(Адамантоил)-семикарбазид или 1-(1-адамантоил)-тиосемикарбазид,проявляющие ингибирующую активность против вирусов гриппа,осповакцины и венесуэльского энцефаломиелита лошадей Советский патент 1981 года по МПК C07C281/06 A61K31/175 A61P31/16 C07C337/06 

ла в вакууме при.температуре бани 5.0 - , прибавляют трижды по 10 Мл безводного бенз.ола и отгоняют его в Тех же условиях. Полученный хлоран гиДрИд адаман1:ан-1-карбоновой кислоты беа дальнейшей очистки растворяют В. 50 мл б.ё зводного пиридина и прилиВайТ.при перемешивании к суспензии .6,2 г .хлоргйдрата семикар.базйДав . . 20 мл пиридина за 2 ч при комнатной .. т.емлературе, перемещают .еще 24ч, а затем .бставЛяют на ночь. Раствор с - оеадком.фильтруют,.- фильтрат упарйва. S .вакууме, аостаток кристалли Зуют из избпропанола. Выход 1-.1 -ад :кгантоил.)-семикарбазйда (1) 3,7 г .{28,..б1):, бг. пл. 204 - 205°С (с разл. . . Найден.о, i:N 17,44, 17,80 С 60,84, н 7,88, 8.00, . v /- Hi9 N«;02. - ..../.. .; :.:. , i Вычислено %:. N IT, 72 , С 60 , 76 , . .- Н Б„,02;. - , - . i . . :.. .-П -р и м ..ёр. 2. 1-{1 -адамантоил) . тирсёмикарбазид Ail) .. -. . 10.. г;адамантан-1-карбоновой кисло та превращают в хлорангидрид как: в;. .-примере....РаствОр йлорайгидрида в .50-..:вод:ного. пиридина .прйливjatoT. .iaa; 2.. ч.при эазмешивании . при .комн.ат- ; .Ной тёмПераТурё. к суспензи 8,2 г -. хлоргидрата тиосемикарбазиДа в 200 м : пиридина. Размешивают ещ.е 2. за..тем осГйвлйют на ночь. Раствор с. . о.еадком ф.ильТруют, фильтрат . упарив:а. гот, и. ойтаток -кристаллизуют из aueTjD.:H|i- Выход Целевого продукта (п) . 4:,б .г (32,5%.), т. пл. 213 - 214С; .--Найдено, %: N 16,16, 16,4Э 12,61 ..12,,до : -:--.-.. . . :: -- - . %2 . ; : : -.- -: ..-.-Вычислено, .%: N 16,16, N12,65.. .- :---..5кспёримёнталЬное изучение проти;. в-бвйрусной актийн.остй производных адам.антана (1) и (п) производи лось С вйрусамй : .о.спрвакцины (дермова кцй -н.-а. п рбйэвоДйтва .БелНИИЭМ) . Ве1чесуэль .-:ского; .энц.ёфаломиелита лошадей (атте-нунрсванн ый штамм ЁЭЛ-.230) , г-риппа-; йтаммй (Гбнконг) 68. Использовалйс.ь -.:слеДуЙ:){цйе дозы вирусов:. О ,001. БОЕ/кл .- йля . оспбв акцины и ВЭЛ, 1-10 ИД до /0,2 .длй; грййп.а. Вирусы .ВЭЛи осповакцины куйьтивировали на клетках куриных:. .фиброб.ластоэ (КФ) первичной трипси.низйции. -Грипп на кусочках хорионал-.-АаНтоиснЬй. йболочки (ХАО)куринЬ 1Х эм. epHOHOeV В ка-чесгтве ростовой и под. аержйвающей среды для тканёвьах куль.-тур ис;пользовали.,5% гемогидролизата: е--д.оёавлением 10%. бычьей сыворотки (и-Лй без . нее) и хлор.идную-средус .;доЬавлением глюквэзы, желатины, при- гбтоВленн-ую по Fa s ka-s W.h i t e (1958) M-p-ycia культивйровали в присут.сгвии Исгпытуемых соединений, с.одержа|дихся -й.иит.ательнойСреде в концёнтр.ациях, не-е.ок:сичн-ых для. культур тк.ани, а --.кбнТрбльные образцы - .без соединений .Ан- Иййруснре дей.ствие соединений оце нивалй по снижению инфекционного титра рёпрйДУцированного вируса (для ЁЭЛ и обповакцины) и по подавлению образо-. вания вирусного . гемагглютийина (для. вируса гриппа-), в. Присутствии; соединений, по сравнению с Контролем (без соединения) . .Существенным .считали снижение -тйтра на 0, 75 Ig и боЛеё и;. --. подавление вирусного гемаг.глютинина .на.:75% и более.. ,. .; - ..;.-- . .. v - : Характеристика протйвовирусно.гр . действия известных и предлагаемых. .. ; соединений предс.тавлена в табл. i .и. .2. . .; Как видно из табл. 1 рба нрвых- . ингибитрра оказались малртокси.,. их максимально п.ерег4осимая концентрация 800 мкг/мл. Как видНо из табл. 2 ; соединение () имеет химиотерапев.ти- ческий и.ндёкс 8. при.- испытании с обоямя вирусамй, снижая в концёнтрациях 806 - 100 мкг/мл иНфекционна) титр .. вируса ёа.кцины.на .З,43 .г- 0,91 .1д-..- .; . БОЕ/мл..:И вйруса- ВЭЯ - ka; ;6., 3.2 --.;.- -. 1,68. 1 о ЁОЕ/Мл. Соединение (П) в -. -;-.концентрациях 800 - 200 мкг/мЛ сНИ- . . жаёт инфекц.ионный титр вируса ВЭЛ. .-;:.- на -1,87 .-- О , 9i .Ig БОЁ/мл,. .его хймио- - ; тёрапевт-йческий индекс; равед-4 ;-. ..--..-:: S . 3 ПредставЛеНЙ рёзуЛьтатьа. j Подавлёнйя-раэмножёни.я-; вируса;, грип-.; .-: ; ha А Гонконг) 68; в культуре тк.ани хорирнаялайтби.сных о€ опочек куриных...им-;.. брионов под цёйс вием; раз-личных - - :; :.цёнтраций 1-:.d-aд м нтoйл)-тиbce ai-кapбaзй a и рёмантадина гидрохлорйд у изйёСтМого противовирусного ср.едйнё.йия- 4j. ;-::.---.: ; . -:. -;.;.; ч.. /, - В Исследов-ател&ных конце-нтрацйях ; ; -1- (йдамантрил-1) .-тиоРём11карбазид . .. ;: полностью подавлйёт размноже-ниё виру--,са гриппа в культуре ткани ХАО кури-. -ных. эмбрирнРв ; Величина хими-отера:пёв иче.ско-Гб индекса превышает .8. .В.то- : же - вр.емя., ремлнт.ад.йн ..гидрохлЬрйд, яв-.,.; Лйясь бо-5ёе; токсичным веществом, обеспечивает пРлноё подавление рёпррДук-; ЦЙИ Ёируса -только в Двух-субтоксИчёс--ких .конЦёнтраЦийХ и обладает химиоте- : рапевтичёским индексом мёнее 8. Таким . образом .1-(адамантоил-l)-тйосёмикар-.- - базид обладает-.более выраженным про-- -. тив;с1вирусным эффектом в отношении ви- , руса -Гриппа .в культуре ткани по срав- .. Нению с известным ;противргрйпрзным -. препаратом-рёмантадинбм. - .. - -- По включений меченых предшествённикРв- :в кйслотонерасТворимую фракцию кЛёток изучено.действие соединения -. {1) йа вирусйндуцированный синтез де- . ЗОксирибонуНле.иновой кислоты :(ДНК) в. Клетках КФ, инфицированных вирусрм вакцины. Установлено, что при множес-. твенности.иницйррваййй 0,1 БОЕ/мЛ , Синтез- ДНК.смижаетсй на 52%, при множественности инфицирования 0,001 . БОЁ/мл..--на-.77% по сравнению с . ци-рова-нишш- кяетками, не -обработанными средин ен-йЙ.МЙ.-., ..---.. -Для соединения (п) на фоНе актй.нЬмицина Д изучено дёйствие.На.сийтеа.. вирусспецифических рибонуклеиновых кислотны в клетках КФ, инфйдированных

,,.i«;.«i.T S S 5-S-5 § i

оединениеКонцентргщии,мкг/мл

о-йо Ч 2 - о«оо

400

енг- )100

(..

-CO-MHIim-CCj-WM 400

CO-«ftN4}-CS tittgi .

0

Снижение титра; Химшотерапевтический вируса ВЭЛ, : яд«кс § БОЕ/МП

«« MMCVH «««OW I M J -eke«

5,97

5,91&

3,08

1,18

7,95

7,951б

0,38

Снижение THtpd, }ишйотерапевтический 1дБОЕ/МПиндекс

осповакдина

(ОВ) ВЭЛ ОВВЭЛ

3,43€,Э2

3,432r7S

2,532,5788

0,910,68

О1,45

О1,04О4

ВИРУСОМ ВЭЛ. Соединение (Й) не оказывало йнгивируюыего действия на сйнтеа клеточной РНК подавляющее Е1ирусиндуцированный синтез РНК на .

максим Ы1ЬНо I испытуемая , переносимая |

800 -: 800

%200

100

fltSSXS t f

50

800800

200

100

8&0800

Та6л(1Ца2

СО-NH NH-C -Ш1 . . -..... х... где Х/ кислород или сера, .пйэявяя жв йягибяруйвдую активмость йрот«в -еирусёё гриппа, осповакцины и ьeяfecyэлiгc oгo эйцефаломиелита Яо мйдёй. / . : ;. : :2. natetiT США № 3450744; кл. 260-468, 1970.,

,-3. Авторскрё свидетельство СССР

по заявке t 2465994/04, кл. е 07 D 213 /89г от 28.03.77.

4. патент США № 3.310469, кл, 167-65, 1967, . -: ; . - ;