Способ получения производных пурина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1981 года по МПК C07D473/34 A61K31/52 A61P31/12 C07D473/18 

Изобретение относится к способу получения новых производных пурина, обладающих противовирусными свойствами, которые могут найти применени в медицине и ветеринарии. Известна реакция каталитического восстановления азидопроизводных кон денсированных пиримидинов в соохветст вующие аминопроизводные l . Цель изобретения - получение новых производных пурина, обладающих ценными противовирусными свойствами Поставленная цель достигается сп собом получения производных пурина общей формулы Д й: N-CH,OCHgCH.iH., окси- или аминогруппа; океи- или ацетоксигруппа,и их кислотно-аддитивных солей, заключаклцимс я в том, что соединение общей формулы W ., fl С N tf- CHgOCHg СЯ, Д где Я имеет указанные значения, М и G - азидогруппа или М-бензилокси, G - аминогруппа, подвергают гидрированию в присутствии палладия с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Соединения общей формулы I проявляют противовирусную активность in vTTro и in vivo против различных DNA и RNA вирусов, в частности аденовируса S, инфекционного мононуклеоза, дитомегаловируса, рино-вируса, вируса Менго и вируса Синдбиса. Эти соединения особенно активны против коровьей оспы и вирусов пузырчатого лишая, включая простейший застер и варицеллу, которые выэывгиот, в частности,,гирпетический кератит у кроликов и гидпетический энцефалит у мышей. Пример 1. 2-АМИНО-9-(2-оксиэтоксиме.тил) -аденин. В 11 мл 95%-ного гидразина вносят при перемешивании 0,83 г 2-хлор-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина и полученный раствор перемешивают в течение часа в атмосфере азота. Избыток гидразина отгоняют в роторном испарителе при ., затем добавляют этилацетат и испаряют вновь, Остаток тщательно растиргиот с метанолом, получают с количественным вьисодом 0,8г кремового цвета 2-гидразино-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина,т.пл.220222С.

Раствор 0,85 г этого производного гидразина в 30 мл 5%-ной водной укт сусной кислоты охлаждают до 5-8 и в один прием приливают охла)1(денный до О раствор 0,3 г нитрита натрия в 65 мл воды. Реакционную смесь перемешивают час в ледяной бане, затем фильтруют,.промывают холодной водой и сушат при комнатной температуре,получают 0,86 г 2-азидо-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина. При перекристаллизации из воды получают продукт розовато-лиловой окраски, т.пл.191т 192«С.

0,41 г 2-азидо-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина и 80 мг 10%-ног палладия на угле в 41 мл этанола восстанавливают водородом при давлении в 50 фунт/кв.д. в течение 3,5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через целитовый фильтр и тщательно промывают этанолом и водой. Растворитель отгоняют в вакууме и получают с количественным выходом 0,37 г почти чистого 2-амино-9-{2-оксиэтоксиметил)-аденина (одно пятно на тонкослойной хроматограмме), т.пл. 183-184°С (после перекристаллизации из Н-пропанола).

Пример 2. Получение 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина.

Смесь 10 г 2,6-дихлор-9-(2-бeнзoилoкcиэтoкcимeтил)-пypииa, 3,5 г азида натрия и 54 мл этанола-воды (It-l по объему) кипятят при перемешивании в течение 5,5 ч при 110120 (с обратным холодильником).Тонкослойная хроматограмма реакционной смеси указывает на завершение реакции. После охлаждения (в течение ночи) отфильтровывают затвердевшее масло, промывают этанолом и водой и перекристаллизовывают из этанола. Шход количественный, т.пл. 124-125 С. Соединение лабильно по отношению к щелочам и солнечному свету.

Растворяют 1,2 г 2 6-диазидо-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)-пурина в 150 мл смеси метанола-тетрагидрофурана (1:1) и переносят в аппарат для гидрирования (Паара), содержащий 33 мг 10%-ного палладия на угле и взбалтывают в течение 4,5ч при давлении водорода в 50 фунт/кв.д.Катализатор отфильтровывают,- хорошо промывают водой и метанолом. Тонкоелейная хроматография указывает иа полное восстановление. Раствор упаривают досуха, получают с 87%-ным выходом 2,6-диамино-производное.

Остаток растворяют в минимуме 40%-ного водного метиламина и нагревают полчаса на водяиой бане, охлаждают и триязды экстрагируют равньм объемом эфира. Эфирные экстракты промывают водой и объединенные водные фазы упаривают досуха, остаток пере, кристаллизовьюают из этанола и получают 2-амино-9-(2-оксизтоксйметил)-аденина с 89%-ным выходом, т.пл.182183,5 .

Пример 3. 9-(2-Оксиэтоксиметил)-гуанин.

О Готовят раствор бензилата натрия в бензиловом спирте из 2,58 г натрия и 28 мл бензилового спирта. Раствор нагревают до 120 в течение 10 мин, вносят 3,47 г 2-амино-6-хлор-9-(25 -бензоилоксиэтоксиметил)-пурина. Реакционную смесь продолжают до утра нагревать при 120-130 при перемешивании, затем выливают в смесь воды со льдом. Образовавшуюся смесь тщательно экстрагируют хлороформом.Водную фазу нейтрализуют уксусной кислотой, получают белый осадок, который перекристаллизовывают из метанола, затем из воды, получают с 50%-ным

5 выходс 1 аналитически чистый 2-амино-6-бензилокси-9-(2-оксиэтоксиметил)-пурин, т.пл. 291-292 С (разложенный) .

Это соединение восстанавливают воQ дородом в присутствии палладия на угле в метаноле, и получают 9-(2-оксиэтоксиметил) -гуанин, т.пл. 256,5257С.

Пример 4. 2,6-Диамино-9-(2e -ацетоксиэтоксиметил)-пурин.

Аналогично описанному в примере 2 2,6-дихлор-9-(2-ацетилоксиэтоксиметил)-пурин переводят в 2,6-диазидо-9-(2-ацетилоксиэтоксиметил)-пурин, т.пл. 69-70 с (этанола-воды), с

0 83%-HfcBvi выходом. Последний подвергают каталитическому гидрированию воцородом над 10%-ным палладием аа угле в метаноле при .давлении 50 фуит/кв.д. и получают с 88%-ным

5 выходом 2, 6-диги4ино-9-(2-aцeтoкcиэтoкcимeтил)-пypин, т.пл. 158-159с (из этанола).

50 Формула изобретения

Способ получения производных пурина формулы

HttTN N-CHiOCH,CHtK,

R, - окон- или аминогруппа,

;2окон- или ацетоксигруппа, или их кислотно-аддитивных солей, 585856 отличающийсятем, что, соединение общей формулыII М tf-CH,OCH,C//jfi,5 где R - имеет указанные значения. М и G - аэидогруппа, или М-беизилОКСИ-, G - аминогруппа, . 96 подвергают гидрированию в присутствии палладия с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1- Heterocyclic compounds,WIIеу-Interec. N. 3. vd . 17, part 2, p. 121.