3И15716А
L(зсбретение относится к новым биоло- Затем реакционную смесь вносят а 300 мл .-1 ; :ни г ктипиым соединениям, а именно к горячей воль и выдерживают 50 мин при иизвидным 3-{2-метил-4-тиазолил}-или 3- 90°С и рН 1. Отфильтровывают осадок из 3-зтоксикарбонил-2-фурил)хромонов, обла- горячего раствора и хорошо промывают его
ллющих противовирусной активностью,5 на фильтре водой до нейтральной реакции. которые могут найти применение в медици- Выход 3,9 г. После кристаллизации из 40%- че .ного спирта получают31 г(93%)а-(5-этоксиЦель изобретения - выявление в ряду карбонил-2-фурил)-2,4-диокси-5-пропила- производных 3-гетерилхромонов противо- цетофенона в форме бесцветных игл, т.пл.
нирусной активности,Ю 12б-127°С.
П р и м е р 1. 2-Трифторметил-3-{2-ме-Найдено, %: С 65,2, Н 6.2.
тил-4-тиазолил -7-оксйхромон (соединениеCi8H2o06
l i 2-трифторметил-3-{2-метил-4-тиазолил}-Вычислено, %: С 65,1, Н 6,1.
1)-метил-7-оксихромон (соединение II).ПМР-спектр в AMCO-de, м.д.: протоны
К охлажденному до 0°С раствору 1015 фенольной части, 11,92 (2-0Н), 6,43 (3-Н), соответствующего кетона:« {2-ме-10.59 (4-ОН), 2,52, 1,64, 0.95 (5-СН2СН2СНз),
)-2.4-диoкcиaцeтoфeнoнa г, 7.66 (6-Н), протоны фурана, 6,56 (3-Н). 7,23 илиа-(2-1 огил-4-тиазолил)-2.4-диокси-6-ме- (4-Н). 4,36, 1,33 (5-СООСН2СНз), 4,62 9СН2). илацетофенона а минимальном объеме аб-3-{5-Этоксикарбонил-2-фурил)-6-просолютиого пиридина прибавляют по каплям20 пил-7-оксихромон.
iO ммоль трифгоруксусного ангидрида,Смесь 3,32 г (10 ммоль) a-(5-этoкcикapoзбaлrыaa l, охлаждают реакционную бонил-2-фурил)-2,4 диокси-5-пропилацето- .месь 10-15 мин и оставляют на 24 ч при фенон, 10 мл этилортоформиата, 10 мл комиатно, температуре, затем вносят в пиридина. 20 капель пиперидина нагревают
LiCO-500 мл ооды и отфильтровывают за-25 g ч при 120-130°С. Вносят,реакционную rFiep.veBUJHii осадок. Выход 2-трифторме- смесь в холодную воду и оставляют на ночь i - (2 чотил-4-тиазолил)-7-оксихг.омона при комнатной температуре. Выпавший ( ij 2%} осадок отфильтровывают, промывают воf . nif eTiibio кристаллы т.пл. 157-158 C. дои. Выход -(5-этоксикарбонил-2-фурил)-6. ..с, %. S 99-iO пропил-7-оксихромона 2,8 г (81,8%). (и Hsf ifvOaSБесцветные иглы. т.пл. 250°С (из спирта).
i 4 iv г.г„з - %: S 9,8.Найдено. %: С 66,7; Н 5,4
Г. г-,гектп а ;.IMCO-d6 м.д.: тиазоль-CigHisOe
,:, ,1Г).)тон. ,75 (2-СНз). 7,Б5 (5Н), прото-Вычислено, %: С 66.7: Н 5.3.
. ко ыюй ччсти. 7,36 (б-Н), 7,02 (6-Н),35 ПМР-спектр в ДMCO-d6, м.д.: протоны Чо f/ П1-Г, 6.69 (8-Н).хромона 8.66 (2-Н),.7,8 (5-Н). 2,83, 1.66. 0,94
Вьлход - грифгорметил-3-(2-мегил-4-ти- { -СН2СН2СНз), 10,74 (7-ОН), 6,93 (8-Н), про- л: олил -о-мсти/|-7-оксихромона27,19(80%), тоны фурана, 7,32(3- и 4-Н), 4,36, 1,35(5-СО- ..,,.:. тные дристэпгы, т.пл 248-250 С.ОС.Н2СНз).
f ), %: и 1,1. 3-(5-Этоксикарбонил-2-фурил)-6-про- CifjH/if чМОзЗпил-7-ацетоксихромон.
Выч хлеио, % N 4,1.8.2 г(24 мoль)3-{5-этoкcикapбoнил-2-фy IMP-гпектр в /1МСО - de, м.д. тиазоль- рил)-6-г1ропил-7-оксихромона растворяют в ы(. поотоны, 2. 1 (2-СНз, 7.60(5-Н). прото- 10 мл пиридина, прибавляют 11 мл (100
.- фГ:: 01ьмойч:),2.6Б(5-СНз). 6.79(6-Н), 5 ммоль) уксусного ангидрида и оставляют чО ; (7 ОН). 6.79 8-Н)реакционную смесь на ночь при 5°С. Выпавший осадок отфильтровывают, промыва11 р и м е i: 2. 3-(-Этоксикарбонил-2-фу- ют холодным спиртом. Выход 1«л)б-прс пил-7-ацетоксихромон (соедине- 3-(5-зтоксикар6онил-2-фурил)-6-пропил-7 ие .1)50 ацетоксихромона 8,35 г (90,7%). т.пл. 193(:. -(5 Э10ксиклр6онил-2-фурил)-2,4-ди-194°С (из этилацетата).
:.:, 5-ппопилацегофенон.Найдено, %: С 6Ь,0, Н 5,3.
ОлЛ /кдаемую льдом смесь 17,9 г (0,1C2iH2o07
. iby Б этоксикарбонил-2-ацетонитрила.Вычислено. %: С 64.9: Н 5.2.
6 72 г (0.11 моль) 4-пропилрезорцина в 8055ПМР-спектр в СОС1з, м.д.: протоны хро:it зфирата фехфтористого бора при пере- мона. 8,71 (2-Н), 8,20 (5-Н), 2,68, 1,60, 0,98 ,-,.5нии пропускают быстрый тс сухого (6-СН2СН2СНз), 2,40 (7-ОСОСНч) 7.32 (8-Н). оюриск го родорода в гомение 10ч н остав- протоны фурана. 7 27 (З-Н). 7/18 ( 1 Н), 4,42, , ия чочь при комнатной гемпер-ттуре,1,41 (5 СООСН;)СН )
П р и м е р 3. Испытание биологической активности.
Полученные соединения 11-111 испытывали на противовоспалительную активность D отношении РНК-содержащих вирусов (вируса везикулярного стоматита, Коксаки А 13, ECHO 11. группа А) ДНК-содержащих вирусов(простого герпеса 1 типа, адено-23 типа, осповакцины). Определение токсичности исследуемых соединений проводили в культуре фибробластов эмбриона человека (ФЭЧ) для чего к питательной среде 199 добавляли различные количества химических соединений (ХС), начиная с 5000 мкг и менее на 1 мл среды. Наблюдения за культурой ФЭЧ вели в течение 4 cyi с ежеднев- ным просмо ром по методическим рекомендациям В.И.Вотякова с соавторами. За максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого соединения принимали его наибольшее количество, которое не вызывало дегенерации клеток культуры ФЭЧ. Рабочая доза (РД) соста1 яла 1/2 МПД.
Токсические дозы ЛДюдля соединений 1-1II определяли путем однократного внут- рибрюшинного введения их половозрелым беспородным белым мышам массой 18-20 г, ЛДбо еостаеили. мг/кг, для 2-трифторметил- 3-(2-метил-4-тиазолил)-7-оксихромона () 3000, 2-трифторметил-3-(2-метил-4-гиазо- лил)-5-метил-7-оксихромона (II) 3000,3-(5- этоксикарбонил-2-фурил)-6-пропил-7-аце7 - оксихромона (111)4000,
Определение противовирусной активности к РНК-содержащим вирусам везикулярного стоматита (штамм Indiana), Коксаки А13 (штамм Flores). ECHO 11 (штамм Upsala) проводили в культуре клеток ФЭЧ в условиях одноциклового опыта. При смене среды а культуре ФЭЧ к 0,8 мл среды 199 добавляли РД исследуемого соединения в объеме 0,1 мл и 100 МПДбо, 0,1 мл соответствующего тест-вируса. Каждый опыт сопровождали контролем тест-вируса, взятого в той же дозе. Все пробирки с культурой ФЭЧ инкубировали при 37°С (в течение одного цикла репродукции каждого тест-вируса). Затем после замораживания при проводили титрование проб общепринятым методом. Снижение титра вируса под влиянием соединения на 2,0 Ig и более по сравнению с контролем оценивали как проявление антивирусной активности испытуемого соединения. Исследование противогриппозной активности проводили в развивающихся куриных змбрионах с использованием вируса гриппа А (Виктория 35/72/ НЗ N 2).
Определение противовирусной актив- ности к ДИК-содержащим вирусам простого
герпеса 1 типа (штамм Л-2), эсповакцины (штамм ЭМ-63) и адено-23 типа, адаптированного к репродукции в культуре ФЭЧ, проводили методом аналогичным описанно- 5 му выше.
Определение величины хи-чиотерапев- тического индекса (ХТИ) проводили по отно- шению к вирусам, в эксперименте с которыми отмечалось антивирусное дейст0 вие, по методу, описанному Г.А.Галеговым. В результате установлено, что соединения I, II, и III имели МПД G культуре ФЭЧ 1000 мкг/мл,
Гфотивовирусная активность произаод5 ных 3-(2-фурил)-3-(4-тиазолил)хромонэ в сравнении с рибамидилом приведена в таблице.
Из результатов вирусологического исследования, приведенных в таблице, видно,
0 что соединение I задерживало репродукцию вирусов Коксаки А 13 и везикулярного стоматита на 3,5 Ig, оспоеакцины нз 2,5 ig и простого герпеса 1 типа на 2.0 Ig. ХТИ у соединения I в отношении всех этих тест пи5 русое был менее 2.
Соединение II задерживало репродукцию вирусз оСповакцины на 2,5 Ig (ХТИ-. Соединение П1 тормозило репродукци о руса Коксаки А13 Р J 2,0 Ig (), вирусе
0 везикулярного стоматита на 2,0 1д() и вируса простого герпеса 1 типа также на 2,0 (д ().
При сравнении с эталоном - препаратом широкого противоеирусного спектра
5 действия рибамидилом (МПД в 1 ультуре ФЭЧ 50 мкг/мл) установлено, что рибами- дил не оказывал влияния на репродукцию вирусов Коксаки А 13 и везикулярного стоматита, но снижал репродукцию вируса про0 стого герпеса 1 типа на 3.5 Ig () и вируса осповакцины на 2,0 Ig ().
Таким образом, протиоозируснзя активность установлена у 2-трифторметил-З-, (2-метил-4-тиазолил)-7-оксихромона
5 (соединения I) в отношении вирусов Коксгки А13, везикулярного стоматита, простого герпеса 1 типа и оспоеакцииы. у 2-тfJ ;ф- торметил-3-(2-метил-4-тиазолил)-5-метил-7 -оксихромона) соединения I) в отношении
0 вируса осповакцины, 3-{5-этоксикарбонил- 2-фурил)-б-пропил-7-ацегоксихромона (соединения III) в отношении вируссз Коксаки А 13, везикулярного стоматита и простого герпеса 1 типа. Соединение II обладает нэи5 большей противовирусной активностью к вирусам простого гергаесэ 1 типа (ХТИ 8) и везикулярного стоматита ().
(56) Сборник синонимов лeк9pcтвe lllыx прс паратов. М.: 1985, с.2б2.
Формула изобретения
где Ri - трифторметил при R2 - 2-метил-41 f- - - f- - -f-, - I1 .. -1 ivx i tvri i i РЧ I т
Производные 3-(2-метил-4-тиазолил}- - тиазолил, Яз и R - водород, Rs - оксигрупили 3-{5-этоксикарбонил-2-фурил) - хромо- нов общей формулы
па, или RI - -фифторметил при Ra 2-метил-4-тиазолил, Ra - метил, R.4 - водород, RS - оксигруппа, или RI Ra - водород при R2 -5-этоксикарбонил-2-фурил, R4-H- пропил, Рб-метоксикарбонил, обладающие .противовирусной активностью.
где Ri - трифторметил при R2 - 2-метил-4f-, - I1 .. -1 ivx i tvri i i РЧ I т
тиазолил, Яз и R - водород, Rs - оксигруптиазолил, Яз и R - водород, Rs - оксигруп
па, или RI - -фифторметил при Ra 2-метил-4-тиазолил, Ra - метил, R.4 - водород, RS - оксигруппа, или RI Ra - водород при R2 -5-этоксикарбонил-2-фурил, R4-H- пропил, Рб-метоксикарбонил, обладающие .противовирусной активностью.
Изобретение касается гетероцикпичесгл х соединений, в частности производных 3-{2-метил- 4-тиазопкп)-или 3 -(5-этоксикарбонил-2-фу- рил)хромоьоз (ПХ) общей формулы CH-CR -CR -CRg-C C-0 CR ,где a)R -OF .R - 2-метил-4-тиазолил, R и R -H.R -ОН, б) R -CF .R -2-метил-4-тиазо- лил, -H.R -ol, -H,R -5-этокси3 34 513 2 карбонил-2-ф рид R -н-пропид R -C(0)C)CH обладающих противовирусной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с более широким спектром активностей в указанном классе. Синтез ПХ ведут из соответствующего ацетофенона или 3- (б-этокажар- бонил-2-фурИ11) -6- пропил -7- cxaixpowoHa н трифторуксусного или уксусного ангидрида в среде пиридина при О - 5°С в течение 12 - 24 ч Выход %: тт°С. брутто-формула а)82, 157 - 158. С Н F NO S, б) 80, - 250, С Н F , 0 S, в) Ь - т С Н О . LD , 21 20 75Р 3000 - 4000 мг/кг. Гюотивсвируснля ак ипиость новых ПХ устанозг, : на в отиошеи и вирусов Кокса- чи А 13, е.езикуляриого стоь -атита, простого герпеса 1 типа и оаювакцины. Химиотерапевтические индексы соответавенно для: а) 2. 2, 2,2, б) (-), (-). (-), 2; 8)2. 4, 8, (-); для риблмидила (-). (-), 4 2, где (-) - отсутствие данных 1 таба
