СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (±) 6-ЦИАНО -3,4-ДИГИДРО -2,2- ДИМЕТИЛ -ТРАНС -4- (2- ОКСИ -1- ПИРРОЛИДИНИЛ) -2H-1- БЕНЗОПИРАН -3-ОЛА Российский патент 1995 года по МПК C07D405/04 C07D405/04 C07D311/20 C07D207/12 

Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения (±)-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо- 1-1-пирролидинил)-2Н-1-бензопиран-3-ола- формулы
(I) известного как Кромакалим.

Кромакалим является антигипертензивной композицией нового действующего механизма. Он принадлежит к периферической группе антигипертензивных веществ, действует путем раскрытия каналов калия в клетках гладкой мышцы и предотвращает аккумуляцию электрического потенциала через мембраны. Таким образом, он принадлежит к активаторам каналов калия.

При получении Кромакалима 4-циано-фенол формулы
(II) реагирует с 3-хлор-3-метил-бутилом, что приводит к получению пропаргилового эфира формулы H₃ (III) который затем подвергается замыканию цикла с получением 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирена формулы H₃ (IV)
Соединение формулы (IV) превращается затем через 6-цианотранс-3-бром-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирен-4-ол в 6-циано-3,4-дигидро-3,4-эпокси-2,2-диме-тил-2Н-1- бензопиран формулы
H₃ (V)
Из соединения формулы (V) может быть получен конечный продукт реакции формулы (I) тремя способами.

1). Соединение формулы (V) подвергается реакции с аммиаком, чтобы получить 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4- амино-2Н-1- бензопиран-3-ол формулы
(VI) который затем подвергается реакции с хлорангидридом 4-хлормасляной кислоты с получением соединения формулы (VII) Это соединение затем подвергается замыканию цикла к системе гидрид натрия тетрагидрофуран.

2). Соединение формулы (V) подвергается реакции с 4-аминомасляной кислотой в системе бикарбонат натрия-этанол; замыкание цикла приводит к конечному продукту реакции формулы (I).

3). Соединение формулы (V) подвергается реакции с 2-пиролидоном в присутствии гидрида натрия и диметилсульфоксида и получается конечный продукт реакции формулы (I).

При выполнении указанных способов были выявлены следующие недостатки:
4-Циано-фенол реагирует с 3-хлор-3-метил-бутином в присутствии гидроокиси натрия бензил-триметил-аммоний-гидроокиси- воды и дихлорбутана при комнатной температуре в течение 5-6 дней; пропаргиловый эфир формулы (III) может быть получен с выходом 69% Реакция была повторена несколько раз, однако может быть достигнут только 46-50%-ный выход. Реакция была проведена в ацетоне, диметилсульфоксиде, N, N-диметилформамиде в качестве растворителя в присутствии карбоната калия и йодистого калия при 50-150^оС; после 30-40 ч реакции может быть достигнут только 40-55%-ный выход. Дополнительной проблемой является то, что только 3-окси-3-метил-бутил является коммерчески доступным и согласно опытам 3-хлор-3-метил-бутин может быть получен из этого соединения только с выходом 55-60% в ходе затрудненной реакции. 3-Хлор-3-метил-бутин является нестабильным соединением, он разлагается при стоянии и в то же время он полимеризуется во время реакции алкилирования или он разлагается при более высокой температуре. Реакция 4-цианофенола формулы (II) и 3-хлор-3-метил-бутина приводит к получению пропаргилового эфира формулы (III) с выходом только 45-55% этот эфир затем подвергается замыканию цикла в ортодихлорбензоле до 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана формулы (IV) с выходом 80% При воспроизведении реакции получали выход в лучшем случае 70% очистка продукта реакции формулы (IV) является сложной процедурой и может быть осуществлена вакуумной перегонкой или колоночной хроматографией. По этой реакции могут быть получены производные хpомена формулы (IV) с выходом 35% относительно 4-циано-фенола формулы (II) и с выходом 23% относительно 3-хлор-3-метил-бутина.

3-Бром-4-оксипроизводные формулы
(VIII) могут быть получены из хромена формулы (IV) в системе диметилсульфоксида и воды с выходом 90% Подобным образом эпоксид формулы (V) может быть получен с выходом 90% путем реакции взаимодействия 3-бром-4-оксипроизводного формулы (VIII) с гидроокисью натрия в присутствии смеси растворителей диоксана и воды, т.е. может быть осуществлено превращение (IV) ->> (VIII) ->> (V);
Получение конечного продукта реакции формулы (VI) осуществляли наиболее простым методом, т. е. эпоксид формулы (V) был подвергнут реакции с 3-пирролидоном в присутствии гидрида натрия и диметилсульфоксида. Была получена довольно сложная реакционная смесь и по тонкослойной хроматографии можно было определить 6-8 компонентов, количество которых было соизмеримым. Реакцию повторяли несколько раз и конечный продукт реакции формулы (I) получали с выходом 20-25% только с помощью усложненной колоночной хроматографии в противоположность выходу 60% согласно изобретению.

Согласно известной методике, конечный продукт реакции формулы (I) может быть получен только с выходом 22-26% относительно 4-циано-фенола формулы (II), а методика, когда воспроизводится по собственным экспериментам, может быть осуществлена с выходом только 6-8% Таким образом, эти методики являются неподходящими для промышленного получения Кромакалима формулы (I).

Цель изобретения тщательно разработать новый экономичный и промышленно доступный способ получения Кромакалима.

Данное изобретение относится к новому способу получения (±)-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-1-пирро- лидинил) -2Н-1-бензопиран-3-ола формулы (I) из 4-циано-фенола формулы (II) путем взаимодействия 4-циано-фенола формулы (II) с изопреном при 30-120^оС в растворителе в присутствии щелочных металлов и/или катализаторов с получением 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана формулы (IX),
H₃ (IX) который затем бромируют в 4-положение бензопиранового кольца при 40-150^оС с последующим дегидробромированием полученного (±) 4-бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана с получением 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана, который подвергают реакции с N-бромсукци- нимидом в растворителе при 20-100^оС с получением 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-3-бром-4-окси-2Н-1-бензопиран формулы (VIII), который затем подвергается реакции с 2-пирролидоном в присутствии щелочных металлов или алкоголятов щелочных металлов при 20-100^оС с получением конечного продукта реакции формулы (I).

Настоящее изобретение имеет следующие преимущества:
4-циано-фенол формулы (II) реагирует с изопреном с почти количественным выходом;
изопрен является недорогим, легко доступным промышленным промежуточным продуктом;
хромен формулы (IV) может быть получен с помощью селективных реакций с хорошим выходом, поэтому очищается только кристаллизацией в противоположность вакуумной перегонке;
эпоксид формулы (V) может быть получен по изобретению с высокой частотой в кристаллической форме;
конечный продукт реакции формулы (I) может быть получен при мягких условиях реакции, нет необходимости использовать дорогостоящие гидрид натрия диметилсульфоксид, которые являются опасными для окружающей среды и создают трудности при переработке;
очистка продукта реакции и обработка реакционной смеси являются простыми;
использованные растворители могут быть регенерированы перегонкой и могут быть возвращены в повторный цикл;
реакция может легко управляться в объем реакционной смеси может быть увеличен;
промышленное производство не требует специального оборудования и реакции могут быть проведены на обычных промышленных установках.

Согласно новому способу Кромакалин может быть получен с выходом 55-65% относительно 4-циано-фенола.

Настоящее изобретение поясняется следующими примерами.

П р и м е р 1. Получение 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

В 200 мл безводного бензола растворяют 5,95 г (0,05 моль) 4-циано-фенола в 13,3 г (0,1 моль) треххлористого алюминия. При интенсивном перемешивании по каплям добавляют 10 мл (0,1 моль) изопрена и 50 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь кипятят в течение 6 ч, затем охлаждают и добавляют раствор 250 мл насыщенного хлористого аммония. Слои разделяются, органический слой промывают до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют под вакуумом. Получают 17,29 г (92%) бесцветного масла, n_D²⁴: 1,5475. Анализ С Н N Вычислено, 76,98 6,99 7,48 Найдено, 76,80 7,07 7,40
ПМР (CDCl₃): 1,35 (6Н, синглет, 2 СН₃) 1,83 (2Н, триплет, J 7 Гц, 3-СН₂), 2,80 (2Н, триплет, J 7 Гц, 4-СН₂), 6,80 (1Н, двойной дублет, J₁ 8 Гц, J₂ 1 Гц, 7-Н), 7,34 (2Н, мультиплет, 5Н и 8Н).

Масс-спектр (отн. инт.): 187 (60% М⁺), 172 (79%), 158 (32%) 144 (12%), 132 (100%), 116 (15%).

П р и м е р 2. Получение (±) 4-бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран.

В 200 мл четыреххлористого углерода растворяют 19,7 г (0,1 моль) 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана и добавляют 18,7 г (0,105 моль) N-бром-сукцинимида и 1 г перекиси дибензиола.

Реакционную смесь кипятят в течение 5 ч, ее охлаждают и выпадающий в осадок сукцинимид фильтруют, промывают четыреххлористым углеродом 2х200 мл. Объединенный органический слой промывают до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Получают 25 г (94%) кристаллического вещества.

Т.пл. 78-79^оС. Анализ С Н Br N Вычислено, 56,16 4,54 30,02 5,26 Найдено, 56,00 4,60 30,10 5,20
ПМР (ДМСО-d₆): 1,29 (3Н, синглет, СН₃), 1,47 (3Н, синглет, СН₃), 2,26-2,69 (2Н, мультиплет, 3-СН₂), 5,76 (1Н, мультиплет, В-СН), 6,93 (1Н, дублет, J 10 Гц, 8-Н), 7,64 (1Н, двойной дублет, J₁ 10 Гц, J₂ 2 Гц, 7-Н), 7,90 (1Н, дублет, J 2 Гц, 5-Н).

П р и м е р 3. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-2-бензопиран.

26,6 г (0,1 моль) (±) 4-бром-6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана растворяют в 300 мл бензола и добавляют 11,2 г (0,1 моль) третбутилата калия. Реакционную смесь кипятят в течение 4 ч. Ее охлаждают и промывают водой 3х200 мл и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания получают 17,5 г (95%) кристаллического вещества.

Т.пл. 45-47^оС.

ИК (KBr): 2230 см^-1 (данные по т.пл. 36-37^оС).

П р и м е р 4. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-2-бензопиран.

В 250 мл бензола растворяют 26,6 г (0,1 моль) (±) 4-бром-6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана, добавляют 75,5 г (0,1 моль) 90%-ного этилата натрия и реакционную смесь кипятят в течение 6 ч. Последующая методика обработки подобна методике примера 3. Получают 17 г (92%) твердого вещества, плавящегося при 45-46^оС.

П р и м е р 5. Получение 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

К перемешиваемой смеси 220 г 48%-ной серной кислоты и 200 г хлороформа добавляют 11,9 г (0,1 моль) 4-циано-фенола. Добавляют при комнатной температуре 14 г (0,2 моль) изопрена и реакционную смесь энергично перемешивают при 60^оС в течение 5 ч. Смесь охлаждают, слои разделяют, органический слой промывают водой 2х100 мл, 5%-ным раствором бикарбоната натрия 2х150 мл и водой 2х100 мл и смесь затем высушивают над сульфатом натрия. Растворитель удаляют под вакуумом. Получают 17,7 г (95%) бесцветного масла, физические константы и спектральные данные которого идентичны данным примера 1.

П р и м е р 6. Получение 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

К перемешиваемой смеси 25 г 85%-ного раствора ортофосфорной кислоты и 250 г хлороформа добавляют 11,9 г (0,1 моль) 4-цианофенола. При комнатной температуре добавляют 10,6 г (0,15 моль) изопрена и смесь энергично перемешивают при 60^оС в течение 4 ч. Смесь можно далее обрабатывать так, как описано в примере 5. Получают 17,5 г (98%) бесцветного масла.

П р и м е р 7. Получение 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

К перемешиваемой смеси 40 г 30%-ного раствора соляной кислоты и 200 г хлороформа добавляют 11,9 г (0,01 моль) 4-циано-фенола. При комнатной температуре добавляют 21 г (0,3 моль) изопрена и смесь энергично перемешивают при 60^оС в течение 5 ч. Смесь можно далее обрабатывать по примеру 5. Получают 16,8 г (90%) бесцветного масла.

П р и м е р 8. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-2-бензопирана.

В 300 мл абсолютного бензола кипятят в течение 38 ч 18,7 г (0,1 моль) 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана и 22,7 г (0,1 моль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона. Раствор охлаждают, фильтруют и маточный щелок промывают 5% -ным раствором бикарбоната натрия 3х100 мл, водой 3х100 мл, а затем высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Получают 17 г (92%) кристаллического вещества, плавящегося при 45-47^оС.

П р и м е р 9. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-2-бензопирана.

В 150 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 41,5 г тетраацетата свинца кипятят в течение 2 ч 18,7 г (0,01 моль) 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопира- на. Смесь охлаждают и выливают на 200 г раздробленного льда, экстрагируют трижды по 100 мл хлороформом и органический слой промывают 5% -ным раствором бикарбоната натрия 3х100 мл и водой 3х100 мл. Смесь высушивают над сульфатом натрия и после удаления растворителя получают 17,4 г (94%) твердого вещества, плавящегося при 46-47^оС.

П р и м е р 10. Получение (1)-транс-3-бром-6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ола.

В водном растворе 200 мл 90%-ного тетрагидрофурана растворяют 18,52 г (0,1 моль) 6-циан-2,2-диметил-2Н-2-бензопирана, к раствору по каплям добавляют при 32-35^оС 35,59 г (0,2 моль) N-бромсукцинимида и 100 мл 90%-ного тетрагидрофуранового раствора. Смесь далее подвергают реакции при комнатной температуре в течение 7 ч, а затем ее выпаривают. При охлаждении выпадает в осадок желтое кристаллическое вещество, которое растворяют в горячем четыреххлористом углероде, нерастворимый сукцинимид отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают медленно кристаллизующееся желтое масло.

Выход: 26,8 (95%).

Т.пл. 128,5-129,5^оС (литература представляет т.пл. 128-128,5^оС).

П р и м е р 11. Получение (±)-6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил -транс-4-(2-оксо-1-пиролидинил)-2Н-1-бензопиран-3-ола.

90 мл 2-пирролидона нагревают до 70^оС и под инертной атмосферной добавляют 4,83 г (0,21 г атома) металлического натрия. После завершения добавления раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 28,21 г (0,1 моль) (1)-транс-3-бром-6-циан-3,4-дигидро- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ола. После 4 ч реакционного времени реакционную смесь выливают на 200 г льда и энергично перемешивают. Смесь можно далее обрабатывать по примеру 10. Получают белое кристаллическое вещество в форме маленьких игл.

Выход: 27 г (94%), т.пл. 229-230^оС.

П р и м е р 12. Получение (±)-6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-1-пи- ролидинил) -4Н-1-бензопиран-3-ола.

В 90 мл 2-пирролидона растворяют при комнатной температуре 28,21 г (0,1 моль) (1)-транс-3-бром-6-циан-3,4-дигидро-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран-4-ола и при охлаждении ледяной водой добавляют 23,56 г (0,21 моль) третбутилата калия. После этого смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре и выливают на 200 г льда. Получают бледно-желтый осадок. Он может быть далее обработан так, как представлено в примере 11.

Получают белое кристаллическое веществ в форме маленьких игл.

Выход: 26 г (91%).

Т.пл. 230-231^оС.

Использование: в медицине в качестве антигипертензивного средства. Сущность изобретения: продукт (±) -6-циано-3, 4-дигидро-2,2- диметилтранс-4-(2-оксо-1- пирролидинил)- 2H-1- бензопиран-3-ол (кромакалим). Реагент 1: 4-цианофенол. Реагент 2: изопрен. Условия процесса: при 30-120°С в среде растворителя в присутствии щелочного металла и/или катализатора. Реагент 3: 6-циано-3,4- дигидро-2,2- диметил-2H- 1-бензопиран при 40-150°С бромируют в 4-положение бензольпиранового кольца. Реагент 4: (±) 4- бром- 6циано- 3,4-дигидро- 2,2-диметил -2H-1- бензопиран подвергают дигидробромированию. Реагент 5: 6-циано-3,4-дигидро-2,2- диметил-2H-1- бензопиран. Реагент 6: N-бромсукцианимид. Условия процесса: в среде растворителя при 20-120°С. Реагент 7: 6-циано-3,4- дигидро-2,2- диметил- транс-3- бром-4-окси-2H- бензопиран. Реагент 8: 2-пирралидон. Условия процесса: в присутствии щелочного металла или алкоголята щелочного металла при 20-100°С. Выход целевого продукта до 55-65%. 10 з.п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ± 6-ЦИАНО-3,4-ДИГИДРО-2,2-ДИМЕТИЛ-ТРАНС-4-(2-ОКСИ-1-ПИРРОЛИДИНИЛ)-2H-1-БЕНЗОПИРАН-3-ОЛА, включающий взаимодействие 4-цианофенола с непредельным углеводородом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, в качестве непредельного углеводорода используют изопрен и процесс проводят при 30 120^oС в среде растворителя в присутствии щелочного металла и/или катализатора и полученный 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопиран бромируют в 4-положение бензопиранового кольца с последующим дегидробромированием полученного (±) 4-бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопирана и взаимодействием полученного 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопирана с N- бромсукцинимидом в среде растворителя при 20 120^oС и полученный 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-3-бром-4-окси-2H-1-бензопиран подвергают взаимодействию с 2-пирролидоном в присутствии щелочного металла или алкоголята щелочного металла при 20 100^oС. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 4-циано-фенола с изопреном в присутствии щелочных металлов, предпочтительно калия, в присутствии катализаторов Льюисовского типа, предпочтительно треххлористого алюминия, в ароматических растворителях, предпочтительно в бензоле, при 60 80 ^oС в течение 2 10 ч, предпочтительно 5 8 ч. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что молярное соотношение 4-циано-фенол: изопрен калий треххлористый алюминий равно 0,8 1,2 0,9 2,0 1,7 0,7 0,9 3,0, предпочтительно 1 1 0,5 1. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 4-циано-фенола с изопреном путем катализа кислотами в несмешивающемся с водой растворителе и с использованием в качестве кислотного катализатора хлористоводородной кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты, хлорной кислоты, метансульфоновой кислоты, ператолуолсульфоновой кислоты, предпочтительно серной кислоты, и с использованием в качестве растворителя алифатических и ароматических углеводородов, галоидалканов, предпочтительно хлороформа, и осуществляют реакцию при 60 80 ^oС предпочтительно в течение 4 6 ч. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что молярное соотношение 4-циано-фенол изопрен равно 0,5 10, предпочтительно 1 4. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют бромирование в бензильной части молекулы 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопирана с помощью 0,9 1,5 молярного эквивалента, предпочтительно 1,0 1,1 молярного эквивалента N-бромсукцинимида, в присутствии перекиси бензоила в галоидалкане, предпочтительно четыреххлористом углероде, при 40 100^oс, предпочтительно 70 80 ^oС, в течение 3 15 ч, предпочтительно 4 6 ч, и осуществляют дегидробромирование (±) 4-бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопирана в присутствии 0,7 - 1,5 молярного эквивалента, предпочтительно 1 1,1 молярного эквивалента алкоголята щелочного металла, предпочтительно этилата натрия или трет-бутилата калия, в ароматических растворителях, предпочтительно бензола, при 75 85^oС в течение 2 10 ч, предпочтительно 4 7 ч. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию получения 6-циано-2,2-диметил-2H-1-бензопирана путем дегидрирования 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопирана. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что осуществляют дегидрирование с помощью 0,5 10,0 молярного эквивалента 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (ДДО) в ароматических растворителях, предпочтительно бензоле, предпочтительно при 75 80^oС в течение 20 60 ч, предпочтительно в течение 35 40 ч. 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что осуществляют дегидрирование с помощью 0,5 10 молярного эквивалента, предпочтительно 1-3 молярного эквивалента тетраацетата свинца, в алифатической кислоте, предпочтительно ледяной уксусной кислоте, при 90 100^oС в течение 0,5 ч, предпочтительно в течение 1 2 ч. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-3-бром-4-окси-2H-1-бензопиран путем взаимодействия 6-циано-2,2-диметил-2H-1-бензопирана с предпочтительно 1,0 - 1,2 молярным эквивалентом N-бромсукцинимида и осуществляют реакцию предпочтительно в смеси тетрагидрофурана и воды при 30 40^oС предпочтительно в течение 1,5 2,5 ч. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-3-бром-4-окси-2H-1-бензопирана с 2-пирролидоном осуществляют в присутствии 1,0 2,1 молярного эквивалента щелочных металлов, предпочтительно натрия, или алкоголятов щелочных металлов, предпочтительно метилатов натрия или трет-бутилатов калия, при 20 30°С в течение 2 8 ч предпочтительно 3 5 ч.