Способ получения производных бензимидазола или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D235/24 A61K31/4184 A61P11/00 A61P25/00 A61P25/26 

подвергают взаимодействию с галоидны аминоалкилом формулы X-(CHi)n-Ri (VI) где Rn и п имеют вышеуказанные значения;X - атом галогена, преимущест венно в присутствии конденсирующего агента, такого как окись или гидроокись щелочного металла, предпочтительно в растворителе 1. Соединения формулы (IV) обладают биологически активными свойствами; стимулируют дыхание и центральную нервную систему. Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой оргаяизм. Эта цель достигается тем, что со гласно дпособу получения соединений общей формулы (I), который заключается в том, что соединение формулы О где R.Rfj и R имеют указанные значения,, подвергают взаимодействию с соединением формулы Rj-Y (III) где R2) имеет указанные значения; У - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, в случае необходимости в растворителе таком как триамид гексаметилфосфорной кислоты, и выделяют целевой продукт, в котором R/1-оксиметил, как та ковой или в виде сложного или простого эфира, а целевой продукт, в котором R -карбоксигруппа, выделяют в виде кислоты или соли. В качестве основания, такого как карбонат щелочног-о металла, предпоч тительно используют карбонат калия. В качестве соединения формулы (I

где Y - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигрупfia. Предпочтительно используют сложкак соли щелочных илн щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия, а также соли с аммиаком или 84 ный эфир галогенводородной кислоты и спирта формулы . Соединения формулы (1) можно обычным образом превращать в другие соединения формулы (I). Так, соединение формулы (|), где R. означает оксиметил, можно выделить в виде сложного эфира обычным образом, например путем прямой этерификации соответствующей карбоновой кислотой в присутствии минеральной кислоты, например хлористоводородной или серной, или путем взаимодействия с реакционноспособным производным, например ангидридом,- таким как ангидрид или хлорангидрид, или со сложным эфиром, таким как низший алкиловый или р-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый эфир карбоновой кислоты, в случае необходимости в присутствии кислого или основного конденсирующего средства, Этерификацию в сложный или прос-. той эфир оксиметильной группы можно осуществлять следующим образом. Переводят ее сначала обычным образом, например, при помощи фосфортрибромида или тионилхлорида в гало- . генметильную группу, а затем подвергают взаимодействию с соответствующим алкоголятом щелочного металла, например алкоголятом натрия, или с солью щелочного металла, например натриевой, соответствующей карбоновой кислоты. Соединения формулы (1), где R означает карбоксигруппу, можно выделить в виде соли путем обработки основанием или подходящей солью карбоновой кислоты обычным образом, в присутствии растворителя или разбавителя. Соли можно, в свою очередь,-перевести в соединения формулы (I), где R -карбоксигруппа, обработкой кислым реагентом, например минеральной кислотой. Соединения формулы (I), включая их соли, можно также получать в виде их гидратов. Солями соединений формулы (1) являются, например, соли соединений (I), где R/(-карбокси группа, с основаниями,, в частности фармацевтически применимые нетоксичные соли с основаниями, такие аминами, такими как низшие алкиламины или оксиалкиламины, например триметиламин или ди-, три- (2-оксиэтил) амин. Пример 1.2,3г 5- утирил-6-метилбензимидазол-2-метанола раст воряют в 25 мл триамйда гексаметилфосфорной кислоты, добавляют 5 г кар боната калия и 1,7 г йодистого метил и перемешивают в течение 12 ч при ко натной температуре. Затем выливают в ледяную воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Выпарив нием и перекристаллизацией из этилового эфира уксусной кислоты/циклогексана получают 5 бутирил-1,6-диметил-2-оксиметил-бензимидазол, т.пл ,5-U2,5°C. Пример 2. Аналогичным образом, как описано в примере 1, получа ют следующие соединения: этиловый эфир 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-2-карбоно8ой кислоты. Т.пл. 106-108°С; этиловый эфир Ббутирил-I-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты, т.пл. llS-ny C;. 5-бензоил-1-мeтил-бeнзимидaзoл-2кapбoнoвaя кислота; 5 бутирил-1-метил-6-метокси-бензимидазол-2-карбоновая кислота, т.пл. выше (с разложение м); 5-Циклопропилкарбонил-1,6-диметил-бензимидазол-2-карбоновая кислота. Т.пл. 98-100°С (с разложением); изопропиловый эфир 5 бутирил-1,6-димeтил-бeнзимидaзoл-2-кapбoнoвoйкислоты, т.пл. 90-91С; Б-ацетил-1-мети л-бензимидазол-2-f-i танол. Т.пл. 17б-177°С; 5-бутирил-1-метил-бензимидазол-2метанол. Т.пл. С; 5-бутирил-1-метил-6-хлор-бензимид азол-2-метанол. Т.пл. .183-18.5°С; 5-валерил-1 ,6-диметил-бензимидазол-2-метанол. Т.пл. 125°С; 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, т.пл. выше (с разложением); натриевая соль. Т.пл. 275-280°С; 5-ацетил-1-метил-бензимидазол-2карбоновая кислота. Т.пл. выше 135°С 5-бутирил-1-метил-бензимидазол,-2-карбоновая кислота. Т.пл. выше , (с разложением) 5-бутирил-1-метиЛ-6-хлор-бензимид азол-2-карбоиовая кислота. Т.пл. 90 (с разложением); 9 8 5-валерил-1,6-диметил-бензимидазол-2-карбоновая кислота. Т.пл. выше 88°С (с разложением); 5-бутирил-1-этил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновая кислота. Т.пл. вые 80°С (с разложением); 5 ацетил-1-бутил-бензимидазол-2карбоновая кислота. Т.пл. выше (с разложением); 5-бутирил-1-бутил-6-метил-бензимидазол-2- метанол. Т.пл. 78-81°С; 5-бутирил-2-этоксиметил-1,6-диметил-бензимидазол. Т.пл. , 5-бензоил-1-метил-бензимидазол-2метанол. Т.пл. 168-172 С; 5-бутирил-1-Метил-6-метокси-6ензимидазол-2-метансл. Т.пл. 179-18 С; 5-бутирил-1,6-диметил-2-ацетоксиметил-бензимидазол. Т.пл. 95,5-96 С; 5-оэнантил-1,6-диметил-бензимидазол-2-метанол. Т.пл. 93-93,5 С; 5-пропионил-1,6-диметил-бензимидазол-.-метанол. Т.пл. 13Э-1 0°С; 5-изобутирил-1,6-ди мети л-бензимидазол-2-метанол. Т.пл. 158-1бОС; 5- (2-метилбутирил)-1,6-диметил-бекзимидазол-2-метанол. Т.пл. 158 С; 5-изовалерил-1,6-диметил-бензимидазол-2-метанол. Т.пл. Ii2-l42 ,5С; 5-бутирил-1,6-диметил-2-(2-диметилами ноэтокси метил) -бензимидазол. Т.пл. 108°С. Пример 3. К раствору 5,0 г 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-2-метанола в 100 мл метиленхлорида добавляют 2,36г ацетилхлорида, перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем добавляют 5 мл триэтиламина. Перемешивают еще 30 мин, встряхивают с раствором бикарбоната натрия и дважды с водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 2-ацетоксиметил-5 бутирил-1,6-диметил-бензимидазол с т.пл. 95,. п Соединения формулы (I) обнаруживают биологически активные свойства. Так, они обладают антиаллергическим действием, что можно показать, наnf iMep, на крысах в дозах от 0,03, до 10 мг/кг при внутривенном применении и в дозах, от 1 до 100 мг/кг при оральном применении в пассивной кожной анафилактической пробе (РСА-реакция), которая осуществляется подобно методу, описанному Goose и Blafr, Immunology (т. 16, с. , 19б9), Причей-получается пассивная кожная

9 92336810

ванная в сложный эфир оксигруппа, ис-Источники информации,

пользуют сложный эфир галогено-принятые во внимание при экспертизе

водородной кислоты и спирта фор-1, Патент Великобритании ИГ 1060558,

мулы Rj-ОН.кл. С 07 d , 1967.