Способ получения производных пурина или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D473/04 A61K31/52 A61K31/522 A61P31/12 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ ПУРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых производных пурина, обладающих противовирусной активностью, которые могут найти применение в медицине, а именно при печении инъекционного мононуклеоза.

Известна реакция амино.1шза хпорпроизводных пурина с образованием аминопроизводных in.

Цель изобретения - получение новых производных пурина, обладающих ценными фармакопогаческими свойствами.

Поставленная цель достигается согласно способу получения производных пурина общей формулыfl

Л

T,

CHXCHCHR

i

Tl

где X - кислород или сера;

R водород, гидроксил, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппа, где алкил с 1-4 атомами углерода;

R - водород, галоген или аминогруппа;R - водород, алкил с 1-4 атомами

углерода, циклопентил, фенил 5или бензилоксиалкильная группа,

где алкил с 1-4 атомами угле- рода;

R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; 10R - водород, гидроксил, амино,

бензнлокси-, бензоилоксиметильная, карбоксипропиошшокси-, сульфаМОНЛОКСИ-, п-фторсульфонилбензамидо-, бромацетамидо-, 15N-карбобензоксифенилаланиламидо или, фенилаланиламидогрушта; R - водород для алкил с 1-8 атомами углерода при условии, что, когда X - кислород, R, R, 20, Н и R - водороды;

R - водород, гидроксил или бензилоксигруппа, то R не является амином или метиламиногрунпой и при условии, когда х - кис25лород. 3 R, R R и R - водороды и R - метил, то P не является амиио- или этнлам ногруппой, или их солей. Способ заключается в том, что соединени формулы X/N. X TST- N CHXCHCHR R В R где один из заместителей или оба заместите ля из числа М и G являются галогенами, и, когда, М или G являются галогеном, другой заместитель имеет соответственно зпа че1щя R или R-, а X и R-R имеют сыujey7ca3aHHbie значения, подвергают аминолизу с последующим выделе1гаем целевого продук та в виде основа1шя или соли либо ацилиро вашюм для полуюш-ш соедине1шя 1, где В .вьпиеуказанный ацил и выделешюм целевого продукта в виде основаш1Я или соли. Пример 1. 9-(2-Оксиэтоксяметил) гуанин. В раствор 0,5 г 2-хлор-9-(2-оксиэтоксиметил)аденина в Ю мл ледяной уксусной кисл ты при комнатной температуре вносят в течение часа при перемеилгеании 0,97 г твердого Ш1трита натрия. Реакционную смесь перемешивают еще 4,5 ч. Отфильтровывают белое вещество, промьгвают холодной уксусной кислотой и затем хорошо растирают с холодной водой для удаления ацетата натрия Твердое вещество оставляют. Объединенные уксусно-кислый фильтрат и промьшные жидкости упаривают под вакуумом при температуре ба1ги 40° и полученное в остатке масло растирают с холодной водой. Образующевся твердое вещество присоешпшют к ранее выделенному твердому веществу, все вместе сушат, перекристаляизовывают из этанола и получают 0,25 г 2-хлор-9- (2-оксиэтоксиметил) гипоксантина, т.пл. выше 310°. Элементарный анализ и ЯМР-спектр подтверждают указанную структуру. Смесь 0,375 г 2-хлор-9-(2-оксиэтоксиметил) гипоксантина и 80 мл насыщенного безвод1п м аммиаком метанола нагревают в автоклаве 5 ч. при 125°. Бомбу охлаждают в ледяной бане и извлекают реакционную смесь. Растворитель и избыток аммиака отгоняют под вакуумом при 50°. После растирания остатка с холодной водой для удале образовавщегося- хлористого аамония оставщееся твердое вещество сущат и перекристаллизопывают из метанола, получают 34 0,24 чистого .)-(2-окси;)токсимети;1) ryatmna, т.пл. 256,5.-257. П р и м е р 2. 2-Х.пор-О-(2-оксмэтоксиNfCTHJi) алснии. 2,6-Ляхлорпури11 конлеисируют с 1-бензоилокси-2-хлорметоксиэтаном и с 41,-ым выхолом 2,6-дихАор-9-(2-бснзоилоксизтокси.) пурин, т.пл. 121--125°. 1:го обрабатывают аналогично огтисаниому в примере 1 и при олиовремениом аммонолизе б-хлор- и бснзоилоксигруип получают с 94%-ым выходом 2-х.юр-9-(оксиатоксиметил) аденин, т.пл. 188-190° (после перекристаллизации из изопроианола). Пример 3. 2-Л.ино-9-(2-оксиэтокси.) адский. Cfviecb 4,4 1 2-хлор-9- (2-оксиэтоксиметил) адегшна и 40 мл жидкого аммиака нагревают в автоклаве при 120° в течение 19 ч. Рсакционизго смесь извлекают и избь1ток аммиака отгоняют под вакузмом. Остаток встряхивают с смесью з4)ира и воды, з ЕОДный слой дважды промывают эфиром и один раз хлорог юрмом. Водный раствор затем обрабатывают избытком сильнощелочной иоинообменной смолы для превращения хлористого аммо1и Я в аммиак и упаривают под досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве этанола, вносят 10 г флсризила (активированный силикат магния) и смесь упаривают досуха. Остаток с помощью хлороформа переносят в колонку с флоризилом и злюируют системой метанол хлороформ 5:95 об.%. Собирают фракции (30 мл) и ана;п1зируют методом тонкослойной хроматографии (пластинки из силикагеля, 10% метанола - 90% хлороформа) для выявле1шя присутствия продукта. Первые 40 фракций содержат исходньи материал, но не продукт (их оставляют). Следующие фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола (обработав активированным углем) и пронанола и получают 0,5 г (12% от теории) 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил) аденина, т.пл. 183-184°. Пример 4. 9-Этилтиометиладенин. Реакционную смесь, содержащую 5,58 г хлорметилэтилсульфида, 7,63 г 6-хлорпурина и 5,57 мл триэтиламина в 50 мл диметштформамида оставляют на три дня при комнатной температуре. Отфильтровывают, фильтрат упаривают. Полутвердый остаток растворяют в 80 мл хлороформа, помешают в колонну с 360 г флоризила (активированный силикат мапшя) в хлороформе и элюируют хлороформом. Первоначальный элюат (около 500 мл) оставляют, следующие 2,8 л собирают и упаривают. В оставщиеся 5 масло приливают 50 мл лигроина, смесь охлаждают, образовавшиеся беловатые кристаллы 6-хлор-9-эгилтиометил 1урина отфиль ровывают, промывают лигроином и получаю 3,3 г вещества с т.пл. 78-81°. При перекри таллизации из эфира-лигроипа полушют белы иглы, т.пл. 81-82,5° В автоклав помещают 1,5 т 6-хлор-9-этил тиометилпурина, 20 мл жидкого аммиака и нагревают в течеш1е ночи при 60°. ..м.ми ак ОТГО1ШЮТ, остаток обрабатыбают холодно водой, фильтруют и промывают ХОЛОД 10Й водой. 1,17 г белого твердого 9-этилтиометипадет1на, т.пл. 120-142°. При перекристаляизащ1и из этанола получа от белые пластинки, т.пл. 142-143°. Пример 5. 9-(2-Оксиэтилтиометил) адснн. В течегаю 1,25 ч в смесь 78,1 г 2-меркаптоэтанола и 3 мл 10% раствора кислоты в уксусной кислоте приливают 102,1 г уксусного ангидрида, наружное охлаждение для поддержания температуры реакции ниже 40° По окончании прилявания уксусного ангидрида реакционную смесь нагревают 1 ч при 65°- и оставляют до утра при комнатно температуре. В реакционную смесь приливаю 500 мл эфира и полученный раствор промывают водой (3x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл). Эфирный раствор сушат безвод1-ш1м сульфатом натрия и бикарбонатом натрия. Перегонкой получают 77,5 г 2-ацетокснэтан тиола, т.кип. 57- 67°/10 мм рт. ст. В смесь 24 г 2-ацетоксиэтантиола и 6 г параформальдегида при наружном охлаждега и пропускают с умеренной скоростью газообразный хлористый водород в тече1тае-3 ч. Вносят 25 г хлористого кальция и реакцион ную смесь оставляют на 4 ч в 6aiie из соли с льдом. Приливают 200 мл хлористого метилена, фильтруют, растворитель отгоняют, не допуская попадания влага. Полученное в остатке, масло перегоняют, получают 18,5 г 2-ацетоксиэгилхлорметилсульфида, т.кип. 82- 87°/3 мм рт.ст. 3,37 г 2-ацетоксиэтилхлорметилсульфида вносят в смесь 3,09 г 6-хлорпурина, 2,23 г триэтиламина и 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 90 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгоняют под вакуумом. Полученное в остат ке маспо растворяют в 30 мл хлороформа и переносят в колонку с 200 г флоризила в хлороформе. Элюируют хлороформом, пол чают целевой продукт в 2,1 л элюата (после отбрасьшания первоначальных 300 мл). Растворитель отгоняют, получают в остатке масло. Приливают эфир-петролейный эфир, ох236лаждгиот, получают 1,4 г О-(2-анстоксиэтилтиомстил)-6-хлорпурина, т.пл. 82-87°. При перекристаллизации из эфира получают призмы с т.пл. 89-91°. В автоклав помешают 1,1 г 9-(2-ацетоксиэтилтиометил)-6-хлорпурина и 20 мл аммиака и нагревают 24 ч при 60° С. Извлекают реакционн по смесь, дают аммиаку испариться. Остаток растирают с холодной водой, фильтруют и промывают холодной водой. Получают 0,73 г несшшегшого 9- (2-оксиэтилтиометил) аденина, т.пл. 166-169,5°. При перекристаллизации из этанола белые пластинки с т.пл. 170-172° Пример 6. (3-Карбоксипропиокилокси)этоксиметил гуанин. Смесь 0,25 г 9-(2-оксиэтоксиметил) , 0,55 г янтарного ангидрида и 50 мл пиридина нагревают в течение ночи в условиях защиты от влаги на кипящей водяной |6aiie. Растворитель отгоняют под вакуумом при температуре ниже 40°, последние следы отгоняют азеотропно с толуолом. Остаток растирают с ацетатом, продукт отфильтровывают. Перекристаллизовывают из метанола и получают с 44% выходом (3-карбоксипропиошшокси) этоксиметил гуанин, т.пл. 203207° (спекание при 190°). П р я мер 7. 9-Этилтиoмeтил-N-6-мeтиладешп. В автоклав помешают 1,2 г 6-хлор-9-этилтиометилпурина, 20 мл метиламина и нагревают 24 ч при 60°. Затем избыток метилам1 на составляют испаряться при комнатной температзре. Остаток растирают с ледяной водой (10 мл) и фильтруют. Перекристаллизовывают из эфира, обработав активированным углем (Дарко 60), получают 0,64 г 9-этилтиометил-Ы-6-метиладенина, т.пл. 111,5113°. Пример 8. (2-Оксиэтокси)октил аденин получают аналогично примеру 7. Пример 9. 6-Диметиламино-9 1-(2-оксиэтокси) этил пурин получают аналогично примеру 8, т.пл. 86-88° С. Пример 10. 9-(2-Оксипропокси) мет1шадет1Н получают аналогично примеру 8, т.пл. 164-167° С. Пример 11. 9-(1,3-Дибензоилокси-2-пропоксиметил) аденин получают аналогично примеру 4, т.пл. 120,5-122,5° С. Пример 12. 2-Амино-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил) пурин получают аналогично примеру 4, т.пл. 149-154° С. П р и м е р 13. 9-(2-Aминo-l-мeтилэтoкcи) метиладениндигидрохлорид получают аналогично примеру 2, т.пл. 181-182° С. Пример 14. 9-(2-Aминo-l-ЦJ клoпeнтилэтoкcи) метил -6-диметиламинопурингилрохлорид получают аналогично примеру 7 т.пл. 153-154°С :(с разложением). Пример 15. 9- (2-амино-1-метилэтокси) метил -диметиламинопуриигидрохлори получают аналогично примеру 7, т.пл. 202203° С. Пример 16. 9-(2-Сульфамоилоксизтоксимегил) аденин получают аналогично, т.пл. 172-173,5° С. Пример 17. (п-фторсульфонилбензампдо) зтоксиметил аденин. Смесь 2,5 г п (фторсульфонил) бензоилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана, 1,56 г 9- (2-амипоэтоксиметил)аденина в 100 мл тетрагпдрофурана, содержащего 10% воды и 1,15 г триэтиламина перемешивают при KOiMHaTHofi температуре в течеж е часа. Эту смесь вышгеают в 200 мл воды, которую предварительно подщелачивают 5% раствором бикарбоната натрия, экстрагируют тремя порциями хлороформа, содержащего 10% этанола. Объедннешшю экстракты упаривают, получают белый твердый продукт, который, перекристаллизовьшают из этанола, ползчают 2,1 г (и-фторсульфогшлбензамида)этокС1 метил адсшна, т.пл. которого 201-202°С. Пример 18. 9-(2-Бромацетамидоэток симепш) - аденин монокислый оксалат получают аналогич1ю примеру 17, т.пл. 132-133°С. Пример 19. 9-(2-М-карбобензоксифеинлаланиламидоэтоксиметил) аденин получают аналогично примеру 17, т.пл. 208- 210° С. Пример 20. 9-(2- l-кapбoбeнзoкcифeю1лaлaнилaмидo-l-циклoпeнтилэтoкcи)-мeтил 1-6-даметиламинопурин получают а 1алогич но примеру 17, т. пл. 146-147°С. Пример 21. 9-(2-N-кapбoбe.нзoкcифeiшлaлaш лaмидo- 1-метилэтокси) метил -6-диметнламинопурин получают аналоги1шо при меру 17, т.пл. 149-152°С. Пример 22. 9-(2-ФeIШлaлa шлaмидo-l-мeтl,лзтoкcи)мeтил-б-aминoнyp rн получают аналогично примеру 17, т.пл. 77-80° С. Пример 23. 9- ((2-Фенилаланиламидо 1-фе шлзтокси) метил -6-димегиламинопурин получают аналопгшо примеру 17, т.пл. 142- 144°С, спекается при 135°С. Соединения, получаемые по предлагаемому способу обладают противовирусной активностью протип различных DNA и RNA, в частности, против цигомегало-вируса, аденовируса, а именно, аденовируса 5, риновируса, вируса Менго и вируса Синдбиса. Эти соединения особенно активны против коровьей оспы и вирусов пузырьчатого лишая, включая нроСтеЙ1Пий зостер и вариделлу, которые вызывают герпетический кератит у кроликов и герпетический энцефалит у мышей. мула изобретения олучения производных пурина улы I г CHXCHCHR / I 11 -R кислород или сера; водород, гидроксил, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппа, где алкил с 1-4 атомами углерода; водород, галоген или аминогруппа;водород, алкил с 1-4 атомами углерода, циклопентил, фенил или бензилоксиалкильная группа, где алки с 1-4 атомами углерода; водород или алкил с 1 -4 атомами углерода; водород, гидроксил, амино-, бензилокси-, бензоилокси бензоилоксиметильная, карбоксипропионилок си-, сульфамоилок си, «-фторсульфонилбензамидо-, бромадетамидо-, N - карбобензоксилфенилаланиламидо-, или фенилаланиламидогруппа;водород или алкил с 1-8 атомами углерода, при условии, что когда X - кислород, водороды, R - водород, гидроксил или бензилоксигруппа, то R не является амино- или метиламиногруппой и при условии, что когда X - кислород, водороды и R - метил, то R не является амино- или этиламиногруппой, , отличающийся формулы II ir Ч CroCCHCHR , I, l,i. Б заместителей или оба заместителя G являются галогенами, и ког9 90452310

да М иди G является галогеном, другой за-занный ацил, и выделением целевого продукта

меститель имеет соответственно значения виде основания или соли.

или R, X и R R имеют вышеуказанныеИсточники информации,

значения, подвергают аминолизу с последую-принятые во внимание при экспертизе

шим выделегаем целевого продукта в виде5 j Гетероциклические соединения. Под

основания или соли или ацилированием дляред. Р. Эльдерфильда. М., , 1968, т. 8,

получения соединения 1, где R - вышеука-с. 217.