раствор при комнатной температуре смешивают с 2,95 г перманганата калия и перемешивают еще при комнатно температуре в течение часа, причем, фиолетовая окраска окислителя исчезает и осаждается коричнево-черный шлам двуокиси марганца. При пониженном давлении удаляют ацетон, фильтруют полученную суспензию с помощью препарата с диатомовой землей(HifEo и про1«ывают водой. рН фильтрата доводят до 3-3,5 при помощи уксусной кислоты. Образовавшийся хлопьевидный осадок отфильтровывают, промывают водой и выс5Ш1Ивают при 35°С. Полученная таким образом 5-бутирил-б-метилбензимидаэолкарбоновая-2кислота в зависимости от скорости нагревания плавится с разложением при 127-137°С.
Натриевую соль 5-бутирил-б-метилбензимидазол-карбоновой-2 кислоты можно получитьпутем лиофилизации раствора свободной кислоты в водном растворе эквивгшентного количества гидроокиси натрия.
Исходный материал можно получить следующим образом
К желтой суспензии 900 мл З-хлор толуола и 367,5 г хлористого алюминия (тонкоизмельченного) добавляют по каплям 266 г хлорида масляной кислоты Во время прибавления образуется газ хлористого водорода; происходит экзотермическая реакция (температуру повышают до ), и хлористый алюминий растворяется. По окончании добавления хлорида масляной кислоты температуру реакционной смеси поддерживают равной вплоть до прекращения газообразования (примерно 45 мин), затЪм охлаждают до 50С и выливают на 2500 г льда.
Собирают смесь и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты; органический экстракт дважды промывают 2 н. раствором соляной кислоты один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, дважды 2 н.. водным раствором карбоната натрия и один раз насыщенным раствором хлористого натрия, сушат я упаривают. Полученный таким образом коричневый маслянистый остаток дистиллируют; получают смесь 4-хлор-2-метилбутирофенона и 2-хлор-4-метилбутирофенона при 160-163°С 14 мм рт.ст.
К концентрированной серной кислоте (1275 мл), охлажденной до температуры от -20 до с помощ смеси двуокиси углерода и хлороформа прибавляют по каплям при хорошем перемешивании в течение 10 мин 285,5 г смеси .4-хлор-2-метилбутирофнона и 2-хлор-4-метилбутирофенона. Полученный раствор при температуре от -20°С до в. течение 35 мин обрабатывают смесью из 240 мл концентрированной серной кислоты и 75 100%-ной азотной кислоты (плотность 1,52) и затем перемешивают еще в течение 15 мин, причем температуре дают повыситься до -15°С. Смесь выливают в 8000 МП ледяной воды; полученное в виде осадка масло экстрагируют хлороформом. Органический экстракт пробивают один раз водным раствором бикарбоната натрия и один раз водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в двоном количестве горячего метанола и вьвдерживают в течение 16 ч. Кристаллический осадок отфильтровывают, про№1вают холодной водой и сушат при 100 мм рт.ст. и при комнатной температуре в течение 18 ч. Так получают 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон, который плавится при 7172°С.
, Раствор 120,7 г 4-хлор-2-метил-. -5-нитробутирофенона в 250 мп диметилсульфоксида нагревают до температуры 95-100°С, причем уже во время нагревания пропускают СИЛЬНЕЛЙ поток аммиака, в течение следуювдах 18 ч обрабатывают газом аммиака при температуре 95-100 0, затем охлаждают и выливают в приблизительно 5000 мл смеси лед - вода. Продукт начинает выпадать в виде смолы, но при перемешивании кристаллизуется. Фильтруют, грубый продукт растирают и промывают водой, затем растворяют примерно в 1000 мл этилового эфира уксусной кислоты. Раствор сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 245 мл бензола, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют, фильтрат разбавляют 490 мп петролейного эфира и кристаллический 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенон отфильтровывают. Т.пл. 90-92°С.
Раствор 66,6 г 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенона в 600 мл диоксана и 150 мл воды нагревают при перемешивании до температуры дефлегмации и в течение 15 мин смешивают по каплям с раствором 240 г дитионита натрия в 1050 мл воды. Реакционную смесь кипятят еще 15 мин, затем обрабатывают в течение 30 мин 150 мл концентрированной соляной кислоты путем доба:вления ее по каплям, причем достигают значения рН 3 при .этом образуется довольно много двуокиси серы. Органический растворитель упаривают, остаток, с помощь гидроокиси натрия доводят до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт двс1жды промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Полученный таким образом 4,5-дие1Мино-2-метилбутирофенон с Т.пл. 84-87 с применяют :без дальнейшей очистки. Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона в .4,5-диамино-2-метил бутирофенона может происходить так же следующим образом, причем можно исходить также из сырой смеси изом ров. 24,5сырого хлор-метил-нитро-бе зофенона (примерно 75%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) раств ряют в 300 мл этанола и переводят в автоклав. Затем пропускают 50 г аммиака и в течение 12 ч нагревают до . Под пониженным давлением выпаривают досуха, смешивают с 200 2 н.раствора соляной кислоты, нагревают в течение часа до 80-90°С, охлаждают путем добавления льда до 10-15С и отсасывают. Осадок раств ряют в метиленхлориде, сушат сульфатом натрия и, в заключение, при добавлении циклогексана упаривают. Кристаллический 4-амино-2-метил-5нитробутирофенон отсасывают и промы вают петролейным эфиром. Т.пл. 9295°С. 66,7 г 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенона растворяют в 900 мл метанола,смешивают с 7 г никеля Ренея и гидрируют при 20-25°С при нормальном давлении. После поглощения 19,6 л водорода гидрирование пр ргицают, отфильтровывают катализатор смешиваютсо 100 мл концентрирован соляной кислоты и удаляют метанол при пониженном давлении. Отсасывают кристаллический 4,5-диамино-2-метил бутирофенонгидрохлорид, промывают смесью этанол-эфир и высушивают. Продукт плавится при температуре выше 160°С с частичным разложением Смесь 44,6 г. сырого 4,5-диамино-2-метилбутирофенона и 25 г гликолевой кислоты нагревают в атмосфере азота до внутренней температуры 130°С и выдерживают при этой температуре в течение полутора часов. Темно-коричневую реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и растворяют примерно в 300 мл 2 н.раствора соляной кислоты, раствор, содержащий коричневые хлопья, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют через препарат с диатомовой землей (HifВо). Прозрачный коричневый фильтрат путем добавления водного концентрированного раствора гидроокиси натрия доводят до значения рН 9. Охлаждают на ледяной бане и кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100 мм рт.ст, и 50°С в течение 6 ч. Продукт растворяют в 100 мл горячего этанола, добавляют препарат активированного угля и фильтруют, а фильтрат .разбав ляют 100 мл воды. Полученный таким образом 5-бутирил-6-метилбензимидазолил-2-метанол отфильтровывают и пром111вают водой и диэтиловым эфиром, Т.пл. 176-178°С. Пример 2. Раствор 1,23 г 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазолил-2-метанола в 75 мл ацетона и 25 мл воды обрабатывают при перемешивании 1,2 г перманганата калия, который добавляют весь сразу. Через 30 мин после начавшейся слабоэкзотермической реакции начинает осаждаться двуокись марганца. Через 4 часа к реакционной смеси прибавляют небольшое количество изопропанола, затем органическому растворителю дают испариться при пониженном давлении. Оставшуюся водную суспензию фильтруют через препарат с диатомовой землей (Hif&o). Мутный фильтрат дважды экстрагируют хлороформом, органический экстракт отбрасывают. Водную фазу при пониженном давлении освобождают от последних следов хлороформа и затем обрабатывают препаратом активированного угля и фильтруют. Фильтрат при помощи уксусной кислоты подкисляют до рН 3-4, после чего начинает-осаждаться 5бутирил-1,6-дйметилбензимидазолкарбоновая-2 кислота в виде мелких иголок. Охлаждают, отфильтровывают осадок , промывают его водой и диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре в высоком вакууме. Т. пл. выше 110°С (с разложением). Натриевая соль плавится при 275-278°С {из водного ацетона). Исходный материал можно получить следующим образом. Смесь из 24,1 г 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона и 250 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле выдерживают при комнатной температуре; кристаллический исходный материал медленно растворяется, причем появляется желтая окраска. Реакция слабоэкзотермическая, и поэтому смесь охлаждают водяной баней, чтобы предотвратить сильное улетучивание метиламина. Через 20 мин получают полный раствор и затем начинает осаждаться осадок. В течение 16 ч раствор выдерживают при комнатной температуре и потом, при пониженном давлении, упаривают досуха. К остатку прибавляют диэтиловьгй эфир (примерно 1000 мл), лед и карбонат натрия, взбалтывают и отделяют органическую фазу. Ее дважды промываиот воой, а водный раствор вновь промывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы сушат сульфаом натрия, фильтруют и упаривают о объема в 300 мл, затем разбавляют 100 мл петролейного эфира и дацот хладиться. Выделившийся желтый ристаллический 2-мeтил-4-мeтилa Инo5-нитробутирофенон отфильтровывают, ромывают петролейным эфиром и ысушивают на воздухе.
Т. пл. 107-108°С.
Раствор 4,7 г 2-метил-4-метилами ио-4-нитррбутирофенона в 40 мл диоксана разбавляют водой и нагревают до температуры дефлегмации. Затем в течение 10 мин обрабатывсцот раствором 16 г дитионита натрия в 70 мл воды, причем желтая окраска реакционной смеси бледнеет. Еще в течение 15 мин кипятят с обратным холодильником, значение рН понижают до 3 пу тем добавления примерно 30 мл б н. раствора соляной кислоты и кипятят еще раз в течение 15 мин с обратным холодильником, в течение которых улетучивается двуокись серы. Значение рН реакционной смеси понижают до 2, еще раз кипятят приблизительн 5 мин с Обратным холодильником и затем выпаривают диоксан под пониженным давлением. Из оставшегося раствора осаждается гидрохлорид-5-амино-5-метил-4-метиламинобутирофенона; суспензию охлаждают, доводя до щелочной реакции с помощью концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт дважды промывют водой, сушат, фильтруют и упаривают .
5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенон плавится при 126-128°С.
Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитробутйрофенона в 4-амино-2 метиламинобутирофенон можно также осуществлят следующим образом, причем можно тоже исходить из сырой изомерной смеси.
241 г сЕлрого хлор-метил-нитробутирофенона (примерно 75%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) суспендируют в 1200 мл этанола и добавляют 1200 мл 33%-ного раствора метиламина, после чего наступает .экзотермическая реакция. Два, дня выдерживают, затем упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, смешивают с 600 мл 2 н.раствора соляной кислоты и нагревают в течение часа до 80-90°С. Путем добавления льда охлаждают до , отсасывают кристаллический осадок, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат сульфатом натрия, выпаривают метиленхлорид при пониженном давлении, в конце при добавлении циклогексана и петролейного эфира {диапазон кипения 60-80°С), охлаждают и отсасывают 2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенон с т.пл. 105-107°С.
59,1 г 2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенона растворяют в 1000 мл метанола, прибавляют 6 г никеля Ренея и гидрируют при 2025 С и нормальном давлении. После поглощения 16,8 г водорода гидрирование прерывают, раствор слегка нагревают до растворения выпавшего
осадка, отфильтровывают катализатор, разбавляют 50 мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают до и отсасывают. Получают гидрохлорид 4-амино-2-метил-5-метиламинобутирос фенона с т.пл. выше 180с (с разложением) .
Смесь 9,8 г 5-с1МИно-2-метил-4-метиламинобутирофенона и 4,15 г гликолевой кислоты нагревают в масляной бане до 130с. Через 150 мин
реакционный продукт вместе с продуктом второй загрузки из 3 г 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона и 1,27 г гликолевой кислоты растворяют в 300 мл 2 н.раствора
5 соляной кислоты и фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакции, осевшее масло экстрагируют тремя порциями этилового эфира уксусной кислоты, органический экстракт промывают дважды водой, сушат, фильтруют и упаривают. Коричневый маслянистый остаток самопроизвольно кристаллизуется и затем его перекристаллизовывают из этилового эфира
5 уксусной кислоты. Полученный таким образом 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолил-2-метанол. плавится при 141,5-142,5 с.
Пример З.К раствору 1,15 г 5 (6)-валерилбензимидазолил-2-метанола в 75 мл ацетона и 55 мл воды прибавляют 1,15 г пермешганата калия, который подают сразу весь, и в течение часа перемешивают при комнатной температуре. Через 5 мин начинает осаждаться двуокись марганца, а через 30 мин исчезает фиолетовая окраска. Ацетон выпаривают при пониженном давлении; оставшуюся смесь фильтруют через препарат с диатомовой землей (Hif&o) и остаток на
фильтре промывают водой. При помощи уксусной кислоты значение рН понижают до 4; образовавшийся остаток отфильтровывают, промывают водой и
5 сушат при комнатной температуре. Полученная таким образом 5(6)-валерилбензимидазолкарбоновая-2 кислота плавится при 145°С (с разложением). Исходный материал получают слеп дующим образом.
К смеси из 346 мл хлорбензола и 120 г валерилхлорида при комнатной температуре порционно, в течение 1 часа добавляют хлорид алюминия, причем одновременно нагревают до . В течение последующего часа перемешивают при этой же температуре, затем охлаждают до 25°С и выливают темно-красную реакционную смесь на 1000 г льда. Добавляют концентрированную соляную кислоту и зат.ем экстрагируют :Этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывают 2 н.раствором соляной кислоты, фильтруют через препарат 5 с диатомовой землей (Hif6o) и еще
раз промывают 2 н. раствором соляной кислоты, дважды водой, 2 н. водным раствором карбоната натрия и снова водой. Высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют . Получают 4-хлорвалерофенон при 155-15б С/14 мм рт.ст. Продукт кристаллизуется и плавится при 28-30С.
При охлаждении смесью лед - хлористый натрий к 50 мл концентрированной серной кислоты, при перемешивании добавляют 9,9 г 4-хлорвалерофенона. При слабо-экзотермической реакции большая часть продукта растворяется и образуется желтая суспензия, к которой при сильном перемешивании и при температуре от -10 до , в течение 10 мин добавляют смесь из 20 мл концентрированной серной кислоты и 10,4 мл концентрированной азотной кислоты (плотность 1,52). Через 5 мин реакционного времени выливают на лед и водную смесь экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промываютводным раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют на силикагеле. После упаривания фильтрата получают 4-хлор-3-нитровалерофенон в виде маслянистого остатка.
Через раствор 18,1 г 4-хлор-3-нитровалерофенона в 40 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре пропускают газообразный аммиак. Сразу же появляется желтая окраска и растворитель нагревается до температуры свыше 40°С. Через 105 мин (конечная температура реакционную смесь, при дальнейшем пропускании аммиака, нагревают до.70°С и в течение двух часов выдерживают при этой температуре, затем еще два часа нагревают до 95С. После охлаждения выливают примерно в 400 мл воды, затем подкисляют концентрированной серной кислотой и через несколько минут снова доводят до щелочной реакции с помощью концентрированного водного раствора аммиака. Желтые кристаллы осадка отфильтровывают; влажные кристаллы растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Кристаллический остаток растворяют в горячем бензоле, смешивают с силикагелем и фильтруют. Все еще коричневый фильтрат разбавляют петролейным эфиром, еще раз обрабатывают силикагелем при нагревании и фильтруют. Фильтрат разбавляют петролейным эфиром; выкристашлизовывается 4-амино-З-нитровалерофенон, затем его фильтруют. Т.пл. 115-117°С.
Суспензию 3,9 г 4-амино-З-нитровалерофенона в 35 мл диоксана и
9 мл воды нагревают до температуры , дефлегмации и к полученному раствору в течение 10 мин при нагревании до кипения добавляют 14 г дитионата натрия в 60 мл воды. Кипятят еще в течение 15 мин с обратным холодильником, затем добавляют по каплям 6 н. соляную кислоту до значения рН 3, причем улетучивается немного двуокиси серы. Значение рН понижают до 2, дают прореагировать несколько
10 минут и затем удаляют органический растворитель при пониженном давлении. Оставшуюся водную суспензию на холоде доводят до щелочной реакции и экстрагируют пятью порциями по
15 50 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты промывают дважды водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 3,4-диаминовалерофенон в форме коричневых кристаллов с Т.пл. IQ6-IQ7°C.
0
Смесь из 2,9 г 3,4-диаминовалерофенона и 1,5 г гликолевой кислоты нагревают в атмосфере азота в течение двух часов при 130°С. После охлаждения реакционный продукт растворяют
5 в 2 н.соляной кислоте, смешивают с препаратом активированного угля, фильтруют через препарат с диатомовой землей (HifEo) и фильтрат доводят до щелочной реакции путем добав0ления концентрированного водного раствора гидроокиси натрия. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и высушивают. Полученный таким обра5зом 5 (6)-валерилбензимидазолил-2-метанол плавится при 134-136°С.
Пример 4. Аналогичным образом, как описано в примерах 1-3, можно получить следующие соединенияs
0
б-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 132°С (с разложением);
5 (6)-бутирилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше 150°С;
5-бутирил-б-метоксибензимидазол5кар(;оновую-2 кислоту с т.пл. выше 85°С (с разложением);
5-бутирил-6-хлорбвнзимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. (с разложением).
0
Пример 5. К раствору 9,85 г б-метил-5-валерилбензимидазолил-2 метанола в смеси из 350 мл ацетона и 80 мл воды при перемешивании и при комнатной температуре прибав5ляют 9,5 г перманганата калия. Тотчас же наступающая экзотермическая реакция в случае необходимости может быть Зсщержана путем внешнего охлаждения ледяной водой. Через
0 два часа смесь фильтруют через диатомовую землю, под пониженным давлением отгоняют ацетон и раствор в случае необходимости фильтруют до прозрачности с помощью вспомога5тельного для фильтрации средства.
Фильтрат подкисляют уксусной кислотой и выделившийся мелкий осадок отфильтрорывают на нутче, растворяют в 100 мл 1 н.раствора едкого натра, рН должно быть 7,5 и еще раз фильтруют до прозрачности. Фильтрат подкисляют, выделившуюся 6-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту отфильтровывают на кутче , промывают водой и высушивают в вакууме. Продукт начинает плавиться при с разложением.
Исходный материал можно получить следующим образом.
К перемешиваемой суспензии 367 г трихлорида алюминия в 900 мл м-хлортолуола в течение 120 мин прибавляют по каплям 302 г валероилхлорида. Температура реакции не должна превышать , в случае необходимости охлаждают ледяной водой. Перемешивают еще.несколько часов, выливают на 4000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные экстракты последовательно промывают 2 н.раствором соляной кислоты, водой, 2 н.содовым раствором и дважды водой, сушат сульфатом натрия и, наконец упаривают при пониженном давлении при 80°С. Остаток дистиллируют при пониженном давлении, причем при 150°С и 12 мм рт.ст. пропускают примерно 50% изомерной смеси, содержащей 4-хлор-2-метилваперофенона,
К 130 Мл охлажденной до -23°С серной кислоты прибавляют по каплям при температуре от -25 до -20 С сначала изомерную смесь, содержащую приблизительно 50% 4-хлор-2-метилвалерофенона, а затем смесь из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл азотной кислоты с плотностью 1,52. Приблизительно через 20 мин реакция заканчивается. Реакционную смесь выливают на 600 г льда, фильтруют на нутче, растворяют в хлороформе, промывают последовательно насыщенным растворо карбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 40 мл метанола. При охлаждении выкристаллизовывается изомерная смесь, содержащая приблизит,ельно 50% 4-хлор-2-метил-5-нитровалерофенона. Ее отсасывают и промывают холодным метанолом. . В 38 г раствора изомерной смеси, нагретого до 95-100°С и содержащего приблизительно 50% 4-хлор-2-метил-5-нитровалерофенона в 240 мл диметилсульфоксида пропускают аммиак в течение 14 час, вплоть до появления интенсивной желтой окраски, Затем охлаждают, выливают на 2000 г льда, подкисляют концентрированной соляной кислотой, с помощью раствор едкого натра доводят до щелочной реакции,отфильтровывают на нутче.
промывают водой, высушивают при , суспендируют в кипящем циклогексане и вновь фильтруют на нутче. Получают хроматографически чистый 4-амино-2-метил-5-нитровалерофенон с т.пл. 108-112С.
К 41,5 г 4-амино-2-метил-5-нитровалерофенона, растворенного в 500 мл метанола прибавляют 4 г никеля Ренея и гидрируют при нормальном . давлении до поглощения 11,6 г водорода. К содержащему образовавшийся 3-метил-4-валерил-1,2-фенилендиамин сырому раствору гидрирования добавляют в атмосфере азота раствор 26,6 г гликолевой кислоты в 100 мл метанола и отфильтровывают.катализатор. Метанол отгоняют при пониженном давлении и остаток в течение 90 мин нагревают до 130°С. После охлаждения прибавляют 400 мл 2 н. раствора соляной кислоты, перемешивают один час, смешивают с фильтрующим агентом и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат доводят до значения рН-9 сначала концентрированным раствором едкого натра, а затем.4 н.содовым раствором и охлаждают, причем осаждается 6-метил-5-валерилбензимидазолил-2-метанол. Затем фильтруют на нутче, промывают 200 мл уксусного эфира и высушивают под пониженным давлением. Продукт плавится при 169171°С. Из применяемого для промывки уксусного эфира путем концентрирования приблизительно до 50 мл, можно получать еще другой продукт с т.пл, 168-170°С.
Пример 6,К раствору 6,5 г 5(6)-бутирилбензимидазолил-2-метанола в 300 мл ацетона и 60 мл воды прибавляют 0,5 г перманганата калия, недолго охлаждают в водяной бане и перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Затем фильтруют через диатомовую землю, ацетон удаляют под Пониженным давлением, дважды экстрагируют хлороформом., фильтруют через диатомовую землю, если необходимо с вспомогательным средством фильтрации, и подкисляют 2 н. уксусной кислотой. Выделившуюся 5(6)-бутирИлбензимидазолкарбоновую-2 кислоту отсасывают, промывают водой и высушивгиот в вакууме. Она плавится при температуре выше 150°С.
Исходный материал можно получать следующим образом.
к раствору 18,3 г 4-хлорбутирофенна в 100 мл серной кислоты с температурой в .течение 5 мин, при температуре от -20 до -15 С прибавляют смесь из 40 мл серной кислоты и 21 мл дымящейся азотной кислоты, причем получается раствор. При температуре от -15 до -10°С перемешивают в течение 45 мин, выливают на 1000 г
льда, отсасывают, промывают водой, растворяют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, высушивают ч сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток после упаривания обрабатывают 25 мл метанола. Получают 4-хлор-З-нитробутирсфенон с т.пл. 52-54°С.
Через раствор 22,8 г 4-хлор-З-нитробутирофенона в 300 мл этанола в автоклаве пропускают 50 г аммиака В течение 10 ч нагревают до 100°С, после охлаждения до комнатной температуры упаривают под пониженным давлением досуха, нагревают с 200 м 2 н.раствора соляной кислоты в течение одного часа до 80-90°С, охЛс1ждают добавлением льда до 15 С, отсасывают и промывают водой. Остаток на нутче растворяют в 1000 мл йетиленхлорида, сушат сульфатом натрия, сгущают, смешивают с петролейным эфиром (диапазон кипения 60-80°С) и полностью отгоняют метиленхлорид. Выпавший в виде кристаллов 4-амино-З-нитробутирофенон отсасывают и высушивают Е вакууме. Он плавится при 128-129°С.
К раствору 30,1 г 4-амино-З-нитробутирофёнона в 300 мл метанола прибавляют 3 г никеля Ренея и при 20-35 С и -под нормальным давлением ;гидрируют. После поглощения 9,87 г водорода добавляют в атмосфере азота раствор 21,9 г гликолевой кислоты в 50 мл метанола, отфильтровывают катализатор и упаривают досуха. Остаток после упаривания нагревают в течение 90 мин до 130°С, после охлаждения растворяют в 600 мл 2 н.раствора соляной кислоты, фильтруют, рН 8, и экстрагируют всего 2000 мл метиленхлорида. Собранные экстракты концентрируют под пониженным давлением примерно до 200 мл. Осадок отсасывают, взбалтывают в 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, снова отсасывают и высушивают в вакууме. Получают 5(6)-бутирилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 141-143°С.
Пример 7. Аналогичным образом, как описано в примере 6, 4,1 г 5-ацетил-1-метилбензимидазолил-2-метанола при помощи 4 г перманганата калия окисляют в 5-ацетил-1-метил-бензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше .
Исходный материал можно получать следующим образом.
К раствору 15,5 г 4-хлорацетофенона в 100 мл серной кислоты с температурой -20®С прибавляют в течение 2 мин смесь из 40 мл серной кислоты и 21 мл дымящейся азотной кислоты, перемешивают при температуре от -25 до -20°С в течение одного часа, выливают на 600 г льда, осадок отсасывают, промывают водой и
растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и двс1Жды водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из 50 мл метанола. Получгиот 4-хлор-З-нитроацетофенон с т.пл. 92ЭБ С.
39,9 г 4-хлор-З-нитроацетофенона суспендируют в 200 мл этанола, сме0шивают с 200 мл 33%-ного водного раствора метиламина, перемешивгиот вплоть до начинающейся кристаллизации и затем выдерживают несколько дней, иногда встряхивая. Упаривают
5 досуха под пониженным давлением, обливают 200 мл 2 н.соляной кислоты, нагревают до 30°С, дают охладиться, доводят до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом
0 натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся 4-метиламино-З-нитроацетофенон перекристаллизовывают из циклогексана. Он плавится при 118-120°С.
К раствору из 35,5 г 4-метиламино5-4-нитроацетофенона в 500 мл метанола прибавляют 4 г никеля Ренея и гидрируют при 30-35°С. После поглощения 12,7 г водорода добавляют в атмосфере азота раствор 27,3 г глиDколевой кислоты в 100 мл метанола, катализатор отфильтровывают и упаривают досуха под пониженным давлением. Остаток нагревают в атмосфере азота до в течение 90 мин. После ох5лаждения до комнатной температуры растворяют в 300 мл 2 н. соляной кислоты и фильтруют, в случае необходимости со вспомогательнь1м средством фильтрации. В фильтрате с помощью
0 концентрированного раствора едкого натра и затем содового раствора рН делают равным 7-8 и встряхивают с метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу отделяют и промывают водой. Водную фазу встряхивают 5 раз с ме5тиленхлоридом. Побранные метиленхлоридные фазы концентрируют до Г 300 мл и образовавшийся 5-ацетил-1-метилбензимидазолил-2-метанолс т.пл. 178-178°С отсасывают. Путем
0 сгущения маточного раствора до 100 мл можно получить и другой продукт с т.пл. 176-177°С.
Пример 8. Аналогичным путем, как описано в примере 6, получают,
5 исходя из 34,2 г 4-хлор-З-нитробутирофенона, 100 мл 33%-ного водного раствора метиламина и 20 г гликолевой кислоты через 4-метиламино-З-нитробутирофенон с т.пл. 71 С и 5-бутирил-1-метилбензимидазолил-20-метанол с т.пл. 153-154 С путем окисления 18,5 г перманганата кш;ия в 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше 90с (с разложением) .
5
Пример 9. Ангшогично описанному в примере 5 образцу окисляют -2,7 г 5-бутирил-6-хлор-1-мётилбенз:итдазолил-2-метанола в 5-бутирил-б-хлор-1-метилбензимидазолил-2-карбоновую кислоту с т.пл. (с разложением) при помощи 2,5 г перманганата калия.
Исходный материал получают следующим образом.
К 685 мл м-дихлорбензола добавляют 293 г треххлористого алюминия, нагревают до и при перемешивании в течение 30 мин при 70-90°С добавляют по каплям 213 г бутирилхлорида. Перемешивают еще два часа при 80-90°С, после охлаждения выливают на 3000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракты промываю последовательно 2 н. соляной кислотгой, водой, 2 н. содовым раствором и дважды водой у стушат сульфатом натрия и, наконец, при 70°С в вакууме водоструйногонасоса сильно сгущают. Остаток дистиллируют. Т.пл. 2,4-дихлорбутирофенона 135-141° С/ /12 мм рт.ст.
К охлажденному до -23°С раствору 32,6 г 2,4-дихлорбутирофенона в 130 мл серной кислоты в течение 10 мин,при температуре от -25 до -20°С добавляют смесь из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл дымящейся азот ной кислоты.15 мин перемешивают еще при температуре от -25 до -20°С,вылвают на лед и экстрагируют хлороформом. Экстракты последовательно промывают водой, раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия и -упаривают. 2,4-дихлор-5-нитробутирофенон с .т.пл. 145150°С можно сырым подвергать взаимодействию таким образом, что 26,2 г этого соединения растворяют в 50 мл этанола и добавляют по каплям к 150 мл охлажденного до 8°С 33%-ного водного раствора метиламина. Затем еще 2 часа перемешивают при температуре от 5°до 8°С, упаривают под пониженным давлением досуха, прибавляют 150 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают несколько минут до 80-90 Затем охлаждают льдом до 10°С, отсасывают, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат сульфатом натрия, сгущают под пониженным давлением, добавляют циклогексан, охлаждают до 15°С и отсасывают 2-хлор-4-метиламино-5-нитробутирофенон. После высушивания он плавится при 95-87°С.
К раствору 18,8 г 2-хлор-4-метиламино-5-нитробутирофенона в 190 мл метанола прибавляют 2 г никеля Рёнея и при 20-27°С и нормальном давлении гидрируют. После поглощения 5 литров водорода, в атмосфере азота, добавляют 11,4 г раствора гликолевой кислоты в 50 1лп метанола, катализатор отфильтровывают и под пониженным давлением упаривают досуха. Остаток нагревают в атмосфере азота в течение часа до 130с и после охлаждения растирают с метанолом, после чего наступает кристаллизация. Кристаллизат охлаждают, отсасывают и промывают охлажденным метанолом. Получают 5-бутирил-6-хлор-1- метилбензимидазолил-2-ме-,
танол с т.пл. 183-185с.
Пример 10. Аналогичным образом, как описано в примере 5, окисляют 4,7 г 1,6-диметил-5-валерилбензимидазолил-2-метанола с помощью 4,5 г перманганата калия в
1,б-диметил-5-валерилбензимидазолилкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 88с (с разложением).
Исходный материал можно получать следующим образом.
17,5 г сырого мононитро-4-хлор-2-метилбутирофенона tприблизительно 50%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) заливают 150 мл 33%-ного водного раствора метиламина
и после 4-х часового выдерживания при комнатной температуре упаривают досуха. Остаток растворяют в 10(3 мл теплой 2 н. соляной кислоты, раствор доводят до щелочной реакции при помощи содового раствора и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты дважды промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Оставшийся
сырой 2-метил-4-метиламино-5-нитровалерофенон перекристаллизовывают из смеси циклогексан-петролейный эфир и тогда он плавится при 12-11°С,
К 15,7 г 2-метил-4-метиламино-5-нитровалерофенона в 180 мл метанола прибавляют 2 г никеля Ренея и гидрируют под нормальным давлением и при 20-35с. После поглощения 4,2 л водорода в атмосфере азота добавляют раствор из 9,12 г гликолевой кислоты в 50 мл метанола, отфильтровывают катализатор и упаривают досуха. Остаток нагревают в атмосфере азота до 130°С в течение
90 мин и после охлаждения растворяют
в 100 мл 2 н. соляной кислоты. Фильтруют через диатомовую землю, доводят до щелочной реакции, экстрагируют метиленхлоридом, дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 100 мл уксусного зфира. Получают 1,6-диметил-5-валерилбензимидазол-2-метанол с т.пл. 125с.
Пример 11. Аналогичным образом, как описано в примере 9,
исходя из сырого мононитро-4-хлор-2-метилбутирофенона (примерно 75%ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) через 4-этиламино-2-метил-5-нитробутирофенон т. пл. 118-121°С
и 1-этил-5-бутирил-6-метилбензимияазолил-2-метанол с т.пл, 152-154с рутем окисления 4,5 г перманганата калия можно получить 1-этил-5-бутирил-6- метил бензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 80°С (с разложением) .
Пример 12. Аналогичным образом, как описано в примере б, исходя из 4-хлор-З-нитроацетофенона через 4 бутиламино-3-нитроацетоФенон с т.пл. 69-71°С и 5-ацетил-1-н-бутилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. путем окисления 4,9 г вышеуказанного 4,5 г перманганата калия получёнот 5-ацетил-1-н-бутилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 7 (с разложением).
Пример 13. Аналогичным путем, как описано в примере 9, исход из сырого мононитро-4 хлор-2-метилбутирофенона (приблизительно 50%ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) через 4-бутиламино-2-метил-5-нитробутирофенон с т.пл. 80-82 0 и 1-н-бутирил-6-метилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 78-81° С получают 1-н-бутил-5-бутирил-б-метллбензимидзолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. (с разложением).
Пример 14. 2,5г 5-6утири-6-метилбензимидазолкарбоновой-2КИСЛОТЫ;растворяют в 100 мл 0,1 н. раствора едкого натра и смешивают с 14,5 г карбоната натрия. К полученной суспензии порционно, в течение 10 мин, добавляют 38 г триэтилоксоний-тетрафторбората. Перемеши|вают еще 30 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпарив-ают досуха. Остаток после выпаривания хроматографируют на 100 г силикагеля с хлороформом в.качестве .растворителя. Получают этиловый эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбонОвой-2 кислоты о т.пл. 142-144с.
Пример 15. Смесь из 2,5 г 5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты, 1,91 г диметилформамид-диэтилацетсшя и 25 мл ацетонитрила, периодически встряхивая, вьадерживают- два дня при комнатной температуре вдали от влаги. Отгоняют ацетонитрил под пониженным давлением, остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и раствором бикарбоната натрия нейтральную фазу промывают водой, упаривают и хроматографируют на окиси алюминия со смесью хлороформэтанол (9:1) и получают этиловый эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 1421440с.
Пример 16.К смеси из 62,9 г диэтилпирокарбоната, 100 мл триэтиламина и 500 мл ацетонитрила
1при Перемешивании в течение 5 мин добавляют 19,1 г 5-бутирил-6-метилбенэимидазолкарбоновой-2 кислоты. Продолжают перемешивать сначала один час при комнатной температуре, а затем шесть часов при нагревании до кипения, упаривают под пониженным давлением досуха, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, промывгиот раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия, упаривгиот и перекристаллизовываиот из смеси этиловый эфир уксусной кислоты - метиленхлорид. Получают этиловый эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 146-147°С.
Пример 17. К охлс1жденному до раствору 18,9 г 2-этоксиметил-5-бутирил-б-метилбензимидазолав 380 мл ацетона, 9,5 мл пиридина и 5,7 мл воды при перемешивании добавляют 15 г перманганата калия. Перемешивают еще один час при охлаждении льдом и 40 ч при комнатной температуре, фильтруют, упаривают под пониженным давлением, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, пронФлвают последовательно установленным на рН - б буферным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают под пониженным давлением. Затем растворяют в 30 мл нагретого уксусного эфира, выдерживают в течение ночи и отсасывают кристаллический этиловый эфир 5-бутирил-б.
метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 137-139°С. Из маточного раствора можно получать и другой продукт с т.пл. 129-132°С. Перекристаллизацией из смеси этиловый эфир уксусной кислоты - метиленхлорид повьошают т.пл. до 146-147°С.
Исходный материал получают следующим образом.
22,2 г 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенона растворяют в 230 мл метанола, прибавляют 2 г никеля Ренея и гидрируют под нормальным давлением до поглощения 4,6 л водорода.
Затем в атмосфере азота добавляют 20,8 г этоксиуксусной кислоты, отфильтровывают катализатор, упаривают под пониженным давлением и нагревают в течение трех часов до 130°С. После охлаждения растворяют
в 200 мл 2 н. соляной кислоты, дважды промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, на холоду доводят до щелочной реакции при помощи карбоната натрия и экстрагируют дважды этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают сульфатом натрия, упаривают и хроматографируют на 300 г силикагелл. Элюируют сначала головной погон 1200 мл хлороформа, а затем 2-этоксиметил-5-бутирил-6-метилбензимидазол 1200 мл хлороформа-этанола (24:1) .
Пример 18.В смесь из 150 мл ацетонитрила, 15 мл триэтиламина и 18,5 г диэтилпирокарбоната при перемешивании при комнатной , температуре в течение 15 мин вносят 6,0 г 5-бутирил-1,б-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты. Выдерживают в течение ночи, удаляют под пониженным давлением ацетонитрил растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, промывают водой, сущат сульфатом натрия и упаривают досуха. Выделившийся сначала маслянистый, а затем кристаллизующийся Этиловый эфир 5-бутирил 1,б-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты отсасывает. После перекристаллизации из смеси Этиловый эфир уксусной кислоты - циклогексан он плавится при 10б-108С.,
Пример 19. Аналогичным путем, как описано в примере 15, исходя из 10,1 г 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты и 20 г диэтилкарбойата, получают этиловый эфир 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 115-117С.
Пример 20. 4 г 5(б)-бензоилбенэимидазолил-2-метанола, при медленном нагревании, растворяют в ISO мл ацетона и 55 мл воды и при помощи 3,8 г перманганата калия, растворенного в 40 мл воды, айалогично описанному в примере 10 образцу, окисляют в 5(6)-бензоилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту. Аналогично можно получить 5-бензоил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту.
Исходный материал можно получить следующим образом.
23,4 г 3,4-диаминобензофенона и 12,7 г гликолевой кислоты заливаю 16,5 МП полуконцентрированной соляной кислоты и нагревают в течение 105 мин до 130-140°С. Еще горячим выливают в 1500 мл ледяной воды, при помоищ концентрированного раствора аммиака доводят до щелочной реакции, перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре и отфильтровывают на нутче. Осадок кипятят с этиловым эфиром уксусной кислоты,охлаждают и вновь отфильтровывают на нутче. Получают 5(6)-бензоилбензимидазолил-2-метанолС т.пл. 226-227°С.
Исходный материал для этого можно получить путем 15-ти часового нагревания 20,8 г 4-хлор-З-нитробензофенона с 20 г аммиака, растворенного в 200 г метанола и 52 г сульфолана в бомбовой трубе до 125С, и гидрирования полученного 2-амино-3-нитробензофенона при нормальном давлении в метаноле в присутствии никеля Ренея с т.пл. 80-83с.
Пример 21. Аналогичным образом, как описано в примере 5, 5,2 г 5-бутирил-б-метокси-1-метилбензимидазолил-2-метанола окисляют при помощи 4,5 г перманганата калия в 5-бутирил-б-метокси-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пЛ выше 85°С (с разложением).
Исходный материал можно получить следующим образом.
Из 0,23 г натрия и 25 мл метанола суспендируют в атмосфере азота свежеприготовленный, еще влажный этанолят натрия в 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и прибавляют 2,45 г 2-хлор-4-метиламино-5-нитробутирофенона. Наступает экзотермическая реакция. Перемешивают еще два часа при комнатной температуре, прибавляют воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой, высушивают сульфатом натрия, выпаривают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты, 2-метокси-4-метиламино-5-нитробутирофенонплавится при 165-1ббС-.
22 г 2-метокси-4-метиламино-5-нитробутирофенона растворяют в 250 мл метанола, прибавляют 2 г никеля Ренея и гидрируют при 35-40 под нормальным давлением. После поглощения 5,9 л водорода добавляют в атмосфере азота раствор 12,9 г гликолевой кислоты в 20 мл метанола и отфильтровывают катализатор, упаривадат досуха и один час нагревают до 150° С. После охла ждения растворяют в 100 мл. 2 н. соляной кислоты, фильтруют, при помощи раствора едкого натра доводят до щелочной реакции, экстрагируют 2000 мл метиленхлорида, сильно сгущают под пониженным давлением, прибавляют этиловый эфир уксусной кислоты, полностью удаляют метиленхлорид, охлгиждают и отсасывают и промывают смесью этиловый эфир уксусной кислоты - петролейный эфир. 5-бутирил-б-метокси-1-метилбензимидазолил-2- метанол плавится при 179-184®С.
Пример 22. Раствор из 1,6 г 5-циклопропилкарбонил-б-метилбензимидазолил-2-метанола в 93 мл ацетона разбавляют при перемешивании 72 мл воды. К этому раствору прибавляют 1,6 г перманганата калия и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем суспензию сгущают под пониженным давлением примерно до 70 мл и фильтруют через слой диатомовой земли. Затем промывают водой и водный фильтрат подкисляют 2 н.соляной кислотой. Образовавшийся осадок отфильтровывают, суспендируют в 10 мл охлажденного метанола И еще раз фильтруют. 5-циклопропилкарбонил-6-метилбензимидазолкарбоновая-2 кислота плавится при 89-92 С (с разложением) .
Исходный материал можно получать следующим образом.
К суспензии 428 г 3-хлортолуола и 164,5 г порошкообразного треххлористого алюминия в течение часа прибавляют 124 г хлорида циклопропанкарбоновой кислоты. Затем реакционную смесь в течение часа нагревают до и выливают на 1000 г льда. Осевшее масло экстрагируют 1000 мл эфира. Выделенную органическую фазу промывают дважды 2 н. соляной кислотой по 200 мл, 200 мл 2 н. раствора карбоната натрия и водой, высушивают сульфатом магния и сгущают досуха. Полученный таким образом остаток дистиллируют. Получают смесь 4-хлор-2-метилциклопропилкарбонилбензола и изомера 2-хлор-4-метилциклокарбонилбензола в соотношении 2:1. т.кип. 100-102с/ /0,5 мм рт.ст.
К 123 г изомерной смеси 4-хлор-2-метилциклопропилкарбонилбензолаи 2-хлор-4-метилциклопропилкарбонилбензола при хорошем перемешивани по каплям, прибавляют 538 мл концентрированной серной кислоты, охлажденной до температуры от -20 до . К раствору при этой же температуре в течение 30 мин прибавляют смесь 31,3 мл 100%-ной азотной кислоты (плотность 1,52) и 101,2 мл концентрированной серной кислоты и затем перемешивают еще в течение 10 мин, причем температура повышается до -10°С. Смесь выливают в 6000 МП воды и осевшее масло экстрагируют 2000 мл эфира. Органическую фазу промывают лважды водой, затем дважды по 300 мл 2 н.раствора бикарбоната калия и еще раз водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток - масло - состоит из смеси, которая, наряду с 2/3 4-хлор-2-метил-5-нитроциклопропилкарбонилбенэоласодержит, вероятно, 2-хлор-4-метил-5-циклопропилкарбонилбензол и може без очистки быть подвержена дальнейшему взаимодействию.
К 127 г этой изомерной смеси,содержащей 4-хлор-2-метил-5-нитроциклопропилкарбонилбензола с 2-хлор-4-метил-5-нитроциклопропилкарбонилбензолом, прибавляют 600 мл 33%-ног раствора метиламина в этаноле. Маслянистый исходный материал растворяется и появляется желтая окраска. При комнатной температуре выдерживают в течение 30 мин и затем сгущают досуха под пониженным давление Остаток смешивают с 2000 мл метиленхлорида, льдом и карбонатом натрия, встряхивают и органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают досуха под пониженным давлением. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты. 2-метил-4-метиламино-5-нитроциклопропилкарбонилбензолплавится при 144-148°С.
Раствор 5-нитро-2-метил-4-метиламиноциклопропилкарбонилбензола в 280 мл метанола, после добавления 2,8 г никеля Ренея, гидрируют в течение восьми часов при 25С и нормальном давлении. По окончании гидрирования в атмосфере азота отoфильтровывают катализатор и метанольный раствор нестабильного 5-амино-2-метил-4-метиламиноциклопропилкарбонилбензола,сразу же подвергают дальше взаимодействию.
5
К раствору 15,0 сырого 5-амино-2-метил-4-метиламиноциклопропилкарбонилбензола в 200 мл абсолютного метанола прибавляют 6,25 г гликолевой кислоты. Затем смесь перемешивают в атмосфере азота в тече0ние 15 мин при 35°С и под пониженным давлением упаривают досуха. Кристаллический остаток нагревают до 130°С и три часа перемешивают при этой температуре. Расплав охлаждают и
5 растворяют в 300 мл 2 н. соляной кислоты. Кислый раствор доводят до щелочной реакции с помощью 2 н. раствора карбоната натрия. Осевшее масло экстрагируют метиленхлоридом,
0 органический экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния и сгущают под пониженным давлением. Остаток хроматографируют на 400 г силикагеля со смесью метиленхлорид/ме5танол (9:1) в качестве растворителя, В каждом случае улавливают фракции в 700 мл. Из фракций 3-8 получают 5-циклопропилкарбонил-1,6-диметилбензимидазолил-2-метанол, которые
0 собирают и под пониженным давлением выпаривают досуха. Соединение, выкристаллизованное из этилового эфира уксусной кислоты плавится при 143-144°С.
Пример 23. Аналогичным пу5тем, как описано в примере 22, еще получают 5-изобутирил-1,6-диметилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 148-150С. 5- (2-метилбутирил)-1,6-диметилбензимидазолил-2-метанол
0 с т.пл. 158°С, изопропиловый эфир 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 9091°С.
Полученные новые соединения формулы (1) или их соли могут применяться в качестве фармакологически активных соединений, в частности, в качестве антиаллергических средств,
преимущественно в виде фармацевтических препаратов. Ежедневная доза, вводимая теплокровному с весом, примерно 70 кг, составляет, в зависимости от вида применения, от 2 мг
до 7000 мг.
Пример 24. Пригодный для ингаляции 2%-ный водный раствор натриевой соли 5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты можно получить следующим образом. Состав, г:
Натриевая соль 5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты . 2,0 Динатриевая соль
этилендиаминтетрауксусной кислоты (стабилизатор) 0,011
Хлорид бензалкония (консервирующее средство) 0,01 Вода дистиллированная До 0,1 Натриевую соль 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты растворяют в свежедистиллированной воде и в раствор добавляют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и хлорид бензалкония (смесь хлорида алкил-диметил-бензиламмония где алкил содержит от 8 до 18 атомов углерода). После полного растворения компонентов полученный раствор посредством добавления воды доводят до объема в 100 мл, разливают в сосуды и герметически закупоривают .
Пример 25. Пригодный для ингаляции 2%-ный водный раствор ват риевой соли 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты можно получать следующим образом. Состав, г:
Натриевая соль 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-карбоновой кислоты 2,0 Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислбты (стабилизатор)0,01
Хлорид бензалкония
(консервирующее средство) 0,01
До 0,
Вода дистиллированная
Натриевую соль 5-бутирил-1,21-диметилбензимидазолкарбоновой-2кислоты растворяют в свежедистиллированной воде и к раствору добавляют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и хлорид бензалкония (смесь хлоридов алкил-диметил-бензил-аммония, в котором алкил содержит от 8 до 18 атомов углерода). После полного растворения компонентов полученный раствор посредством -воды доводят до объем 100 мл, разливают в сосуды и герме тическк закупоривают.
Аналогичным путем можно получит 2%-ные водные растворы для ингаляции натриевой соли
5(6)-валерилбензимидазолкарбоно
вой-2 кислоты,
5-ацетил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
б-метил-5-пропирнилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
6-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5(6)-бутирилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5-бутирил-6-метоксибензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5-бутирил-6-хлорбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5-циклопропилкарбонил-б-метил-2-бензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5-циклогексилкарбонил-6-метил-2-бензимидазолкарбоновой-2 кислоты
5-ацетил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5-бутирил-б-хлор-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
1,6-диметил-5-валерилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
1-этил-5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
, 5-ацетил-5-бутирилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
1-бутил-5-бутирилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5(6)-бензоилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5-циклопропилкарбонил-1,б-диметибензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5-бутирил-б-окси-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты.
Пример 26. Капсулы, пригодные для инсуффляции и содержащие 0,025 г 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, можно получать следующим образом.
Состав (для 1000 капсул),Г1
5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновая-2 кислота 25
Лактоза размолотая 25
Хорошо смешивают между собой 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту и лактозу (тонко размолотую). Полученный порошок просеивают через сито и расфасовывают в желатиновые капсулы по 0,05 г.
Пример 27. Пригодные для инсуффляции,содержащие 0,025 г 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, капсулы можно получать следующим образом.
Состав (для 1000 капсул),г:
5-бутирил-1,б-диметилбензимидазолкарбоновая-2
кислота25
Лактоза размолотая 25
Хорошо перемешивают 5-бутирия-1,б-диметилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту и лактозу (мелко размолотую) . Полученный порошок просеивают через сито и расфасовывают по 0,05 в желатиновые капсулы.
Аналогичным путем можно получить капсулы для инсуффляции, содержащие по 0,025 г
5(6)-валерилбензимидазолкарбоновую-2 к ислоту,
5-ацетил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
б-метил-5-пропионил6ензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
6-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5(6)-бутирилбензимидазолкарбоновую-2 .кислоту,
5-бутирил-б-метоксибензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-бутирил-6-хлорбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-циклопропилкарбонил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-циклогексилкарбонил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-(4-метоксибутирил)-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
б-метил-5-(4-метилтиобутирил)бенимидазолкарбоновую-2 кислоту,
б-метил-5-(4-метилсульфинилбутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
б-метил-5-(4-фенилтиобутирил)бенимидазолкарбоновую-2 кислоту,
б-метил-5-{4-фенилсульфинилбутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кислот
метиловый эфир-5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5-ацетил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2кислоту,
5-бутирил-б-хлор-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
1,б-диметил-5-валерилбензимидазокарбоновую-2 кислоту,
1-этил-5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-ацетил-1-бутилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
1-бутил-5-бу1ирилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5(б)-бензоилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-циклопропилкарбонил-1,б-диметибензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-бутирил-б-окси-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, зтиловыЯ эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, этиловый эфир 5-бутирил-1,б-диметилбенэимидазолкарбоновой-2 кислоты и этиловый эфир 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты.
Пример 28. Таблетки, содежащие 100 мг бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты ил ее натриевой соли (действующее начало) можно получать в следующем составе (на одну таблетку), мг:
Действующее начало, например, 5-бутирил-1,б-диметилбензимидазолкарбоновая-2кислота100
Молочный сахар50
Пшеничный крахмал73
Коллоидная кремневая
кислота13
12
2
магния
250
Получение. Действующее начало перемешивают с молочным сахаром, частью пшеничного крахмгша и коллоидной кремневой кислотой и полученную смесь протирают через сито. Другую часть пшеничного крахмсша подвергают клейстеризации на водяной бане с добавлением пятикратного коoличества воды, пока не появится слабо-пластичная масса. Эту массу затем протирают через сито с дигметром ячеек приблизительно в 3 мм, высушивают и сухой гранулят еще раз
5 протирают через сито. Затем примешивают оставшийся пшеничный крахмал, тальк и стеарат магния. Полученную смесь прессуют в таблетки по 250 мг с разделительной канавкой.
0
I
Аналогичным путем можно получить таблетки по 100 мг одного из нижеприведенных соединений, причем также в виде фармацевтически применимых солей, как кислотно-аддитивные
5 соли, например,, гидрохлорид или, в случае карбоновой кислоты, соли с основанием, например, натриевая соль;
5-бутирил-б-метилбензимидазол0карбоновую-2 кислоту,
5(6)-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-ацетил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5
б-метил-5-пропионилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
б-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5(б)-бутирилбензимидазолкарбоно0вую-2 кислоту,
5-бутирил-6-метоксибензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-бутирил-б-хлорбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту,
5-циклопропилкарбонил-б-метил5бен имидазолкарбО1 овую-2 кислоту,
5-циклогексилкарбонил-б- метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-(4-метоксибутирил)-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту..
0
б-метил-5-(4-метилсульфинилбутирил)бензимидазолкарбонавую-2 кислоту,
б-метил-5-(4-метИлтиобутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кислоту.
5
б-метил-5-(4-фенилтиобутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кислоту.
б-метил-5-(4-фенилсульфинилбутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
метиловый эфир 5-бутирил-б-метилОбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,
5-ацетил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбЬновую-2 кислоту.
5
5-бутирил-6-хлop-1-метилбензимидазолкарбоновую-2-кислоту,
1,б-диметил-б-валерилбензимидазокарбоновую-2 кислоту,
1-этил-5-бутирил-6-метилбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту,
5-ацетил-1-бутилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
1-бутил-5-бутирилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5(б)-бензоилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,
5-циклопропилкарбонил-1,б-диметибензимидазол-карбоновую-2 кислоту,
5-бутирил-б-окси-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,этиловый эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, этиловый эфир 5-бутирил-1,б-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты или этиловый эфир 5- бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты.
Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые биологически-активные соединения общей формулы (1), обладающие, в частности антиаллергическим действием. Формула изобретения
1.- Способ получения производных 5 (или б)-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2 кислот общей формулы (1) . Иг
R - Н или низший алкил,
R - С.,-С4-алкил, С -циклоалкил или фенил, причем группа находится в 5 или 6 положении бензимидазольного кольца;
R - Н или С -С4-алкил; R - Н, низший алкил, низшая
алкоксигруппа или галоген, или их солей,
личающийся тем, что инение формулы (2)
(2)
где X означает оксиметильную или этерифицированную в простой эфир оксиметильную группу, а Н, RQ и R имеют вышеуказанные значения, окисляют с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде эфира или в виде соли.
2.Способ по п. 1, отлича ющ и и с я тем, что ,в качестве окислителя используют перманганат калия
3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что окисление проводят в водном инертном органическом растворителе, таком как водный ацетон или водный пиридин.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир,
1973, т. П, с. 237 (прототип).
