Способ получения производных бензимида-зОлА Советский патент 1981 года по МПК C07D235/12 A61K31/4184 A61P37/08 

навливают в оксиметил в растворителе действием такого селективного восстанавливающего средства, как боргидрид натрия, или формальдегид в присутствии гидроокиси щелочного металла с последующим выделением целевого, продукта, где R - оксиметил, или его этерификацией для получения целевого продукта, где R - низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил.

Взаимодействие соединения формулы {II) с формальдегидом осуществляют в присутствии щелочного металла, препочтительно, в водном этаноле.

Восстановление формильной группы боргидридом натрия осуществляют в низшем алканоле или в триамиде гекса1.1етилфосфорной , кислоты, в случае необходимости при охлаждении или, умеренном нагревании, например, при 0100 С, и/или под инертным газом, например азотом.

Выделение соединения формулы (I ) в виде простого или сложного эфира можно осуществлять таким образом.

Так,.соединение формулы {I), где Я является оксиметилом,обычным образ ом можно переводить, например, путем взаимодействия с этерифицирующим в простой эфир средством, в соединение формулы ( О , где R - алкакоклокскэ 1етил. Этерифицирующими в простой эфир средствами являются, например, реакциднноспособные сложные эфиры соответствующих спиртов, напримерг их зфиры с неорганическими кислотами, как хлор-, бром-г или йодоводородной кислотой, или с органическими сульфокислотами, например, с метан-, бензол-, р-бромбензол- или р-толуолсульфокислотой, далее, в производными от соответствующих 1,2-диолоа-эпоксидами. Взаимодействие с названными этерифнцирующими средствами можно осуществлять обычным образом, например, в присутствии гидрида или алкоголята щелочного ме-таяла,- например, гидрида натрия или алкоголята натрия,, или подлежащее этерификации соединение используют, как соль, например, в виде натриевой соли. Далее соединение формулы

где R является оксиметилом, можно этерифицировать обычным образом, например, путем прямой этерификации соответствующей карбоновой кислотой в присутствии минеральной кислоты, например хлористоводородной или серной кислоты, или путем взаимодействия с реакционноспособным производным карбоновой кислоты, например, ангидридом или хлорангидридом или cq сложным эфиром, как низший алкилили р-нитрофенил-, 2,4-динитрофениловый эфир карбоновой кислоты, в случае необходимости в присутствии кислого или,прежде всего,основного конденсирующего средства при взаимо

.действии с ангидридом кислоты, например, пиридином, и при превращении сЭфиром, например, алкоголятом щелочного металла, как алкоголят натрия или калия, в соединение формулы (I), где R - алкоксиметил. Этерификадию оксиметильной группы можно проводить также таким образом, что сначала ее обычным образом, например, с фосфортрибромидом или тионилхлоридом, переводят в галогенметильную группу и затем подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла, например, алкоголятом натрия, ил с солью, например, натриевой солью щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты.

Пример 1. 2,44 г 5-бутирил-1, б-диметилбензимидазол-2-карбоксалдегида растворяют в 20 мл этанола и добавляют 2,8 мл 40%-ного водного раствора формальдегида. Затем добавляют по каплям 3,4 мл 50%-ного раствора, едкого кали в течение 15 мин. Нагревают 2 ч до 40°С, удаляют этанол при пониженном давлении и экстрагируют остаток с метиленхлоридом. Путем упаривания досуха и перекристаллизации получают 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 141,5 -142,5°С.

Исходное соединение можно получит следующим образ ом.

Смесь из 24,1 г 4-хлор-2-метил-5энитробутирофенона и 250 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле выдерживают при нормальной температуре; кристаллическое исходное соединение медленно растворяется, причем возникает желтое окрашивание. Происходит слабоэкзотермичная реакция и поэтому необходимо охлаждение водяной баней, чтобы избежать сильного улетучивания метиламина. Через 20 мин происходит полное растворение, затем начинает выпадать осадок, который в течение 16 ч выдерживают при комнатной температуре и затем, при пониженном давлении, выпаривают досуха. К остатку добавляют диэтиловый эфир (приблизительно 100 мл), лед и карбонат натрия, встряхивают и отделяют органическую фазу. Ее дважды промывают водой и водный раствор вновь промывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы высушивают и сульфатом натрия,фильтруют и упаривают до объема в 300 мл, затем разбавляют 100 мл петролейного эфира и охлаждают. Выпадает желтый кристалли--; ческий 2 метил-4-метиламино-5-нитробутирофенон, его отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают на воздухе; т.пл. 107-108 С.

Раствор 4,7 г 2-метил-4-метиламино-4-нитробутирофенона в 40 мл диоксана разбавляют водой и нагревают до температуры дефлегмации, затем в течение 10 мин обрабатывают раствором

16 г дитионита натрия в 70 мл воды, при этом желтая окраска реакционной смеси бледнеет. Кипятят еще в течение 15 мин с обратным холодильником, значение рН доводят до 3 путем добавления примерно ЗО мл 6 н раствора соляной кислоты и кипятят еще раз в течение 15 мин с обратным холодильником, за это время улетучивается двуокись серы. Значение рН реакционной смеси доводят до 2, еще раз кипятят, примерно 5 мин с обратным холодильником и затем выпаривают диоксан при пониженном давлении. Из оставшегося раствора осаждается, гидрохлорид 5-амно-2-метил-4-метиламинобутирофенона, суспензию охлаждают, доводят до щелочной реакции с помощью концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт два раза промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают Т.пл. 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона 12б-128°С. 2,06 г

4-амино-2-метил-5-метиламинобутирофенона растворяют в 40 мл 6 н соляной кислоты, добавляют 2,6 г дихлоруксусной кислоты и нагревают 5 ч с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой, нейтрализуют с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют метилхлоридом.. Путем упаривания в вакууме получают 5-бутирил-2-дихлорметил-1,6-диметилбензимйдазол в форме вязкого масла. 2 г 5-бутирил-2-дихлорметил-1,6-диметилбензимидазола растворяют в 100 мл этанола, добавляют 50 мл 4 н раствора ацетата натрия и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. Этанол удаляют при пониженном давлении, а остаток кристаллизуют из смеси этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана. Получают 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-карбоксальдегид, т.пл. 11б-118°С.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: 5(б)-валерил-. бензимидазол-2-метанол, т .пл ..134136°C; 5-бутирил-Ь-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 176-178°С; 5-валерил-6-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 169-171°С; 5(6)-бутирилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 141-143°С; 5-ацетил-1-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 176-177°С; 5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 153-154С; 5-бутирил-1-метил-6-хлорбёнзимидазол-2-метанол, т.пл. 183-185°С; 5-валерил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 125°С,5-бутирил-1-этил-6-метилбензимидазол-2-м анол, т.пл. 152-154 С, 5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 121-1240С; 5-бутирил-1-бутил-6-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 78-81°С; 5-бутирил-2-это кси-метил-6-метилбензимидазол,5-Оутирил-2-этоксиметил-1,6-диметилбензимидазол, т.пл. 46-47°С; 5(б)-бензоилбензимидазол-2-метанол, т.пл, 226-227°С; 5-бензойл-1-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 163-172°С; 5-бутирил-1-метил-6-метоксибензимидазол-2-метанол,, т.пл. 179-184°С; 5-аиклопропилкарбонил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл, 143-144°С; 5-бутирил-1,6-диметил-2-ацетоксиме0тилбензимидазол, т.пл. 95 5-9бС; 5-оенантил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл, 93-93,5°С; 5-пропионил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 139-140°С; 5-изобутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-мета5нол, т.пл. 158-160°С; 5-(2-метилбутирил)-1,6-диметилбензимидазрл-2-метанол,т.пл. , 5-изовалерин-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 142-142,5° С,

0

Пример 2, К раствору 5,0 г 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанола в 100 мл метиленхлорида добавляют 2,36 г ацетилхлорида, перемешивают в течение часа при комнат5ной температуре и затем добавляют 5 мл триэтиламина. Перемешивают еще 30 мин, встряхивают с раствором бит карбоната натрия и дважды с водой, сушат сульфатом натрия и упаривают.

0 Получают 2-ацетоксчметил-5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол, т.пл. 95,5-96°С,

Пример 3. 2,3г 5-бутирил5-1,6-диметилбензимидазол-2-метанола растворяют в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, добавляют 5 г карбоната калия и 1,7 г этилйодида и перемешивают в течение i2 ч при

0 комнатной температуре. Затем выливают на ледяную воду и экстрагируют с .помощью этилового эфира уксусной кислоты. Путем упаривания и перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты /циклогексана получают 5-.буiтирил-1,6-диметил-2-этоксиметилбензимидазол, т.пл, 46-47 С.

Пример 4, К раствору 1,О г 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-карбоксальдегида в 25 мл этанола

0 прибавляют по порциям 0,5 г боргидрида натрия при и перемешивают один час прикомнатной температуре и 30 мин при 50с. Затем охлаждают до комнатной температуры, прибавляют

i 5 мл ацетона, перемешивают 15 мин и затем выливают в 100 мл ледяной 2 н соляной кислоты. Взбалтывают два раза с простым эфиром, высушивают сульфатом натрия, упаривают досуха и кристаллизуют из сложного ледяного эфира,

0 получают 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 14 2° С.

Пример 5. Пригодный для ингаляции 2%-ный водный раствор 5-бутирйл-1,6-диметилбензимидазол-2-ме5

танола можно получать следующим образ ом.

Состав (для 100 мл) 5-Бутирил-1,6-диметилбензимидаэол-2-метанол 2,000 г Динатриевая соль этилиденаминтетрауксусной кислоты (стабилизатор)0,010 г Хлорид беэалкония (консервант)0,010 г Вода дистиллированная до 100 мл 5-Бутирил-1,6-диметилбензимидазолг 2-метанол растворяют, добавляя средство, способствующее растворению, например, полиэтиленгликоль, в свежедистиллированной воде, и к раствору прибавляют динатриевую соль этилиденаминтетрауксусной кислоты и хлорид бензалкония (смесь алкил-диметил-бензил-хлоридов аммония, в которых алкил содержит от 8 до 18 атомов углерода) . После полного растворения компонентов полученный раствор путем добавления воды доводят до 100 мл, разливают в сосуды и газонепроницаемо закупоривают.

Аналогичным образом можно получать 2%-ные водные растворы для ингаляции следующих соединений: 5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-метанола; 5(6)-валерилбензимидазол-2-метанола; 6-метил-5-валерилбензимидазол-2-метанола; 5(б)-бутйрилбензимидазол-2-метанола; 5-ацетил 1-метилбензиМидаэол-2-метанола; 5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанола;5-бутирил-6-хЛор 1-метилбензнмидазол-2-метанола; 1,б-диметил-5-валерилбензимидазол-2-метанола; 1-этил-5-бутирил-б-метилбензими,цазол-2-метанола ; 5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-м1етанола;1-бутил-5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанола;. 5-бензоилбензимидазол-2-метанола;5-бутирил-б-метокси-1-метилбензимидазол-2-метанола ; 1,б-диметил-5-энантилбензими.дазол-2-метанола; 5-циклопропилкарбонил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанола;2-этоксиметил-5-бутирил-б-метилбензимидазола; 2-этокси-5-бутирил-1(;, 6-диметилбензимидазола; 2-ацетоксиметил-5-бутирил-1,б-диметилбензимидазола; 5-бутирил-6-окси-1-метилбензимидазол-2-метанола; 1,6-диметил-5-(4-метилтиобутирил)-бензимидазол-2-метанола и 5-бутирил-1,б-диметил-2-(2-диметиламиноэтоксиметил)-бензимидазола.

Пример 6. Капсулы, пригодны для инсуффляции и содержащие 0,025 г 5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанола, получают следующим образом. Состав (для 1000 капсул) 5-Бутирил-6-метилбензимидазол-2-метанол 25, О г Лактоза, размолотая 25,0 г 5-Еутйрил-б-метилбензимидазол-2-метанол и лактозу (тонко размолотую смешивают вместе. Затем полученный порошок просеивают и порциями по 0,05 г расфасовывают в желатиновые капсулы.

П р. и м е р 7. Пригодные для инсуффляции капсулы, содержащие 0,026 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанола получают следующим образом

Состав (для 1000 капсул)

5-БутирШ1-1,б-диметилбензимидазол-2-метанол 25,00 г

Лактоза, размолотая 25,00 г

5-Бутирил-1,б-диметил-бензимидазо-2-метанол и лактозу (тонко размолотую) перемешивают вместе. Затем полученный порошок просеивают.и расфасовывают в желатиновые капсулы порциями по 0,05 г.

Аналогичным образом получают Kancyjffii, содержащие по 0,025 г следующих соединений: 5(б)-валерилбензимидазол-2-метанола; б-метил-5-валерилбензимидазол-2-метанола; 5(6)-бутирил-бензимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-метилбензимидазол-2-метанола;5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанола ; 5-бутирил-б-хлор-1-метилбензимидазол-2-метанола; 1,6-диметил-5-валерилбензимидаз ол-2-мета нола; 1-этил 5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-метанола; 1-бутил-5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанола;5-бензоилбензимидазол-2-метанола; 5-бензоил-1-метилбензимидазол-2-метанола ; 5 бутирил-б-метокси-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-циклопропилкарбонил-1, б-диметилбензими-дазол-,2-метанола; 2-этоксиметил-5-бутирил-б-метилбензимидазола; 2-зтоксиметил-5-бутирил-1,б-диметилбензимидазола; 2-ацетоксиметил-5-бутирил-1,б-диметилбензимидазола; 5-бутирил -б-окси-1-метилбензимидазол-2-метанола ; 1,б-диметил-5-(4-метилтиобутирил)-бензимидазол-2-метанола; 5-бутирил- 1, б-диметил-2-(2-диметиламиноэтоксиметил)-бензимидазола.

Пример 8. Таблетки, содержащие 100 мг бутирил-1,б-диметилбеизимидазол-2-метанола (действующее начало) можно получать, например, в следующем составе на 1 таблетку,мг

Действующее начало,

например, 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол,-2-метанол

Молочный сахар

Пшеничный крахмал

Коллоидная кремневая

кислота

Тальк

Стеарат магния

Активное вещество смешивают с молочным сахаром, частью пшеничного крахмала и с коллоидной кремневой кислотой, потом смесь протирают через сито. Другую часть птеничного крахмала с 5-кратным количеством воды на водяной бане превращают в клейстер и порошковую смесь месят с этим клейстером до получения слабо пластичной массы.Массу протирают че рез сито с величиной ячеек приблизи тельно в 3 мм, сушат, и сухой грану лят еще раз протирают через сито. После этого примешивают оставшийся пшеничный крахмал, тальк и стеарат магния. Полученную смесь прессуют в таблетки по 250 мг. с насечками для разлома. Аналогичным оЭразом получают так таблетки, содержащие по 100 мг пере численных соединений:- 5-бутирил-б-метиЛбензимидазол-2-метанола; 5(6) -валерилбензимидазол-2-метанола; б-метил-6-валерилбензимидазол-2-метанола; 5(б}-бутирилбензимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-метилбензиМидазол-2-метанола; 5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-бути б-хлор-1-метилбензимидазол-2-метанола,, б-диметил-5-валерилбензимидазол-2-метанола; 1-этил-б-бутири -б-метилбензимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-мета нола, 1-бутил-5-бутирил-б-метилбензи мидазол-2-метанола, 1,6-диметил- -5-энантилбензимидазол-2-метанола; 5-бензоилбензимидазол-2-метанола; 5-бензоил-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-бутирил-б-метокси-1-метил бензимидазол-2-метанола; 5-циклопропилкарбонил-1,б-диметилбензимида зол-2-метанола; 2-этоксиметил-5-бут рил-б-метилбензимидазола; 2-этоксиметил-5-бутирил-1,б-диметилбензимидазола; 2-ацетоксиметил-5-бутирил -1,б-диметилбензимидазола; 5-бутири -б-окси-1-метилбензимидазол-2-метанола ; 1, б-диметил-5- (4-метилтиобутирил)-бензимидазол-2-метанола; 5-бутирил-1,б-диметил-2-(2-диметиламиноэтоксиметил)-бензимидазола. Новые соединения формулы (i) обн руживают фармакологическую активность. Они обладают антиаллергическим действием, что доказано, например, на крысах-в дозах, примерно от 0,03 до 10 мг/кг при внутривенном применении и в дозах,от 1 до 100 мг при оральном применении в пассивно кожной анафилактической пробе (РСАреакция). Антиаллергическое, в частности тормозящее дегрануляцию действие устанавливали опытом в пробирке так же с помощью высвобождения гистамина из перитониальных клеток крыс в дозах приблизительно от 0,1 до 100 мкг/л при иммунологически индуцированном высвобождении (причем, например, использовали крыс, вакцинированных N ppostrongy1 us brasi1iensis),примерно от 1,0 до 100мкг/ при химически индуцированном высвобождении (причем это вызывается,например, полимером N-4-метоксифенилэтил-К-метиламина). Поэтому соединения формулы (|) можно применять для торможения аллергических реакций, например, при лечении и профилактике таких аллергических заболеваний, как астма - как при вдохе,так и при выдохе - или при других аллергических заболеваниях, например, аллергическом насморке, например, сенной лихорадке , конъюктивите или аллергическом дерматите, например, крапивнице или экземах. Фармацевтические препараты на основе соединений формулы (I) пригодны для Эг.терального (орального, носового или ректального), а также парэнтерального или локального применения к теплокровным, которые содержат фармацевтически активное вещество одно или вместе с фармакологически применимыноз носителями. Дозировка активного вещества зависит от специфики теплокровных, возрастаи индивидуального состояния, а также от способа введения. Новые фармацевтические препараты содержат до 95%, преимущественно от 5 до 90%, активного вещества. Фармацевтические препараты могут быть в форме дозовых единиц, как драже, таблетки, капсулы, или суппозитории, ампулы, а также использоваться как препараты для ингаляции и локально. Фармацевтические препараты на основе соединений формулы (1) получают обьчным. образом, например, с помощью общепринятых способов смешения, гранулирования, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические препараты для орального применения получают комбинированием активного вещества с твердым носителем, полученную смесь затем гранулируют, и смесь или гранулят, если это необходимо, после добавления пригодных вспомогательных средств перерабатывают в таблетки или зерна драже. Пригодными носителями являются особенно такие наполнители, как сахар, например, лактоза, сахароза, маннит, или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например, фосфат трикальция, гидрофрсфаты кальция, далее связующее, как крахмальный клейстер, например, клейстер кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатина, трагант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или если желательно, наполняющие вещества, как названные крахмалы, затем карбоксиметилкрахмалы, поперечно сшитые поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или.их соли, как альгинат натрия. Вспомогательными средствами являются, в первую очередь, регулирующие течение и смазывающие средства, например, кремниевая -кислота, тальк, стеариновая

кислота или ее соли,как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Зерна драже снабжают пригодными, в данном случае стойкими к желудочному соку покрытиями, причем среди прочего применяют концентрированные сахарные.растворы, которые содержат резину, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, лаковые растворы в пригодных органических растворителях или смесях растворителей или пригодные для получения стойких к желудочному соку растворы целлюлозных препаратов, как ацетилцеллюлозофталат или оксипропилметилцеллюлозофталат. Таблетки или покрытия драже могут содержать красители или пигменты, например, для идентификации или для обозначения различных доз активного начала.

Орально применяемыми фармацевтическими препаратами являются штепсельные капсулы из желатины, а также мягкие герметичные капсулы из желатины и мягчителя, как глицерина или сорбитового масла. Штепсельные капсулы могут содержать активное вещество в форме гранулята, например, в смеси с наполнителями, как лактоза, связующими, как крахмалы и/или смазки, как тальк или стеарат магния, и в данном случае со стабилизаторами. В мягких капсулах активное вещество растворено или суспендировано преимущественно в пригодных жидкостях, как жирных маслах, парафиновых маслах или жидких полиэтиленгликолях, причем могут добавляться также стабилизаторы.

В качестве ректально применяемых фармацевтических препаратов используют, например, суппозитории, которые состоят из .комбинации активного вещества с основой для изготовления суппозиториев. В качестве основы для изготовления суппозиториев пригодны, например, естественные или синтетические триглицерины, парафиновые углводороды, полизтиленгликоли или выешие алканолы. Могут также применятьс желатиновые ректальные капсулы, которые содержат комбинацию активного вещества с основной массой; в качестве вещества основной массы принимаются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Для парентерального введения пригодны водные растворы активного вещества в водорастворимой форме, например, водорастворимой соли, затем суспензии активного вещества, как соответствующие масляные суспензии для инъекций, причем применяют липофильные растворители или связующие, как жирные масла, например, кунжутно масло, илиэфиры синтетических жирны кислот, например, этилолеат, или

триглицериды, или водные суспензии для инъекций, которые содержат повышающие вязкость вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, а, в соответствуквдем случае также стабилизаторы.

Ингаляционные препараты для лечения дыхательных путей представляют фармакологически активное вещество в форме пудры или в форме капель раствора или суспензии. Препараты с диспергирующими пудру свойствами содержат кРОме активного вещества жидкий рабочий газ с температурой кипения ниже комнатной температуры, а также, если желательно, носители, как жидкие или твердые неионогенные или анионные поверхностноактивные вещества и/или твердый разбавитель. Препараты, в которых фармакологическое активное вещество имеется в растворе, кроме него содержат пригодное рабочее средство-и, если необходимо, дополнительный растворитель и/ил стабилизатор. Вместо рабочего газа мжет применяться воздух под давлением, который получают при необходимости с помощью пригодного компрессионного и понижающего давление устройст ва.

Фармацевтическими препаратами для топического и локального применения являются, например, лосьоны и кремы для лечения кожи, которые содержат жидкие или полутвердые эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, и мази (содержащие преимущественно консервирующее средство), глазные капли для лечения глаз, которые содержат активное соединение в водном или масляном растворе, и глазные мази, приготовленные в стерильной форме, пудры, аэрозоли и пыли для лечения носа (подобно описанным для лечения дыхательных путей), а также грубые пудры, которые применяют быстрой ингаляцией через носовые отверстия, и носовые капли, содержащие активное соединение в водном или маеляном растворе, или для локальной обработки рта сосательные конфеты, которые содержат активное соединение в образованной из сахара и гуммиарабика или трагаканта массе, к которой добавляют вкусовые вещества, а также пастилки, содержащие активное; вещество в инертной массе, из желатины И глицерина или сахара и гуммиарабика.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензИмидазола формулы (I) О

-N

13

е Ry - оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил;RJ - С -С :--алкиЛ, фенил или

трех-, восьмичленный циклоалкил;

J

водород или низший алкил; водорюд, низший алкил, низfшая алкоксигруппа или галоген,

тличающийся тем, что в

единении формулы (II) О

где X - формил, R/ji, R и имеют указанные значения, группу X восстанавливают в оксиметил врастворителе действием такого селективного восстанавливакядего средства, как

831074

14

боргидрид нг.трия, или формальдегид в присутствии гидроокиси металла с последукшшм вЕЯделением целевого прсУдукта, где R - оксиметил, или его этерификацией для получения целес вого продукта, где R - низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил, 2. Способ ПОП.1, отличающ и и с я тем, что взаимодействие соединения формулы(II) с формальдегидом осуществляют в присутствии гидроокиси щелочного металла в водном этаноле.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Физер Л., Физер М. Реагенты 5 для органического синтеза.М., Мир,

1970,т.2, с.381-382.

2.Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М.,Мир,

1971,т.4, с.66.

0 3. Патент США № 3431274,

кл. С 07 d 49/38, опублик. 1969.