Изобретение относится к области органической химии, конкретно к гетероциклическим соединениям, к способу получения замещенных пуриновых соединений и в частности 9-(2оксиэтоксиметил гуанина формулы 1 СЯзО СНзСтОИ или его солей Соединение 1 представляет интерес как фармакологически активное соеди нение и может быть использовано в лекарственных препаратах. В частности, соединение активно против цитомегаловируса, аденовируса, как напри мер аденовируса 5, инфекционного моноуклеоза, риновируса, вируса Менго и вируса Синдбиса. Особенную активность проявляет против коровьей оспы и вирусов пузырчатого лишая, включая простейший зостер и варицеллу у млекопитающих,которые вызывают также заболевания,как гирпетический кератит у кроликов и гипертический энцефалит у мышей. Ее соли, особенно удобные для терапевтического применения, представляют собой соли органических кислот(молочная, уксусная, яблочная или п-.толуолсульфоновая кислота),а также соли минеральных кислот (соляная или серная кислота). Известен синтез нескольких пуриновых ациклических нуклеозидов при исследовании энзиматического взаимодействия аденозин-деаминазы с субстратом. Б частности, описан 9-(2окси-этоксиметил) аденин и измерена его субстратная активность с аденозиндеаминазой fl. Цель изобретения - .получение новых замещенных гуанина, обладающих ценнь ии свойствами. Поставленная цель достигается способом получения 9- (2-окси-этоксиметил) гуанина формулы 1 или его солей, заключающимся в тйм, что 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил) аденин подвергают взаимодействию с энзимом диаминазы с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Процесс проводят в водной сус пензии при З7с и начальном рН 7,0, Кроме того, получение фармацевтических составов или препаратов, содержащих соединение формулы 1, или их фармацевтически приемлемых солей осуществляют вместе с фармацевтически приемлемым носителем для них. В отдельном виде фармацевтический состав содержит соединение формулы I в эффективной единице дозированной „ ,. термин эффективная единица дозировки или эффективная единица дозы ээначает заранее определенное протизовирусное количество соединения, достаточное для того, чтобы быть эффективным против вирусных 4икроэрганизмов in viviо.Фармацевтически лриемлемыми носителями являются вещества, пригодные для приема лекарства , они могут быть твердыми, кидкими или газообразными веществами, которые должны быть инерт:ыми 1рименяться в медицине и быть совместимыми с активными составными lacTHMH. Эти фармацевтические составы моут назначаться парентерально и )рально, использоваться в виде суппо шторий или пессарий, применяться 1аружно 3 виде мази, крема, аэрозол юрошка, или назначаться в виде гла ых или носовых капель и др., в зав :имости от того используется ли пре:арат .для лечения внутренних или аружных вирусных инфекций. Для орального назначения тонкоазмельченные порошки или гранулы мо ут содержать разбавляющие, дисперирующие и/или поверхностно-активные генты и могут находиться в дозе жид ого лекарства, в воде или в сиропе капсулах или мешочках в сухом сотоянии или в не водном растворе или успензии, в которую могут быть вклю ены связывающие и смазочные вещест а , или в суспензии в воде или сироп огут быть включены, где это желаельно или необходимо, ароматизирую ие, консервирующие, суспендирующие агущаюаше или эмульгирующие агенты аблетки и гранулы являются предпоч«тельными, они не могут быть покрыт 5ОЛСГЧКОЙ. Для парентерального назначения ил пя, назначения в виде капель при, пазных инфекциях, соединения могут а диться в водном растворе при ко энтрации от 0,1 до 10%, более пред эчтительно от 0.,1 дс 7%, наиболее редпочтительно 0,2 вес./об%. Раство эжет содержать антиокислители, буэрные вещества и т.д. С другой стороны, при инфекцйонIX болезнях глаз или других наружix болезнях, например рта и кожи. на инфицированную часть тела пациента в виде наружной мази или крема. Соединения могут находиться в мази, например, с водорастворимой основой для мази, или в креме, например, маслом в водной основе для крема, при концентрации от 0,1 до 7%, более предпочтительно 1 вес/об.%. Кроме того, предлагается способ лечения вирусных инфекций у млекопитающих, который включает назначение эффективного противовирусного количества замещенного пурина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Назначение является предпочтительным для наружного применения или для орального или перентерального использования. Изобретение иллюстрируется примерами. Пример. 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин., В раствор 0,22 г 2-аминог9-(2оксиэтоксиметил) аденина в 30 мл воды вводят суспензию диаминазы аденозина в водном растворе сульфата аммония (0,44 мл, содержащих 4,4 мг фермента). Реакционную смесь с первоначальНЕ рН 7,0 нагревают 18 часов при 37 С, после чего рН и тонкослойная хроматограмма (пластины силикагеля, проявляемые системой из метанола-хлороформа 15-85%} указывают на единственный продукт/ отличающийся от исходных. Реакционную смесь постепенно охлаждают на ледяной бане, образовавшийся белый осадок отфильтровывают и тщательно промывают холод ной водой-. Продукт сушат при 100 С, 0,1 мм рт.ст. в течение 16 ч и получают 0,20 г. 9-{2-оксиэтоксиметил) гуанина, содержащего 1/4 Hj О, структура которого подтверждается температурой плавления, тонкослойной хроматограммой, УФ-, ЯМР- и масс-спектрами. После перекристаллизации из метанола получают, безводный 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин с т.пл. 256,5-257 С. Пример 2. Кремовая основа (масло в воде), г; 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин 5,0 Ланолин, безводный20,0 Полисорбат 604,0 Монопальмитат сорбитана2,0 Светлый жидкий парафин4,0 Пропиленгликоль5,0 Метилоксибензоато,1 Очищенная водадо 100 П р и м е р 3. Таблетки (общий ;вес 359 мг) мг 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин 100 .Лактоза200 Крахмал5 О ППЛИЯМ«ыггт-гг,.- изобретения
Формула
Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина формулы
яяЛЛ/
СНгасНгСЯаОН
или его солей,3 аключающийс я в том,что 2-амино-9-(2-ОКСИЭТОК-; . симетил)аденин подвергают взаимодействию с энзимом диаминазы с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Источники информации:, принятые во внимание при экспертизе 1. Howard J. Schaffег и др.Novel Substrate of Adenosine Deaminase,J. Med. Chem. 1971, IV, p. 367.
