Способ получения производных аминопропанола или их фармацевтически приемлемых гидрогалогенидов Советский патент 1986 года по МПК C07D209/04 

Изобретение относится к получе нию новых производных аминопропап ла общей фырмулы 0-СН2-СН- СН2-Ъ1-СН-&Н-1 @-НБ ные, водород, низши алкил или совместно обозначают алкилено остаток; R --водород или низший алкил; R - водород или низший алкил; Z - валентная связь, ме леновая группа или кислорода; фенильный или пиридиль ный остаток; R., R. и R одинаковые или различные, водород, низший алкил, низший алкоксил аллилоксильная группа R - -СН -0-групили4 . 2 па; группа X -У , метиленовый остаток или -NH, метиленовый остаток или группа , кислород или сера, или группа - , , или (CH )- или их фармацев тически приемлем1.1Х галогенидов, обладающих сосудорасширяющими свойствами. Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологически при пониженной токси ми свойствами ности. П р и м е р-1. 4- 2-Окси-3- 2-( 2 -метоксифенокси)пропиламино -про покси -7-метил-2-бензимидазолинон-гидрохлорид. 12,3 г 2,3-диамино-1 2-окси-3-(2 -(2-метоксифвнокси)пропиламиноЗ-про покси -4 метилбензол-тригидрохлорид растворяют в 500 мл воды. Пропускают А5 мин в этот раствор- фосген пр комнатной температуре, продувают азотом и отсасывают. Кристаллизат перекристаллизовывают из смеси 300 этанола с 200 мл метанола при добяв 9 пктнопзироваяпого угля. Полутеории) продукта чают 5,0 с тлш. 228-230 С, Исходное coeдинe гиe получают таким путем. 30,5 г 2,3-дипитро-1(2,3-эпоксипропокси)-4 метил()ензола и 32,6 г 1 -бензил-2-( 2-метоксифенокси )пропиламина кипятят в 500 мл этанола 3 ч при действии обращенного вниз холодильника. Реакционную смесь гидрируют над 10 г 10%--ного палладия на угле в 1 л этанола при и давлении 30,6 атм (30 бар). Освобождают от катализатора, подкисляют 2н. раствором хлористоводородной кислоты, осветляют активированным углем и выпаривают досуха. Получают 59 г 2, 3-диамино- 1 - 2-с1Кси-3- 2-( 2-мгтоксифенокси)пропиламино71-пропокси -Аметилбензол-тригидрохлорида. II р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из фосгена и соответствукпцим образон замещенного производного 1-пропокси-2,3-диами}ю(5ензола получают след по1цие соедине)шя. а. 4- 2-Окси-3-(3,4-диметоксифенетиламино j-пропокси 1-7-метил-2-6ензимидазолинои-гид зохлорид из 2,3-диамртно- -- 2-окси-3-( 3 , 4-диметокси фенетиламипо )-прО 10кси 1-4-метилбензол-гидрохлорида. 42% от теории, т.пл. 204-206С, растворитель изопропапол/метанол, б . 4- 2-Окси-3-1,2-{ 2-оксифенокси) этиламино -пропокс1 -7-метил-2-бензимидазолинс1Н-гид:Зохлорид из 2,3-диамино-1- 2-окси-3- 2-(2-оксифенокси ) этиламино -п-оопокси -4-метилбензолтри-гидрохлорида,, выход 67% от теории, т.пл, 262-263С, растворитель метанол/вода. в . 6, 7-Диметил-4- 12-окси-3- 2( 2-метилфенокси ) :этш амино -пропокиз 2 5 3-диамино-4 , з-диметил-1 -2-oкcи-3- 2-( 2-метилфенокси,1 этиламино -пропокси -бензолтригидрохлорида, выход 34% от теории, т.пл, 273274 С, рясгворителт метанол/вода. г . 4- 2-Окси-З- 2- ( 2-кетоксифенокси) этиламино п;-)ог1окси -7-метпл-2-бензимидазолчно -гидрохлорид из 2;3-диамино- - 2-пкси-З-t2-(2-метилфенокси)этиламино -пропокск -4-метилбeнзoл-тpигидpcJxлopндa, выход 62% 02-203С., раство01 теории, т.пл, ри1ель этанол/мет.иктл. д. 4-;С2-Окси-3-(бензо(б)-1 ,4-диоксан-2-ил-метиламино)-пропокси}-2-бензимидазолинон-гидрохлорид из 2, -диаминр-1-12-окси-З- бензо(б)-1,4-диокса-2-ил-метиламино)-пропокси5-бензол-тригидрохлорида. е , 4- 12-Окси-3-(2-феноксиэтиламч но)-пропокси -7-метил-2-бензнмидато линон-гидрохлорид из 2,3-диамино-1-С2-окси-3-(2-феноксиэтиламино)-про .покси -4-метилбензол-тригидрохлорида, 56% от теории, т.пл. 231232°С, растворитель этанол/метанол. ж.4- -Окси-3-(2 феноксиэтилами но)-пропоксиЗ-6-метил-2-бензимидазо линон-гидрохлорид из 2,3-диамино-1-Г2-окси-3-(2-феноксиэтиламино)-пpo пoкcи}-5-мeтилбeнзoл-тpигидpoxлopидa, выход 52% от теории, т.пл. 250252°С, растворитель этанол/метанол. з,4- 2-Окси-3- 2-{ 2-метоксифенокси)зтиламино1-пропокси -6-метил-2-бензимидазолинон-гидрохлорид из 2,3-диамино-1 - 2-окси-3- Т.2- (2-метоксифенокси)зтиламино -пропокси -5-метштбензол-тригидрохлорида, выход ,87% от теории, т.пл. 213-215 С, рас воритель этанол. и. 4-С2-Окси-3-(3,4-диметоксифенетиламинр)-пропокси -6-метил-2-бензимидазолинон-гидрохлорид из 2,3-диамино-1- 2-окси-3-{3,4-димет оксифенетиламино)пропокси -5-метилбензол-тригидрохлорида, выход 15% о теории, т.пл. 260-262°С, растворитель этанол. к. 4- 2-Окси-3- 2-(2-аллилоксифенокси)зтиламино -пропокси -7-метил-2-бензимидазолидинон-гидрохлорид из 2,3-диамино- - 2-окси-3-12-(2-аллилоксифенокси)этиламино -про покси -4-метилбензол-тригидрохлорида, выход 24%, т.пл. 195-198с (метанол). П р и м е р 3. 4- :2-Окси-гЗ-С2-(2-метоксифенокси)пропиламино -пропокси -7-метилбензимидазол-гидрохлорид, 14,7 г 2,3-диамино-1-Г2-ОКСИ-3- 2-{2-метоксифенокси)пропиламино7 -пропокси -4-метилбензол-тригидрохлорида кипятят в 80 мл муравьиной кислоты 3 ч при действии обращенного вниз холодильника. Осветляют активированным углем и выпаривают досуха. Образовавшееся формильное соединение омыляют в 50 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты при температуре кипения. После выпари94вания досуха остаток с добавкой активированного угля перекристалли- зовывают из 50 мл этанола. Получают 5,6 г (41% от теории) указанного в заголовке соединения с т.пл. 103105С. П р и м е р 4. Аналогично примеру 3 получают из муравьиной кислоты и замещенного соответствующим образом 1-пропокси-2,3-диаминобензолпроизводного следующие соединения. а.4-С2-Окси-3-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси -бензоимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1-С2-ОКси-З-С 3,4-диметоксифенилтиламино)-пропокси -бензол-тригидрохлорида, выход 50% от теории, т.пл. 255-256Cj растворитель этанол. б.4- 2-Окси-3(3,4-диметоксифенетиламино)-пpoпoкcи -7-мeтилбeнзимидaзoл-гидpoxлopид из 2,3-диамино-1-С2-окси-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси -4-метилбенэол-тригидрохлорида, выход 20% от теории, т.пл. 254-256°С, растворитель этанол/вода. в.4- 2-Окси-3- 2-(2-оксифенокси) этиламино -пропокси -7-метилбензимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1-12-окси-3- 2-( 2-оксифенокси)этиламино7-пропокси -4-метилбензол-тригидрохлорида, выход 92% от теории, т.пл.- 229-231°С, растворитель вода. г.6,7-Диметил-4- 2-окси-3-С2- (2-метилфенокси) этиламино -пропокси -бензимидазол-гидрохлорид ия 2,3-диамино-4,5-диметил-1 -.2-окси-3- 2-(2-метилфенокси)этиламино -пропокси -бензо-тригидрохлорида, выход 17% от теории, т.пл. 106-109°С, растворитель этанол/этиловый эфир уксусной кислоты. д.4- 2-Окси-3-С2-метоксифедокси)этиламино -пропокси -7-метилбензимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино- 1 - 2-окси-3- Е2-метоксифенокси этиламино -пропокси -4-метилбензол-тригидрохлорида, выход 62%, т.пл. 219-221С, растворитель этанол/метанол. е.4- 2-Окси-3-Е2-(2-метоксифенкси)этиламино |-пропокси -бензимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1 2-окси-3-(2-метоксифенокси)этиламио -пропокси -бвнзол-тригидрохлорна, выход 17%, т.пл. 115-118 С, ратворитель этанол. ж.4- 2-Oкcи-3-(4-фeнил-2-бyтилминo)-пpoпoкcиJ-бeнзимидaзoл-гидрохлорид из 2,3-диамино-1--1 2-окси 3-(4-фенил-бУтиламино)-пропокси -бензол-тригидрохлорида, выход 77% от теории, продукт аморфный, 3. 4- 2-Окси-3-(2-феноксиэтиламино)-пропо кси -б ензимидазол-гидрохлорид из 2,3-Аиамино-1- -окси-3-(2-феноксиэтиламино)-пропокси -бензол-тригидрохлорида, выход 10% от теории, продукт аморфный. и. 4-Й-Окси-3-(бензо(б)-1 ,4-диoкcaн-2-ил-мeтилaминo)-пpoпoкcи J-бензимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1- 2-окси-3- (бензо(б).-1 ,4-ди оксан-2-ил-метиламино)-пр6покси7-бензол-тригидрохлорида, выход 19% от теории, т.пл. 105-107°С, растворитель изо:пропанол/метанол. к. 4-г 2-Окси-3- 2-( 2-метоксифенокси) пропил амино}-пропокси -бензими дазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1 -: 2-окси-3- 2-метоксифенокси пропил амино|-пропокси -бензол-тригидрохло рида, выход 59% от теории, т.пл. 1 5-118 С, растворитель этанол. Пример 5. 4-Г2-Окси-3-(3,4-диметоксифеиетиламино) -пропокси -2,7-диметилбензимидазол-гидрохло14,6 г 2,3-диамино-1- 2-окси-З-(3,4-диметоксифенетиламино )--пропок си --4-метилбензол-тригидрохлорида ,нагревают в 50 мл уксусной кислоты 3 ч при действии обрашенного вниз холодильника. Осветляют активирован ным углем и выпаривают полностью. Остаток в 40 мл 2 н, раствора хлори товодородной кислоты кипятят при действии обращенного вниз холодильника и после этого вьшаривают досуха. Очищают, пропуская через колон :у с гелем кремнекислоты, применяя в качестве растворителя хлороформметанол (8:2). В заключение кристал лизуют из 100 мл этанола 2,2 г (19% от теории) названного в заготовке соединения с т.пл. 167-1б9 С„ Применяемый в качестве исходного продукта диамин получают следующим образом, 26,0 г N-бензил-З,4 диметоксифенетилАмина и 24,3 г 2,3-динитрО 1-(2,3-эпоксипропокси)-4-метилбензола в 300 мл этанола кипятят 4 ч при действии обращенного вниз холодильника. Реакционную смесь разбавляют 300 мл этанола и гидрируют при и давлении 30,6 ат (30 бар) над 7,0 г 10%-ного палладия, нанесенного Г 96 на уголь. Освобождают от катализатора, подкисляют 2 н. раствором хлористоводороднор кислоты и получают после выпаривания аморфную соль иамина. П р и м е р 6. Аналогично примеру 5 из уксусной кислоты и соответственным образом замещенного производного 1-пропокси-2,3-диаминобензола получают соединения, а.4-(: 2-Окси-3- 2- 2-пропоксифенокси)этиламино -пропокси -2,7-диметилбензимидазол-гидрохлорид из 2, З-диамино-4-метил-1 - 2-окси-3-С2-(2-пропоксифенокси) этиламино -пропокси -бензол-тригидрохлорида, выход 44% от теории, т.пл. 143- 45°С, растворитель этанол/этиловый эфир уксусной кислоты. б.4- 2-Окси-3- 2-( 2-метокси-4-метилфенокси) этиламино -пропокси -2, 7-диметилбензимидазол-гидрохлорид из 2, З-диамино-4-метил-1 - 2-окси-3- 2-(2-метокси-4-метилфенокси)этиламино J-пропокси -бензол-тригидрохлорида, выход 62% от теории, т.пл. 165167 С, растворитель этанол. П р и м е р 7, 4- 2-Окси-3-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси -бензотриазол-гидрохлорид. 14,1 г 2,З-диамино-1- 2-окси-З-(3,4-диметоксифензтиламино)-пропокси -бензол-тригидрохлорида растворяют в 10 мл воды и 3,5 мл ледяной уксусной кислоты,, охлаждают до 5°С и смешивают с 2,07 г нитрита натрия в 5,0 мл воды. Перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Образовавшийся хлористый натрий высаживают путем добавления 480 мл изопропанола. После фильтрования упаривают, очищают через колонку с гелем кремнекислоты (растворитель метанол/этиловый эфир уксусной кислоты 2:1), смешивают с раствором хлористоводородной кислоть; в эфире и кристаллизуют из этанола. Получают 1 ,26 г (10% от теории) названного в заголовке соединения... т.пл, 123-124С. Приме р 8, Аналогично примеру 7 получают из нитрита натрия и замещенного соответствующим образом производного 1-пропокси-2,3-диаминобензола след тощие соединения. а. 4- 2-Окси-3-(3,4-диметоксифенетиламино )-пропс)кси -7-метилбензотриазол-гидрохлорид из 2,3-диамино Г2-окси-3-(3,4-диметоксифенетиламино )-пропокси -4-метилбензол-тригидрохлорида, выход 16% от теории, т.пл. 184-1 , рлстворитель иэопр панол. б.4- 2-Окси-3- 2( 2-метоксифеи6кси)этиламино -пропокси -бензотриазол-гидрохлррид из 2,3-диамино-1- 12-окси-3-12-( 2-метоксифенокси) этиламино -пропокси -бензол-тригидрохлорида, выход 25% от теории, т.пл. ПЗ-МЗ С, растворитель мета, нол/эфир. в.4- 2-Окси-3-С2-(2-метоксифенокси )зтиламино -пропокси -7-метилбензотриазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1- 2-окси-3-Г2-(2-метоксифенокси )этиламино -пропокси -4-метилбензол-тригидрохлорида, выход 48% от теории, т.пл. 109-111С, растворитель изопропанол/метанол. г.4- 2-Окси-3- 2-(2-оксифенокси зтиламиноЗ-пропокси -бензотриазол-гидрохлорнд из 2,3-диамино-1- 2-ок си-3- 2-(2-оксифенокси)этиламино7-пропокси -б ензол-тригидрохлорида, выход 14%, т.пл. 200-203G, растворитель этанол/метанол. д.4- 2-Окси-3-(2-метоксифенетил амино)-пропокси 3-бензотриазол-гидрохлорид из 2, З-диамино-1-,2-окси-3-(2-метоксифенетиламино)-пропокси t|-6 ей зол- т ригидрохл орида, выход 21% от теории, т.пл. 82-85°С, растворитель алкоголь/этиловый зфир уксусной кислоты. а. 4- 2-Окси-3-С2-(2-метоксифенокси) про пиламино -пропокси -бензотриазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1- 2-окси-3-Г2-(2-метоксифенокси) пропиламино}-пропокси -бензол-тригидрохлорида, выход 62%, продукт аморфный. ж. 4-(2-Окси-3- 2-(2-аллилоксифенокси)гропиламино -пропокси -бенз триазол-хлоргидрат из 2,3-диамино-1-(2-окси-3- 2-( 2-аллилоксифенокси пропиламино -пропокси|-бензо-трихло гидрата, 15% от теории, т.пл. 143145 с (этанол/уксусный эфир). П р и м е р 9. 4- 2-Окси-3-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси -2-бензимидазолинтион-гидрохлорид. 17,4 г 2,3-диамино-1- 2-окси-З-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропок си -бензол-тригидрохлорида растворя ют в 450 мл хлороформа и 50 мл этанола и при комнатной температуре см шивают по каплям с 3,2 мл тиофосгена в 30 млхлороформа. Через 2 ч об 898 рабатьтают активированным углем и выпаривают досуха. Очип1ают через колонку с гелем кремнекислоты (хлороформ/метанол 8:2) и получают 10 г (62% от теории) однородного продукта. После поглощения в изопропаноле и смешивания с раствором хлористоводородной кислоты в зфире, высаживают посредством этилового эфира уксусной кислоты названное в заголовке соединение, т.пл. 108-1 0С. П р и м е р 10. Аналогично примеру 9 из тиофосгена и замещенного соответствующим образом производного I-прстокси-2,3-диаминобензола получают следующие соединения. а. 4-С2-Окси-3-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси7-7-метил-2-бензимидазолинтион-гидрохлорид из 2,3-диамино-1 -Г2-ОКСИ-3-(3,4-диметоксифенэтиламиио)-пропоксиЗ-4-метилбензол-тригидрохлорида. б . 4- 2-Окси-3- Г2- (2-метоксифенокси) пропиламино -пропокси)-7-метил-2-бензимидазолинтионбензоат из 2,3-диамино-1-чС -окси-З-С 2-(2-метоксифенокси )пропиламино -пропокси -4-метилбензол-тригидрохлорида, выход 14% от теории, т.пл. 169-170°С, растворитель этанол/эфир. в. 4- :2-Окси-3- 2-( 2-метилфенокси)этиламино -пропокси -2-бензимидазоликтион-гидрохлорид из 2,З-диамино-1- ;2-окси-3- 2-( 2-метилфенокси) зтиламино -пропокси -бензол-тригидрохлорида. Приме р 11. 4- 2-Окси-3- 2-(2-оксифенокси)этиламино}-пропоксиу-6,7-циклопентен-2-бензимидазолинон-гидрохлорид. В раствор 6,5 г (0,0175 моль) 4, 5-диамино-6- 2-окси-3- 2-( 2-оксифенокси)этиламино -пропокси -индан-гидрохлорида в 250 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана пропускают фосген 1 ч, затем основательно продувают вводимым через раствор азотом,фильтруют, переносят осадок в разбавленный раствор гидрата окиси натрия, ромывают метиленхлоридом, доводят водную фазу до экстрагируют метиленхлоридом, упаривают, переносят в ацетон и осаждают раствором хлористоводородной кислоты в эфире хлористоводородную соль. Получают 2,8 г указанного в заоловке соединения (36% от теории) в виде аморфной соли, т.пл. .

Применяемый в качестве исходного продукта диамин можно приготовить следующим образом.

Конденсация 5-амино-6-(2,3-эпоксипропокси)-А-нитроиндана с N-бензил-2-(2-бензилоксифенокси)этиламином дает 5-амино-6- 3- Н-бензил-2(2-бензилоксифенокси)этиламино -2-оксипропоски)-4-нитродан в виде масла.

Посредством гидрирования и гидрогенолитического дебензилирования указанного соединенияв виде гидрохлорида в метанольном растворе над 10%-ным палладием на угле получают 4,5-диамино- -2-окси-3- 2-(2-оксифенокси)этиламино -пропокси - , -индан-гидрохлорид с т.пл. 193-195 С,

Приме р 12. (3,,4-диметоксифенил)-этиламино3-2-оксипропокси -6,7-циклопентено-2-бензимидазолинон-гидрохлорид.

АналоПТчно примеру 1 получают из фосгена и 4,5 диамино-6-О-t2-(3,4-димвтoкcифeнил)зтилaминo -2-oкcипpoпoкcи х-индан-гидрохлорида указанное в заголовке соединение, т.пл. 193-195С.

Применяемое как исходный продукт диаминосоединение можно получить следующим образом.

Проводя реакцию 5-амино-6-(2,3-эпоксипропокси)-4нитроиндана с 3,4гдиметоксифенетиламином, 5-амино-6- 3- 2-( 3,4-диметоксифенил)этиламино -2-оксипропокси -4-нитроиндан, т.пл. 230У23бС в виде гидрохлорида. Гидрирование указанного соединения в метанольном растворе над двуокисью платины дает 4,5-диамино-6- 3- 2-(3,4-диметоксифенил)зтиламино |-2-оксипропокси/-ИИдан, который выделяется в виде аморфного тидрохлорида.

Пример 13. 4-Г2-Окси-3-(2-феноксипропиламино)-пропокси -6,7-циклопентено-2-бензамидозолинон-гидрохлорид.

По примеру 1 получают из фосгена и, 4,5-диамино-6- 2-окси-3( 2-феноксипропиламино)-пропокси -индан-гидрозслорида соединение указанное в заголовке, в виде гидрохлорида с г,пл. 26 -263с.

Диаминосоединение, применяемое как исходный продукт, можно приготовить следующим образом.

Конденсация 5-амино-6-(2,3-эпоксипрапокси)4-нитроиндана и N-6sn зип-З-фаноксипропиламйна дает 5-амино-6-3- .(, М-бензил--2-фенокснпропиламино)-2-оксипропокси -4-нитроиндана, т.пл. 70-80°С в виде аморфного гидрохлорида.

Посредством гидрирования и идрогенолитического дебензилирования указанного соединения в метанольном растворе над I0%-ным палладием, нан€ сенным на уголь, достигают по 4,5-диамино-6-112-окси-3-( 2-феноксипропиламино)-пропокси -индан-гидрохлорида, т.пл 153-155 с.

Пример 14. 4- С2-Окси-3-С2-(2-оксифенокси)зтиламиноТ-пропок5 ,7-циклопентено-бензимидазол. Смесь 4J г (0,01 моль) 4,5-ди амино-6- 2-окси-3- 2-(2-оксифенокси) этиламиноj-nponoKCH -индан-гидрохлорида и 35 мл формамида нагревают

0 40 мин при действии обращенного

вниз холодильника, упаривают. Смеши-, вают с водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт упаривают и растирают с этиловым эфиром уксусной

кислоты. Получают 1,3 г названного в заголовке соединения (34% от теории), т.пло 182-183 С.

П р и м е р 15. Аналогично примеО РУ 3 из муравьиной кислоты и соответствующего замещенного 1-пропокси-2-метил-З-аминобензол-производногополучают следующие соединения.

4-12-Окси-3-(2 феноксипропиламиг НО)-пропокси -б-метилиндол-п-хлорбензоат, выход 42%, т.пл. 134-136С (этилаиетат).

4- 2-Окси-3- 2--( 2-метоксифенокси) пропиламино пропокси-6-метилиндол, 0 выход 58%. т.пл. 104-106°С (этилаце-. тат) .

4- 2-Окси-3-12( 5-карбамидо-2-пирилокси)этиламине -пропокси -6-метилиндол-ди-п-хлорбензоат, выход Г0%, т.пл. 141-143С (изопропанол).

4-- 2-0x04-3-12--( 2-оксифенокси) этиламино7-пропокси -6-метилиндолбензоат, выход 72%, т.пл. 85-90С (метанол).

4- ;2-Окси-3- С2( 3,4-диметоксифеНИЛ)этиламино 1-пропокси -6-оксиметил-индол, выход 51%, т.пл. (спекание) ,

4- 2-Окси-3-(1-метил-З-фенил) пропиламино7-пропокси -6-метилиндолбензоат, т.пл. 119-122с.

4- :2-Окси-3- 2--( 3,4-диметоксифенил)этиламино1-пропокси -6-метилиндолбензоат, т.пл. 147-148 С. 4- 2-Окси-3-С2-(2-пириднннл)этил аминоД-пропокси -6-метилиндола-ди-п-нитробензоат, т.пл. 146°С, А- 2-Окси-3-(2-феноксиэтиламино -пропокси 1-6-метилиндолбензоат, т.пл. 123-125с. 4- 2-Окси-З- 1-метил-2-фенил)эти амино -пропокси)-6-метилиндолбензоат, т.пл. 125-128с. 4- -Окси-З- 2-(2-метоксифенокси .этиламино -пропокси)-6-метилнндол, т.пл. 123-125°С. 4- 2 Окси-3- 2-(4-карбамидофенок си)этиламино -пропокси -6-метилиндол, т.пл. 128-130С. 4- 2-Окси-3-(бе.нзо/б)-1 ,4-диоксан-2-ил-метиламино)-пропокси1-6-метилиндол-п-хлорбензоат, т.пл. 168-170С. 4-Г2-Окси-2-(2-фенокси-И-бензилпропиламино)-пропокси -6-метилиндол масло. 4-,2-Окси-3-С2-( 2-метоксифенокси -Ы-бензилпропиламино}-пропокси -6-метилиндол, масло. 4- 2-Окси-3- 2-( 5-карбамидо-2-пи ридокси)-К-бензолэтиламино -пропокси -6-метилиндол, масло. 4--;2-Окси-3- 2-( 2-бензилоксифенокси)зтиламино -пропокси -6-метилин дол, масло. 4- 2-Окси-3- 2-(3,4-диметоксифенил)этиламино 7-пропокси -6-метоксикарбонилиндол, т.пл. 145-147 С. 4- 2-Окси-3-С2-(3,4-диметоксифенил )этиламино1-пропокси 6-оксиметилиидол, т.пл. 60°С. 4- 2-Окси-3- 2-(2-аллилоксифенок си) этиламино |-пропокси 6-метилиндол, т.пл. . 2-Этоксикарбонил-4- 2-окси-3-(3-фёнилпропиламино) -пропокси -6-метилиндол, т.пл. 127С. 2-Этоксикарбонил-4- 2-окси-3-Г(1 -метил-3-фенил) пропиламино -пропокси -6-метилиндол, т.пл. 133-134С. 2-Этоксикарбонил-4- 2-окси-3-С2-(2-пиридилин) этиламино -пропокси 6-метилиндолбензоат, т.пл. 12913 с. 2-Этоксикарбонил-4-42-окси-3- 2-(4-пиридинил)этиламино -пропокси -6-метилиндол, т.пл, 133-134 С. 2-Этоксикарбонил-4-С2-окси-3-( 2-феноксиэтиламино)-пропокси J-6-метилиндолбензоат, т.пл. . 2-Этоксикарбонил-4- 2-окси-3-.(( 1 -метил-2-фенокси)этиламино}-пропокси -6-метилиндол, т.пл. 135-137 С. 2-ЭтоксикарС10нил-4- 2-окси-3- t2-(1-метоксифенокси)этиламияо Ьпропок си -6-метилиндол, т.пл. 145-147 С. 2-Этоксикарбонил-4- 2-окси-3- 2-(4-карбамидофепокси)этиламино -пропокси -6-метилиндолацетат, т.пл. 160165°С. 2-Этоксикарбонил-4- 2-окси-3-(бензо(б)-1,4-диоксан-2-ил-метиламино)-пропокси3 6-метилиндол, т.пл. 135137°С. Пример 16. Аналогично примеру 3 из нитрита натрия и соответственно замещенных 1-пропокси-2-метил-3-аминобензол-производных получают следующие соединения. 4- 2-Окси-3-(3-фенилпропиламино)-пропокси -индазол, выход 50%, т.пл. 122-124°С. 4- 2-Окси-3-(1-метил-2-фенокси) этиламино -пропокси -индазол,т.пл. 175-177 0. 4- 2-Окси-З- 2-(3,4-диметоксифенил) этиламино -пропокси индазол, выход 59%, т.пл. 1 18-119°С. 4- 2-Окси-З- 2-( 2-оксифенокси) этиламино -пропокси -индазол, выход 41% от теории, т.пл. 137-139Т,, растворитель изопропанол. 4- 2-Окси-3-(2-феноксиэтиламино)-пропокси -индазол, вьгход 88% от теории, т.пл. 134-135°С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты. 4- 2-Окси-3- 2-( 2-метоксифенокси) этиламино |-пропокси -индазол, вьгход 82% от теории, т.пл. 106-107С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты. 4-.2-Окси-3- 2-( 2-метоксифенокси) пропиламино7 пропокси -индазол, выход 58% от теории, т.пл. 127-128с, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты. 4- 2-Окси-З- 2-(4-пиридил)этиламино 7-пропокси у-индазол, выход 72% от теории, т.пл. 123-125 0, растворитель этиловый эфир уксусной К 1СЛОты. 4-С2-Окси-З-(бензол(б)-,4-диоксан-2-ил-метиламино)-пропокси7-индазол, выход 54% от теории, т.пл. 142143С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты. 4- 2-Окси-3-12-(2-оксифенокси) пропилакино -пропокси -индазол, выод 57% от теории, т.пл. 92-95 0, астворитель этиловый эфир уксусной ислоты. 131 4- 2-Окси-3-С2-(4-ацетамидофенокси) этиламино -пропоксиУ-индазол, выход 49% от теории, т.пл. 130-133 С раст&оритель этанол/вода, 4- 2-Окси-3-L2-(3,4-этилендиоксифенил) этиламиноЗ-пропокси -индазоз:1, выход 59% от теории, т.пл. 125-126 С растворитель этиловый эфир уксусной кислоты. )кси-3- 2-(3-этокси 4-метоксифенил)этиламино -пропокси -индазол, выход 73% от теории, т.пл. 118119 С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты. 1-«Г2-Окси-3- 2-(3,4,5-трим«токсифенил)этиламино -пропокси -индазол, выход 68% от теории, т.пл. 1 7 1-1 72 С растворитель этиловый эфир уксусной кислоты. 4- 2-Окси-З- L2-(4-окси-З-метоксифенил) этила иино -пропокси -индазол, выход 57% от теории, т.пл. 139-141°С растворитель изопропанол/этиловый эфир уксусной кислоты. 4- -Окси-3- 2-(4-бутокси-3-оксифенил)этиламино -пропокси индазол, выход 55% от теории, т.пл. 9497 С, растворитель этиловый эфир ук сусной кислоты. 4- 2-Окси-3.Г2-( 3,4-диоксифенил) этиламино -пропокси -индазолацетат9 выход 46% от теории, т.пл. 160-162 растворитель этанол. 4- 2-Окси-З- 2-{2-пиридилокси) этилa шнo -пpoпoкcи -индaзoл, выход 52% от теории, т.пл. 113-115С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты. 4- 2-Окси-3- Г - {3,4-диметоксифенил) -пропил 2-амино1|-пропокси -инда зол, т.пл. ПО-П2С. 4 2-Окси-3- 3-(3,4-диметоксифе55ил) пропилами но З-пропоксиЬ-индазолбензоат. т.пл. 131-134 С. . i ;-Пивалоил-4-.2-пивалоилокси-3 - 2-(3 54-дикетоксйфенил)этилаьшно прог1окси -индазол-гидрохлорид, т,-пл, 155-158С {69% от теории). 4 2-ПивалоилЬкси-3- С2--{ 3,4-диметоксифенил) этиламино -пропокси индазол,,выход 85% от теории,масло . Полученные соединения испытывали на их сосудорасширяющую к блокирующую активность на кроликах, Поскольку оба Свойства не могут быт изучены на одной опытной модехш, выбраны различные методы испытаний. 9 а. Исследование сосудорасширяющего действия. Кроликов подвергали наркозу с применением 26%-ного уретана в коли честве 5 мл/кг. Для постоянного измерения артериального давления крови в А. femorails имплантировали катетер. Измерение давления крови производили с помощью электромеханического преобразователя давления (Stathm Р23 ВЪ). Импульсы регистрировались на прямом самописце и после калибровки оценивались ртутньвманометром. После измерения исходного значения обе шейные артерии (А, Carotis) закрывали на 2 мин и таким образом временно повьппали давление крови (Carotis - simes - Entlaslungs рефлекс - CSE). Непосредственно после этого исследуемое вещество инъецировали внутривенно в самой низкой дозе (0,125 мг/кг) и через 8 мин вновь определяли CSE-рефлекс. С промежутками в 15 мин вновь инъецировали исследуемое вещество в логарифмически возрастающих дозах (фактор 2) и опять определяли CSE. Вещества, которые при этих условиях ослабляют повьшшние кровяного давления ниже CSE, могут рассматриваться как сосудорасширяющие веще-, стна. Для оценки понижр:ощего давление крови действия рассчитывали для исследуемых веществ дозы, которые ослабляют СЗЕ -рефлекс на 30 мм рт.ст, (ED - 30 мм рт.ст.). в. Испытание на р-блокирующее действие. Кроликов фиксировали в деревянных клетках. Частоту сокращений сердца определяли с помощью введенных в них игольчатых электродов, причем показания снимали на приборе счетчике-частотомере (время измерения 15 с). Через ушную вену сначала инъецировали 1 мкг/кг изопреналина i ,v. , что вызьтало повьпаение частоты сокращений сердца приблизительно с 210 до 370 ударов в минзту. Непосредствекно после этого в возрастагзщих дозах (метод а) внутривенно вводили исследуемое вещество и вновь после введения изопреналина определяли частоту сокращений сердца, Торможение вызванной изопреналином тахикардии использовали в качестве меры -блокады. Определяли дозу исследуемого вещества, которая ослабляла вызнанное нзопреналнном повышение на 50% (HD). Значения, полученные в двух опытах, приведены в таблице. Расчет эквиэффективных доз (ED30 мм рт.ст. соответственно, HDm) производили на логарифмической основе 4-6 соответственно, 6-10 отдельных опытов).Рассчитанные в обоих опытах дозы (HD и ED- 30 мм рт.ст относили одна к другой. Все исследованные вещества обладали сильным j9-блокирующим действи ем, а также ярко вьфаженной способностью понижать давление крови,поэтому оба эффекта должны вызываться по-возможности близкими дозами, так как в противном случае полезность второго действия (из-за относительной передозировки) была бы неуместной. Из теоретических соображений оптимальным оказывается отношение, равное 1. Сосудорасширяющаяся и j3-блокирующая активность соответствующих изобретению веществ в сравнении с имеющимся в продаже продуктом РКОРВАЫОЬОЬ 1-изопропиламино-3-/1-нафтилокси-2-пропанол приведена в таблице.

.RS

0-CH2-9H-CH2-N- jH- г- (-Rb

и из .ч 1

i

RI

н

де R/ и R- - одинаковые или различные, водород, низиий алкил или совместно обозначают алкиленовый остаток;

R - водород или низший алкил;

R - водород или низший алкил;

Z - валентная связь, метиленовая группа или атом кислорода;

Аг - фенильный или пири- .

дильньй остаток;

., R , R - одинаковые или различные, водород, НИЗП1ИЙ алкил, низший алкоксил. аллилоксильная группа или R - -СН -О..ГРУПпа;А - группа Х,-У., гдеX - метиленовый остаток5 или NH; У, - метиленовый остаток или группа ),, гдеQ - кислород или сера, . или группа - , , -N 0 N-, или (CH)- или их фармадевтически приемлемых тндрогалогенидов, отличающийся. тем, что соединение общей формулы. , 0- J rCH-CH,- -CH-CH-Z-® R й„Л in н k k R7 г И, кГ г где X - NH или -CR , подвергают взаимодействию с фосгеном или тиофосгеном, или формамидом, или соответственно с муравьиной кислотой, иш1 уксусной кислотой, или азотистой кислотой, с последующей циклизацией образовавшегося соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармапевтически приемлемых галогенидов.

И-зобретение касается производных аминопропанола, в частности соединений формулы K-0-CH,j-CH(OH)-CH.-NH-CHR -CHF -Z-Ar, где Ar фенил или пиридил, которые замеще, П , R, ; К - группа С С-С-А, ны Л 1 - г---. , Ьи. Д J- л ЦТ т с-с-кн в которой А - группа Х-У, где X или NH, а УСН - или , где Q - кислород или сера, А - группа , , , (CH.) Z - валентная связь, метилен или кислород, R и R,одинаковые или различные Н, низпшй алкил или внес- РИ - Н, R и те алкиленовый остаток. низший алкил; R g, Rg, R - одинаковые или разные Н, низший алкил, агкокси или аллилоксил, или их фармацевтически приемлемых солей галоидводородных кислот, которые обладают сосудбрасширяющим действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанного класса были получены новые (l). Их синтез ведут из соответствующего замещенного 1-пропокси-2,3-диаминббензола и фосгена в водной среде с последукяцим отделением осадка целевого 1 и его перекристаллизацией. Испытанг я ( 1 ) пока.зывают, что они обладают сильным -блокирующим действием и сбособностью понижать давление крови. 1 табл.