. пл. 181 - 183°С (с разложением).

Инфракрасный, ультрафиолетовый спектры и спектр магнито-ядерного резонанса идентичны аналогичным спектрам известного образца указанного соеди1 ения.

Соли сложных эфиров можно применять непосредственно в процессе получения цефалексина и подобных антибиотиков ряда цефалоспорина.

Выход продукта, полученного по предлагаемому способу, приведен в табл. 2

Таблица 2