СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (±)6-ЦИАНО-3,4-ДИГИДРО-2,2- ДИМЕТИЛ-ТРАНС-4-(2-ОКСО-1-ПИРРОЛИДИНИЛ) -2Н-1-БЕНЗОПИРАН-3-ОЛА Российский патент 1995 года по МПК C07D405/04 C07D405/04 C07D311/20 C07D207/12 

Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения производного бензопирана, представляющего собой (±) -6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-пирролидинил)-2Н- 1-бензопиран-3-ол формулы VI
известного как Кромакалим (DRL-34 915).

Кромакалим является анти-гипертензивной композицией нового действующего механизма. Он принадлежит к периферической группе анти-гипертензивных веществ, он действует путем раскрытия каналов калия в клетках гладкой мышцы, и он тем самым предотвращает аккумуляцию электрического потенциала через мембраны. Таким образом, он принадлежит к активаторам каналов калия [Drugs of the Future, 11, 175 (186), 12, 284 (1987), 13, 269 (1088), 14, 276 (1989)]
Согласно ЕР 076 075 [1] описывающему возможности получения Кромакалима, 4-циано-фенол формулы I
реагирует с 3-хлор-3-метил-бутином, что приводит к пропаргиловому эфиру формулы IX
который затем подвергается замыканию цикла с получением 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана формулы III

Соединение формулы III превращается затем через 6-циано-транс-3- бром-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ол в 6-циано-3,3-дигидро-3,4-эпокси-2,3-димет- ил-2Н-1-бензопиран формулы V

Из соединения формулы V может быть получен по трем независимым путям конечный продукт реакции формулы VI.

1) Соединение формулы V подвергается реакции с аммиаком с получением 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-амино- 2Н- 1-бензопиран-3-ола формулы VII
который затем подвергается реакции с хлорангидридом 4-хлормасляной кислоты с получением соединения формулы VIII
и это соединение затем подвергается замыканию цикла в системе гидрид натрия-тетрагидpофурен.

2) Соединение формулы V подвергается реакции с 4-аминомасляной кислотой в системе бикарбонат натрия-этанол, и замыкание цикла приводит к конечному продукту реакции формулы VI.

3) Соединение формулы V подвергается реакции с 2-пирролидоном в присутствии гидрида натрия и диметилсульфоксида и получается конечный продукт реакции формулы VI.

При воспроизведении разработанных примеров из ЕР 076 075 авторы изобретения обнаружили следующие обстоятельства:
4-циано-фенол реагирует с 3-хлор-3-метил-бутином в присутствии гидроокиси натрия бензил-триметил-аммоний-гидроокиси-воды и дихлорбутана при комнатной температуре в течение 5-6 дней; согласно описанию изобретения к патенту пропаргиловый эфир формулы IX может быть получен с выходом 69% Реакция была повторена несколько раз, однако может быть достигнут только 46-50%-ный выход. Реакция была проведена в ацетоне, диметилсульфоксиде, N,N-диметилформамиде в качестве растворителя в присутствии карбоната и йодистого калия при 50-150^оС, и после 30-40 ч реакции может быть достигнут только 40-55%-ный выход. Дополнительной проблемой является то, что только 3-окси-3-метил-бутил является коммерчески доступным и согласно опытам 3-хлор-3-метил-бутин может быть получен из этого соединения только с выходом 55-60% в ходе затрудненной реакции. 3-Хлор-3-метил-бутин является мало стабильным соединением, он разлагается при стоянии, и то же время он полимеризуется во время реакции алкилирования, или он разлагается при более высокой температуре. Реакция 4-циано-фенола формулы I и 3-хлор-3-метил-бутина приводит к пропаргиловому эфиру формулы IX с выходом только 45-55% и этот эфир затем подвергается замыканию цикла в орто-дихлорбензоле до 6-циано-2,2-диметил-2Н- 1-бензопирена формулы III с выходом 80% согласно ЕРО 0 076 075. Согласно собственным экспериментальным опытам реакция может быть проведена с выходом в лучшем случае 70% очистка продукта реакции формулы III является сложной процедурой и может быть осуществлена вакуумной перегонкой или колоночной хроматографией. По этой реакции могут быть получены производные хромена формулы III с выходом 35% относительно 4-циано-фенола формулы l и с выходом 23% относительно 3-хлор-3-метил-бутина.

3-Бром-4-окси-производные формулы IV
могут быть получены из хромена формулы III в системе диметилсульфоксида и воды с выходом 90% согласно ЕРО 076 075. Подобным же образом эпоксид формулы V может быть получен с выходом 90% путем реакции взаимодействия 3-бром-4-оксипроизводного формулы IV с гидроокисью натрия в присутствии смеси растворителей диоксана и воды, т.е. может быть осуществлено превращение
III_→IV__→V
Получение конечного продукта реакции формулы VI было осуществлено простым методом, при котором эпоксид формулы V был подвергнут реакции с 3-пирролидоном в присутствии гидрида натрия и диметилсульфоксида. Неожиданно была получена довольно сложная реакционная смесь, и по тонкослойной хроматографии можно было определить 6-8 компонентов, количество которых было соизмеримым Реакция была повторена несколько раз и конечный продукт реакции формулы IV мог быть получен с выходом 20-25% только с помощью усложненной колоночной хроматографии в противоположность выходу 60% согласно изобретению.

Согласно методике, раскрытой в ЕР 076 075 [1] конечный продукт реакции формулы VI может быть получен только с выходом 22-26% относительно 4-циано-фенола формулы I, а методика, когда воспроизводится по собственным экспериментам, может быть осуществлена с выходом только 6-8%
Таким образом, методики, раскрытые в ЕР 076 075 [1] являются неподходящими для промышленного получения Кромакалима формулы VI.

Целью изобретения было тщательно разработать новый экономичный и промышленно доступный способ получения Кромакалима формулы VI. Изобретение относится к новому способу получения (±) -6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-1-пирролидинил)- 2Н-1-бензопиран-2-ола формулы VI исходя из 4-циано-фенола формулы I, включающему реакцию 4-циано-фенола формулы I с непредельным углеводородом. Способ по изобретению отличается тем, что 4 -циано-фенол формулы I вводят во взаимодействие с изопреном с получением 6-циано-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана формулы II
который затем превращают в 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран в присутствии катализатора и/или окислителя или путем бромирования в бензильной части молекулы и дегидробромирования полученного соединения формулы Х
с получением в одну стадию 6-циано-3,4- дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2Н-1-бен-зопирана с помощью надкислот и последующим взаимодействием этого соединения с 2-пирролидоном с получением конечного продукта реакции.

Взаимодействие 2-циано-фенола формулы I с изопреном осуществляют при 30-120^оС в среде растворителя и в присутствии щелочных металлов и/или катализаторов. В качестве щелочного металла предпочтительно применяют калий. Реакцию осуществляют в присутствии в качестве катализатора кислот Льюисовского типа, предпочтительно треххлористого алюминия; при этом молярное соотношение 4-циано-фенола формулы I:изопрен:калий: треххлористый алюминий составляет (0,8-1,2):(0,9-2,0):(01-0,7):(0,9-3,0), предпочтительно 1:1:0,5: 1.

В качестве растворителя применяют ароматические растворители, предпочтительно бензол.

Продолжительность реакции 2-10 ч, предпочтительно 5-8 ч.

Реакцию 4-циано-фенола формулы I с изопреном осуществляют также путем катализа кислотами в несмешивающемся с водой растворителе с использованием в качестве кислотного катализатора хлористоводородной кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты, хлорной кислоты, метансульфоновой кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, предпочтительно серной кислоты и с использованием в качестве растворителя алифатических и ароматических углеводородов, галоидалканов, предпочтительно хлороформа, и осуществляют реакцию при 60-80^оС, предпочтительно в течение 4-6 ч. При этом молярное соотношение 4-циано-фенола формулы I:изопрена составляет 0,5:10, предпочтительно 1:4.

При упомянутых условиях реакции 6-циано-3,4-дигидро-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран формулы (II) был получен с выходом 90-95% он является новым соединением. Превращение соединения формулы (II) в 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран формулы III может быть осуществлено по нескольким независимым путям:
1) Соединение формулы II бромируется в бензильной части молекулы с помощью N-бром-сукцинимида в присутствии следов перекиси и при этом почти с количественным выходом образуется 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2-бром-2Н-1-бензопир-ан формулы Х.

Это соединение подобным образом может быть почти с количественным выходом дегидробромировано с помощью алкоголятов щелочных металлов с получением 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана формулы III.

2) Новое соединение формулы II может быть окислено в одну стадию с почти количественным выходом, используя тетраацетат свинца в ледяной уксусной кислоте или с помощью 2,3-дихлор-5,6-дициано-бензохинона в непорядном растворителе.

Кроме того, можно эпоксидировать соединение формулы III в одну стадию до производного формулы V путем использования надкислот в присутствии растворителя галоидалканового типа.

При осуществлении вышеописанным образом получения соединения формулы III путем бромирования в бензильной части молекулы соединения формулы II и дегидробромирования полученного соединения формулы X, осуществляют формирование в бензильной части молекулы соединения формулы II с помощью 0,9-1,5 молярного эквивалента, предпочтительно 1-1,1 молярного эквивалента N-бромсукцинимида в присутствии перекиси бензоила в галоидалкане, предпочтительно четыреххлористого углерода при 40-100^оС, предпочтительно 70-80^оС в течение 3-15 ч, предпочтительно 4-6 ч, и осуществляют дегидробромирование соединения формулы Х в присутствии 0,7-1,5 молярного эквивалента, предпочтительно 1-1,1 молярного эквивалента алкоголята щелочного металла, предпочтительно этилата натрия или трет-бутилата калия, в ароматических растворителях, предпочтительно бензола, при 75-85^оС в течение 2-10 ч, предпочтительно 4-7 ч.

Если осуществляют реакцию получения соединения формулы III путем дегидрирования соединения формулы II, то осуществляют дегидрирование с помощью 0,5-10 молярного эквивалента, предпочтительно 1 -3 молярного эквивалента 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона в ароматических растворителях, предпочтительно бензоле, предпочтительно при 75-80^оС в течение 20-60 ч, предпочтительно в течение 35-40 ч.

Или осуществляют дегидрирование с помощью 0,5-10 молярного эквивалента, предпочтительно 1-3 молярного эквивалента тетраацетата свинца в алифатической карбоновой кислоте, предпочтительно ледяной уксусной кислоте, при 90-100^оС в течение 0,5 ч, предпочтительно 1-2 ч.

Согласно изобретению соединение формулы V получают путем окисления соединения формулы III с помощью надкислот, предпочтительно с помощью 1-1,2 моляр- ного эквивалента мета-хлор надбензойной кислоты, и осуществляют реакцию в галоидированных углеводородах, предпочтительно хлороформе, в присутствии водного раствора бикарбоната щелочных металлов, предпочтительно бикарбоната натрия при 0-5^оС в течение 3-40 ч, предпочтительно 18-23 ч.

Конечный продукт реакции формулы Vl получают путем взаимодействия соединения формулы (V) с 2-пирролидином и осуществляют реакцию в присутствии 1-1,2 мольного эквивалента щелочного металла, предпочтительно натрия или алкоголятов щелочных металлов, предпочтительно метилата натрия или третбутилата калия, при 20-30^оС в течение 2-8 ч, предпочтительно 3-5 ч.

Изобретение имеет следующие преимущества:
4-циано-фенол формулы (l) реагирует с изопреном с почти количественным выходом, изопрен является недорогим, легко доступным промышленным промежуточным продуктом, хромен формулы lll может быть получен с помощью селективных реакций с хорошим выходом и поэтому очищен только кристаллизацией (в противоположность вакуумной перегонке, предлагаемой в ЕР 0 076 075) [1]
эпоксид формулы V может быть получен по изобретению с высокой чистотой в кристаллической форме;
конечный продукт реакции формулы (Vl) может быть получен при мягких условиях реакции ( нет необходимости использовать дорогостоящие гидрид натрия и диметилсульфоксид, которые являются опасными для окружающей среды и создают трудности при переработке;
очистка продукта реакции и обработка реакционной смеси являются простыми;
использованные растворители могут быть регенерированы перегонкой и могут быть возвращены в повторный цикл;
реакция может легко управляться, и объем реакционной смеси может быть увеличен;
промышленное производство не требует специального оборудования, и реакции могут быть приведены на обычных промышленных установках.

Согласно новому способу Кромакалин может быть получен с выходом 55-65% относительно 4-циано-фенола формулы l, в противоположность максимально 6-8% -ным выходам, раскрытым в ЕР 0 076 075 [1] и воспроизведенным экспериментами авторов данного изобретения.

П р и м е р 1. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

11,9 г (0,1 моля) 4-циан-фенола растворяют в 200 мл безводного бензола и затем добавляют малыми порциями 1,95 г (0,05 моля) металлического калия в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают до прекращения выделения водорода. После этого добавляют при перемешивании 13,3 г (0,1 моля) треххлористого алюминия. При интенсивном перемешивании по каплям добавляют 10 мл (0,1 моля) изопрена и 50 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь кипятят в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют раствор 250 мл насыщенного хлористого аммония. Слои разделяются, органический слой промывают до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия, и растворитель удаляют под вакуумом. Получают 17,29 г (92%) бесцветного масла.

n_Д²⁴ 1,5475.

Вычислено, C 76,98; H 6,99; N 7,48.

Найдено, C 76,80; H 7,07; N 7,40.

ПМР (СDCl₃): 1,35 (6Н, синглет, 2 СН₃), 1,93 (2Н, триплет, J 7 Гц, 3-СН₂), 2,80 (2Н, триплет, J 7 Гц, 4-СН₂), 6,80 (1Н, двойной дублет, J₁ 8 Гц, J₂ 1 Гц, 7-Н), 7,34 (2Н, мультиплет, 5Н и 8Н).

Масс-спектр (отн, инт.): 187 (60% М⁺), 172 (79%), 158 (32%), 144 (12%), 132 (100%), 116 (15%).

П р и м е р 2. Получение 4-бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

В 200 мл четыреххлористого углерода растворяют 19,7 г (0,1 моля) 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана и добавляют 18,7 г (0,105 моля) N-бром-сукцинимида и 1 г перекиси дибензола.

Реакционную смесь кипятят в течение 5 ч. Ее охлаждают, и выпадающий в осадок сукцинимид фильтруют, промывают четыреххлористым углеродом 2 х 200 мл и объединенный органический слой промывают до нейтральной реакции и высушивают над сульфатом натрия, растворитель удаляют. Получают 25 г (94%) кристаллического вещества.

Т,пл. 78-79^оС.

Вычислено, C 56.16; H 4.54; Br 30,02; N 5,26
Найдено, C 56,00; H 4.60; Br 30,10; N 5,20.

ПМР (ДМСО-d₆): 1,29 (3Н, синглет, СH₃), 1,47 (3Н, синглет, СH₃), 2,26-2,69 (2Н, мультиплет, 3-СН₂), 5,76 (1Н, мультиплет, Br-CH), 6,93 (1Н, дублет, J 10 Гц, 8-Н), 7,64 (1Н, двойной дублет, J₁ 10 Гц, J₂ 2 Гц, 7-Н), 7,90 (1Н, дублет, J 2 Гц, 5-Н).

П р и м ер 3. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

26,6 г (0,1 моля) 4-бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н- 1-бензопирана растворяют в 300 мл бензола и добавляют 11,2 г (0,1 моля) трет-бутилата калия. Реакционную смесь кипятят в течение 4 ч. Ее охлаждают и промывают водой 3 х 200 мл и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания получают 17,05 г (95%) кристаллического вещества.

Т.пл. 45-47^оС.

МИК (KBr): 2230 см^-1 (литературные данные по т.пл. 36-37^оС).

П р и м е р 4. Получение 6-циан-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

В 250 мл бензола растворяют 26,6 г (0,1 моля) 4-бром-6-циан-3,3- дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана и добавляют 75,5 г (0,1 моля) 90%-ного этилата натрия и реакционную смесь кипятят в течение 6 ч. Следующая методика подобна методике примера 3. Получают 17 г (92%) твердого вещества, плавящегося при 45-46^оС.

П р и м е р 5. Получение 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н- 1-бензопирана.

К перемешиваемой смеси 220 г 48%-ной серной кислоты и 200 г хлороформа добавляют 11,9 г (0,1 моля) 4-циано-фенола. Добавляют при комнатной температуре 14 г (0,2 моля) изопрена и реакционную смесь энергично перемешивают при 60^оС в течение 5 ч. Смесь охлаждают, слои разделяют, и органический слой промывают водой 2 х 100 мл, 5%-ным раствором бикарбоната натрия 2 х 150 мл и водой 2 х 100 мл, и смесь затем высушивают над сульфатом натрия. Растворитель удаляют под вакуумом. Получают 17,7 г (95%) бесцветного масла, физические константы и спектральные данные которого идентичны с данными, раскрытыми в примере 1.

П р и м е р 6. Получение 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

К перемешиваемой смеси 25 г (85%-ного раствора ортофосфорной кислоты и 250 г хлороформа добавляют 11,9 г (0,1 моля) 4-циано-фенола. При комнатной температуре добавляют 10,5 г (0,15 моля) изопрена, и смесь энергично перемешивают при 60^оС в течение 4 ч. Смесь можно далее обрабатывать так, как описано в примере 5. Получают 17,5 г (93%) бесцветного масла.

П р и м е р 7. Получение 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

К перемешиваемой смеси 40 г 30%-ного раствора соляной кислоты и 200 г хлороформа добавляют 11,9 г (0,1 моля) 4-циано-фенола. При комнатной температуре добавляют 21 г (0,3 моля) изопрена, и смесь энергично перемешивают при 60^оС в течение 5 ч. Смесь можно далее обрабатывать так, как описано в примере 5. Получают 16,8 г (90%) бесцветного масла.

П р и м е р 8. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

В 300 мл абсолютного бензола кипятят в течение 33 часов 18,7 г (0,1 моля) 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопира- на и 22,7 г (0,1 моля) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона. Раствор охлаждают, фильтруют, и маточный щелок промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия 3 х 100 мл, водой 3 х 100 мл, а затем высушивают над сульфатом натрия, и растворитель удаляют. Получают 17 г (92%) кристаллического вещества, плавящегося при 45-47^оС.

П р и м е р 9. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

В 150 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 41,5 г тетраацетата свинца кипятят в течение 2 ч 18,7 г (0,01 моля) (6-циано-3,4-гидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопира- на). Смесь охлаждают и выливают на 200 г раздробленного льда, экстрагируют трижды по 100 мл хлороформом, и органический слой промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия 3 х 100 мл и водой 3 х 100 мл. Смесь высушивают над сульфатом натрия, и после удаления растворителя получают 17,4 г (94%) твердого вещества, плавящегося при 46-47^оС.

П р и м е р 10. Получение (±)-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2Н-1-бензопирана.

В 300 мл хлороформа при комнатной температуре растворяют 18,5 г (0,1 моля) 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана, после чего смесь охлаждают льдом до 0-5^оС и добавляют 37,74 г (0,011 моля) 50%-ной мета-хлор-надбензойной кислоты. Смесь далее перемешивают в течение 3 ч, и после прекращения охлаждения реакция продолжается в течение 20 ч. Хлороформный слой промывают затем с помощью 5% -ного раствора гидроокиси натрия и водой. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. При охлаждении получают медленно кристаллизующееся желтое масло.

Выход: 19,10 г (95%).

Т.п. 104-105^оС.

П р и м е р 11. Получение (±)-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил- 3,4-эпокси-2Н-1-бензопирана.

В 200 мл воды растворяют 12,50 г (0,15 моля) бикарбоната натрия и раствор затем энергично перемешивают вместе с раствором 18,52 г (0,1 моля) 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана в 300 мл хлороформа. Реакционную смесь охлаждают до 0-5^оС и добавляют 37,74 г (0,11 моля) 50%-ной мета-хлорнадбензойной кислоты. Смесь далее перемешивают в течение 3 ч, а затем после прекращения охлаждения реакцию продолжают в течение 20 ч. Слои разделяют, хлороформный слой промывают 5%-ным раствором гидроокиси натрия и водой. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. При стоянии получают медленно кристаллизующееся бледно-желтое вещество.

Выход: 18,50 г (92%).

Т.пл. 103-104^оС.

П р и м е р 12. Получение (±) -6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил- транс-4-(2-оксо-1-пирролидинил)-2Н-1-бензопиран-3-ола.

60 мл 2-пирролидона нагревают до 70^оС, и под инертной атмосферной добавляют 2,53 г (0,11 г-атом) металлического натрия. После завершения добавления раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 20,12 г (0,1 моля (±) -6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2Н-1-бензопирана, и реакцию продолжают в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливают на 200 г льда и энергично перемешивают. Получают серовато-белый осадок, который фильтруют, промывают ледяной водой и высушивают. Сырой необработанный продукт реакции перекристаллизовывают из 3:2 смеси хлороформа и четыреххлористого углерода.

Получают белое кристаллическое вещество в виде маленьких игл.

Выход 25,7 г (90%).

Т.пл. 229-230^оС.

П р и м е р 1 3. Получение (±) -6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-1-пирролидинил)-2Н-1-бензоп иран-3-ола.

60 мл пирролидона нагревают до 40^оС, и в инертной атмосфере добавляют 4,30 г (0,11 г-атом) металлического калия. После завершения добавления раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 20,12 г (0,1 моля) (±)-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпoкси-2Н-1-бензопирана, и смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливают на 200 г льда и энергично перемешивают. Получают серовато-белый осадок. Он может быть дополнительно обработан, как это представлено в примере 12, и Выход 27,2 г (95%). Т.пл. 229-230^оС.

П р и м е р 14. Получение (±) -6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-1-пирролидинил)-2Н-1-бензоп иран-3-ола.

60 мл 2-пирролидона растворяют при комнатной температуре 20,12 г (0,1 моля) (±) -6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2Н-1- бензопирана и добавляют 12,35 г (0,11 моля) трет-бутилата калия. Реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего ее выливают на 200 г льда. После этого получают бледно-желтый осадок. Он может обрабатываться далее так, как это представлено в примере 12. Получают белое кристаллическое вещество в форме маленьких игл. Выход 25,5 г (85%).

Т.пл. 230-231^оС.

Использование: в медицине в качестве анти-гипертензивного средства (кромакалима). Сущность изобретения: продукт (+)-6 циано-3,4-дигидро-2,2- диметил-транс-4-(2-оксо-1-пирролидинил) -2Н-1 -бен зопиран-3-ол:кромакалим. Б.Ф. C₁₆H₁₈N₂O₂ т.пл. 229-230°С. Выход 90 Реагент 1: 4-циано-фенол. Реагент: изопрен. Условия процесса: при 30-120°С в среде растворителя в присутствии щелочного металла и/или катализатора. Реагент 3:6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран, который превращают в 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран при 40-150°С в среде растворителя в присутствии катализатора и/или оксилителя или путем бромирования в бензильную часть молекулы и дегидробромированием полученного 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-бром-2Н-1-бензопирана. Из 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана получают в одну стадию 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2Н-1-бензопирана действием надкислоты в среде растворителя с последующим взаимодействием этого соединения с 2-пирролидоном в присутствии щелочного металла при 20-100°С и выделением целевого продукта. Способ позволяет повысить выход кромакалима с 26 до 55-65% по отношению к 4-цианофенолу. 11 з.п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ( ± )6-ЦИАНО-3,4-ДИГИДРО-2,2-ДИМЕТИЛ-ТРАНС-4-(2-ОКСО-1-ПИРРОЛИДИНИЛ)-2Н-1-БЕНЗОПИРАН-3-ОЛА, включающий взаимодействие 4-цианофенола с непредельным углеводородом, отличающийся тем, что 4-цианофенол подвергают взаимодействию с изопреном при 30 120^oС в среде растворителя в присутствии щелочного металла и/или катализатора и полученный 6-циано-3,4 -дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран превращают в 6-циано-2,2 -диметил-2Н-1-бензопиран при 40 150^oС в среде растворителя в присутствии катализатора и/или окислителя или путем бромирования в бензильную часть молекулы и дегидробромирования полученного 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-бром-2Н-1-бензопирана с получением из 6-циано-2,2-диметил-2Н-бензопирана в одну стадию 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2Н-1 -бензопирана действием надкислоты в среде растворителя при 0 20^oС и последующим взаимодействием этого соединения с 2-пирролидоном в присутствии щелочного металла при 20 100^oС и выделением целевого продукта. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 4-циано-фенола с изопреном в присутствии щелочного металла, предпочтительно калия, в присутствии катализаторов Льюисовского типат, предпочтительно треххлористого алюминия, в среде ароматического растворителя, предпочтительно в бензоле, при 60 80^oС в течение 2 10 ч, предпочтительно 5 8 ч. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс проводят при молярном соотношении 4-циано-фенола формулы изопрен калий треххлористый алюминий, равном 0,8 1,2 0,9 2,0 0,1 0,7 0,9 3,0 предпочтительно 1 1 0,5 1. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию взаимодействия 4-циано-фенола формулы с изопреном путем катализа кислотой в среде несмешивающегося с водой растворителя и с использованием в качестве кислотного катализатора хлористоводородной, серной, ортофосфорной, хлорной, метансульфоновой, паратолуолсульфоновой кислот, предпочтительно серной кислоты, и с использованием в качестве растворителя алифатических и ароматических углеводородов, галоидалканов, предпочтительно хлороформа, и осуществляют реакцию при 60 80^oС предпочтительно в течение 4 6 ч. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что процесс проводят при молярном соотношении 4-циано-фенола формулы изопрена, равном 0,5 10,0, предпочтительно 1 4. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран получают путем формирования в бензильной части молекулы 6-циано-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана и дегидробромирования полученного 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-бром-2Н- 1-бензопирана. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что осуществляют бромирование в бензильной части молекулы 6-циано-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1 бензопирана с помощью 0,9 1,5 моль, предпочтительно 1 1,1 моль, N-бром-сукцинимида четыреххлористого углерода при 40 100^oС, предпочтительно 70 - 80^oС, в течение 3 15 ч, предпочтительно 4 6 ч, и осуществляют дегидробромирование 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-бром-2Н-1-бензопирана в присутствии 0,7 1,5 моль, предпочтительно 1 1,1 моль, алкоголята щелочного металла, предпочтительно этилата натрия или трет-бутилата калия, в среде ароматического растворителя, предпочтительно бензола, при 75 85^oС в течение 2 10 ч, предпочтительно 4 7 ч. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию получения 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана путем дегидрирования 6-циано-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1 бензопирана. 9. Способ по п. 8,отличающийся тем, что осуществляют дегидрирование с помощью 0,5 10,0 моль, предпочтительно 1 3 моль, 2,3-дихлор-5, 6-дицианобензохинона в среде ароматического растворителя, предпочтительно бензола, предпочтительно при 75 85^oС в течение 20 60 ч, предпочтительно 35 40 ч. 10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что осуществляют дегидрирование с помощью 0,5 10,0 моль, предпочтительно 1 3 моль, тетраацетата свинца в алифатической карбоновой кислоте, предпочтительно ледяной уксусной кислоте, при 90 100^oС в течение 0,5 ч, предпочтительно 1 2 ч. 11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4 эпокси-2Н-1-бензопиран получают путем окисления 6-циано-2,2 -диметил-2Н-1-бензопирана с помощью надкислоты, предпочтительно с помощью 1 1,2 моль метахлорнадбензойной кислоты, и осуществляют реакцию в галоидированном углеводороде, предпочтительно хлороформе, в присутствии водного раствора бикарбоната щелочного металла, предпочтительно бикарбоната натрия, при 0 5^oС в течение 3 40 ч, предпочтительно 18 23 ч. 12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил -3,4-эпокси-2Н-1-бензопирана с 2-пирролидоном осуществляют в присутствии 1 1,2 моль щелочного металла, предпочтительно натрия, или алкоголятов щелочных металлов, предпочтительно метилата натрия или трет-бутилата калия, при 20 30^oС в течение 2 8 ч, предпочтительно 3 5 ч, и выделяют целевой продукт.