Изобретение относится к способу получения новых производных бензимид азола, обладающих свойствами антиагрегантов тромбоцитов и которые могут найти применение в медицине. Известна реакция производньах 2-аминоимидазола с производными этиленкарбоновой кислоты с образованием пиримидо-(1,2-а)-имидазола 1. Цель изобретения - способ получения новых производных бензимидазола обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных бензимидазола обшей Формулы 1 .Г К„- -одинаковые или различгде RI ные и являются водородом .или алкилдм.с 1-4 атомами углерода/ один, два или три заместителя из числа A4,A,j, АТ,И А4 - одинаковые или различные и являются галогеном, гшкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, алктиогруппой с 1-4 атомами углерода, алканоилом с 2-4 атомами углерода, 1-оксиалкилом с 1-4 атомами углерода, цианогруппой, или бензоил, возможно замещенный галогеном, или цианогруппой, а остальные заместители из числа А ,Аа,А2, и А являются водородами} или два соседних заместителя из числа А( ,Ас,А и А совместно образуют алкилендиоксигруппу с 1-6 атомами углерода, другие заместители из числа А( ,Ау, А и. А/, являются водородами при условии, что, когда лишь один из заместителей из числа Ajf ,А,Ап и Aif является галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода или алкоксилом с 1-4 атомами углерода, то,по крайней мере, один из оставшихся заместителей из числа A ,А,А и А имеет значение , отличное от водорода. Способ заключается в том, что 2-аминобензимидазол общей формулы 11 А4 АЗ-.А-1 ,
где А( имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с прО иэводным этиленкарбоновой кислоты формулы fTi
Ег-С31 СЖ,-С02л (ft) где R, и R, имеют выиюуказанные значения, а 2 - галоген или алкоксил с 1-4 атомами углерода.
В связи с известной таутомерией производных 3-, 4-дигидропиримидо- (1, .2-а)-бензимидазол-2- (1Н)-она соединения по изобретению могут су-ществовать в различных таутомерных. формах, которые также являются составной частью изобретения, с целью упрощения номенклатуры соединений по изобретению указывает на одну из возможных таутомерных форм.
Способ предпочтительно осуществляют при 15-80-с в инертном в условиях реакции растворителе или разбавителе, например, в метаноле, этаноле, ацетоне, тетрагидрофуране, ацетонитриле.
В случае, когда в исходном соединении ill 2 - галоген, целесообразным является использование акцептора галогенводорода, такого как третичный амин, например, триэтиламина.
Производные пиридо-(1,2-а)-бензимидазола формулы Т, обладают свойством ингибировать агрегацию тромбоцитов . Указанная активность п vitro определяется путем прибавления испытуемого соединения к перемешиваемому образцу богатой тромбоцитами и обработанной цитратом плазмы крови человека и определение замедления или уменьшения агрегации кровяных пластинок, вызванной добавлением коллагена или аденозин-5 -дифосфата При проведении этого теста соединени формулы 1 заметно ингибируют агрегацию кровяных пластинок при концентрации порядка моль на литр и меньше ,
Так, например, эквимбльная смесь 7- и 8-ацетил-З, 4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов вызывает значительное ингибирование агрегации тромбоцитов даже в концентрации 10 моль/л.
Тромбоциты, если их хранить в течение нескольких часов, а затем вводить животным или человеку, проявляю тенденцию к потере большей части их гемостатической (кровеостанавливающей) активности. Соединения, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов in vitro являются по этой причине весьма полезными средствами для стабилизации препаратов, содержащих тромбоциты. В связи с этим, указанные соединения можно использовать, прибавляя их, например, к цельной крови для обеспечения длительного хранения ее в специальных банках крови/ или же для обеспечения циркуляции цельной крови через изолированныа органы перед их трансплантацией или через аппараты искусственного кровообращения типа сердце-легкие Столь же полезным является прибавление таких соединений к суспензиям тромбоцитов, приготовленным для использования в целях лечения врожденной или вызванной лекарствами тромбоцитопении.
Способность соеди1 ений формулы I ингибировать агрегацию тромбоцитов in vivo определяется стандартными тестами на крысах или мышах, у которых искусственным путем вызывается тромбопения. Так, например, испытуемое соединение Перорально вводят крысам, а затем, спустя несколько часов, вводят внутривенно аденозин 5 -дифосфат (АДФ) в дозе 5 мг/кг Через 15 с после этого у подопытных крыс забирают образец артериальной крови для анализа и, используя электронный счетчик клеток производят подсчет- тромбоцитов в этом образце. Результаты этого подсчета сравнивают затем с результатами аналогичного определения количества тромбоцитов в образце артериальной крови, взятом непосредственно перед введением крысам аденозин 5 -дифосфата. Введение АДФ вызывает заметную тромбопению, которая достигает своего максимума приблизительно через 15 с. Соединения, которые ингибируют эту тромбопению, индуцированную введением АДФ считаются активными.
В другом стандартном тесте восьми мышам вводят перорально определенную дозу испытуемого соединения. Через 4 ч после этого, четырем мышам другой группы внутривенно вводят раствор коллагена (1 мг/кг) в соответствующем растворителе, тогда как остальным мышам вводят тем же путем один растворитель (контрольная группа животных) . Через 1 мин после инъекции у всех мышей из обоих групп отбирают образцы артериальной крови и подсчитывают в них стандартным методом число тромбоцитов. Как и в предьщу- щем тесте, активными в этом случае считаются соединения, которые ингибируют тромбопению, индуцированную внутривенным введением коллагена.Биологическая активность in vivo соединений формулы I варьируется в зависимости от их химической структуры, но, в целом, соединения формулы 1 проявляют активность в одном или обоих описанных выше тестах in vivo в дозах порядка 100 мг/кг или меньше, не вызывая при этом какого-либо явного токсического эффекта или иных побочных явлений. Так, например, эквимольная смесь 7- и 8-циано-З,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(IH)-OHOB показала значительную активность при перорашьном введении в дозах 25 и 50 мг/кг.
соответственно при АДФ-индуцирован.ной и коллаген-индуцированной тромбепении без каких-либо признаков токсичности или иных побочных эффектов.
Соединения, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов in vivo могут использоваться для лечения и профилактики тромбозов или других заболеваний, связанных с закупоркой кровеносных сосудов.
Нижеследующие йримеры иллюстрируют получение исходных и целевых, продуктов.
Примеры 1-3. К раствору 27,2 г 2-а 1ино-5,б-диметилбензимидазола в 100 мл этанола прибавляют 15 г метилахрилата. После перемешивания в течение 2 дней при комнатной температуре отфильтровывают образующийся кристаллический осадок, промывают этанолом, а затем диэтиловым эфиром, и после сушки в вакууме (до постоянного веса) получают 37,2 г 7,8 диметил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она, т.пл. 322-323С.
«
Аналогичным образом используя соответствующий 2-аминобензимидазол и метилакрилат (МА) получают перечисленные в табл.1 производные пиримидо- (1,2-а)-бен зимидазола.
Исходные соединения формулы П получают следующим образом.
2-АМИНО-4,7-диметилбензимидазол (для примера 2).
Смесь 70,0 гп-ксилилендиаминов (полученную в результате каталитического гидрирования смеси динитро-п-ксилолов, являющейся продуктом нитрованияп -ксилола), которая содержит 3, б-Диметил-1,2-диаминобензола, превращают в соответствующий моногидрохлорид путем прибавления 270- мл 2 н. водного раствора соляной кислоты и последующе.го упаривания полученного раствора. Смесь 86,2 г моногидрохлоридов п-ксилилендиаминов в 120 мл воды нагревают до кипения и к кипящей смеси прибавляют в течение 20 мин раствор 23,1 г . цианамида в 50 мл воды. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч реакционную смесь подщелачивают путем прибавления раствора 20,8 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. Полученную смесь после этого кипятят еще в течение 18 ч и затем охлаждают. Образовавшееся масло отделяют декантацией и затем обрабатывают сначала водой (250 мл), а затем хлороформом (3 порции по 150 мл). Оставшуюся темную смолу растворяют в 150 мл ацетона и полученный раствор очищают фракционной хроматографией на колонке с силикагелем (1,5 кг), используя в качестве; элюента сначала смесь метанол-хлороформ (1:1 п объему), а затем чистый метанол.Упаривание объединенных метанольных фракций приводит к получению 13,9 г 2-амино-4,7-диметилбензимидазола, который далее перекристаллизовывают из этанола. В итоге получают 6,1 г - чистого вещества с т.пл. 1б4-170С.
2-амино-5,б-диизопропоксибенэимидазол (для примера 3).
Раствор 2,24 г 1,2-диамино-4,5-диизопропоксибензола в 40 мл метанола прибавляют к 1,6 г бромциана в
40 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 20-25с в течение 70 ч, а затем подаелачивают добавлением избытка водного раствора аммиака (d 0,88). После отделения твердого осадка фильтрованием фильтрат упаривают досуха. Полученный остаток смеи1ивают с 50 мл воды и 50 мл хлороформа. Хлороформенную фазу отделяют, сушат безводным сульфатом магния и
0 затем упаривают. Смолистый остаток очищают хроматографией на колонке с 40 г силикагеля, используя в качестве элюента систему метанол-хлороформ (1:3 по объему), В итоге получают
5 1,2 г 2-амино-5,6-диизопропоксибензимидазола.
Примеры 4и5. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, и исходя из 1,0 г метилакрилата и 1,75 г 2-амино-5-хлор-6 -метилбензимидазола, получают 0,8 г смеси 7-хлор-8-метил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она (пример 4) и 8-хлор-7-метил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол5 -2(1Н)-она (пример 5) в соотношении 1:1. Полученная смесь имеет температуру плавления выше .
Соотношение ингредиентов, равное 1:1, установлено методом ПМР. В области ароматических протонов для раствора вещества в трифторуксусной кислоте относительно тетраметилсилана (ТМС), использованного в качестве внутреннего стандарта, имеются 4 сигнала с (Я 7,72 (синглет), 7,59 (синглет), 7,47 (синглет) одинаковой интегральной интенсивности.
Исходный 2-амино-5-хлор-6-метилбензимйдазол был получен в виде твердого вещества с выходом 1,74 и
0 т.пл. 240-247С. взаимодействием 2,43 г бромциана с 2,4 г 4-хлор-5-метил-1,2-диаминобензола.
Примеры 6и7. Используя .f методику, аналогичную описанной в примере 1, и исходя из 0,77 г метилакрилата и 1,45 г 2-амино-5-метилтиобензимидазола, получают 0,9 г смеси 7-метилтио-З,4-дигидpoпиpимидo-(l,2-a)-бeнзимидaзoл-2 (1Н)-она (пример 6} и 8-метилтио-З,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она (пример 7), имеющей эквимольное соот. ношение указанных соединений (1:1). Эта смесь изомеров имеет т.пл.2345 :238 С, а ее спектр ЯМР на с ,снятый
в CD,COOD, показывает 6 сигналов от ароматических протонов при сЯ108,9, 107,9, 116,0, 114,6 и 132,3, 130,9 м.д. относительно тетраметилсилана (ТИС), использованного в качестве внутреннего стандарта (сигналы имеют одинаковую интегральную интенсивность) .
Исходный 2-амино-5-метилбензимидазол получают в виде твердого вещества с т.пл. 195-210ОС, с выходом 1,45, реакцией 2,.06 г бромциана и 2 г 4-мётилтио-1,2-диаминобензола. Полученное соединение было достаточно чистым для дальнейшего использования .
Примеры 8-11. К раствору 26,0 г 5-ацетил-2-аминобензимидазола в 200 мл этанола прибавляют 14,5 метилакрилата. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего реакционную смесь охлаждают. Образовавшийся кристаллический осадок отделяют фильтрованием, промывают этанолом и диэтиловым эфиром и после высушивания в вакууме до постоянного веса получают 31,7 твердого вещества, которое перекристаллизовывают из диметияформамида (ДМФА) и получают в итоге 29,5 г смеси (состава 1:1), 7- и. 8-ацетил-З,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидаз6л-2(1Н)-онов (пример 8) Эта смесь имеет т.пл. выше и идентифицирована по данным ЯМР-спектроскопии.
Элементный анализ.
Вычислено,%: С 62,9; Н 4,8; N 18,3.
Найдено, % : С 62,8; Н 4,7; N 18,4.
ЯМР-спектр продукта, снятый в трифторуксусной кислоте, показывает два триплета, сЯ 4,50 и- 4,55, соответствующих протону при С (равНой интегральной интенсивности).
Аналогичным образом, используя соответствующий 2-амино-бензимидазол формулы II и метилакрилат, получают три других соединения формулы I, указанных в табл.2.
5-ацетил-2-(Эминобензимидазол (для примера 9).
Раствор 38,7 г 4-амино-З-нитроацетофенона в 1 л этнлацетата, содержащего 10 мг гидрохинона, гидрируют в присутствии палладиевого катализатора {10%-ный палладий на активированном угле) при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Катализатор отделяют, фильтрованием и фильтрат упаривают досуха. Твердый остаток перемешивают в 100 мл воды, затем отделяют и после сушки до постоянного веса получают 28,6 г 3,4-диаминоацетофенона с т.пл.131134 С.
К суспензии 25 г ,Ь 1-Диам(ноацетофенона в 400 мл мотанол 1 прибавляют при перемешивании 20 г бромциана в 400 мл воды. Реакционный раствор выдерживают при комнатной тем. пературе в течение 16 ч и затем упаривают . Остаток растворяют в воде и подщелачивают добавлением избытка насыщенного раствора карбоната натрия. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат до постоянного веса. В итоге получают 26,6 г 5-ацетил-2-аминобензимидазола/ имеющего т.пл. 228-234 0.
2-Амино-5-цианобензимидазол (для 5 примера 11).
Используя методику, аналогичную описанной выше, исходя из 7,8 г 3,4-диаминобензонитрила и 6,9 г бромциана, получают 8,1 г 2-амино-5-циа0 нобензимидазола в виде твердого вещества с т.пл. 228-233с. Чистота полученного продукта достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.
2-амино-5,6-метилендиоксибензимидаэбл (для примера 12).
К раствору 3,8 г 3,4-метилендиокси-0-фенилендиамина в 60 мл этанола прибавляют при перемегиивании 3,4 г бромциана в 60 мл воды. В результате реакции получают 4,4 г 2-амино-5,6-метилендиоксибензимидазола с т.пл. 230-243 0.
Пример 12. Эквимолярную смесь (1:1) 7- и 8-аце1ил-3,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2 (IH)-OHOB(1,5 г) растворяют в 100 мл кипящего диметилформамида и в полученный раствор вводят в качестве затравки кристаллик чистого образца
8-ацетил-З,4-дйгидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она. Раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и, спустя некоторое время, наблюдают образование двух четко различных кристаллических форм - легких кристаллов, которые обогащены 8-ацетилизомаром, и тяжелых кристаллов, которые обогащены 7-ацетил изоQ мером (в каждом случае идентификация проводилась методом ЯМР-спектроскопии). Эти две кристаллические формы разделяю.т путем взмучивания смеси и последующего удаления легких кристал„ лов вместе с маточной жидкостью посредством декантации. Этим способом удалось получить образец (А) весом 0,05 г, содержащий 80% 7-ацетильного изомера. Указанный образец (Л) используют затем в качестве затравки
0 для кристаллизации из раствора экви молярной смеси 7- и 8-изомеров (весом 4,0 г) в 300. мл кипящего диметилформамида. В результате этой процедуры получают порцию легких крис-таллов (В) и тяжелых кристаллов (С1
которые разделяют методом декантации. Полученное таким образом легкие кристаллы (В) нагревают с их маточной жидкостью и в горячий раствор вносят в качестве затравки образец чистого 8-ацетильного изомера. При этом удалось получить дополнительную порцию легких кристаллов (Д) и тяжелых кристаллов (Е). Легкие кристаллы (Д) подвергают затем повторному растворению в их матрчной жидкости и в полученный раствор снова вносят затравку чистого 8-изомера, в результате чего наблюдают образование еще одной порции легких кристаллов (Ф) и тяжелых кристаллов (Ж).
Порции тяжелых кристаллов С,Е и Ж объединяют и дважды перекристаллизовывают (без внесения затравочных кристаллов) из кипящего диметилформамида. В результате получения 0,65 г 7-ацетил-З,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1И)-она с т.пл-. выше .
Элементный анализ.
Вычислено,%: С 62,9; Н 4,8; N 81,3.
Найдено, % : С 62,4; Н 4,8; N 17,9,
Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте ):
f 2,81 (синглет, 3 протона, СОСН. ); 3,42 (триплет, 2 протона,
d4,75 (триплет, 2 протона )
7,84 (дублет, 1 протон, Сд-Н ).
Аналогичная перекристаллизация фракции легких кристаллов из кипящего диметилформамида приводит к образцу 8-ацетил-З,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2(1Н-она, имеющего т.пл. 320°Cj ЯМРсЯ 2,55 (синглет, 3 протона, ,);3,0 (триплет 2-протона, Cj-H/)),4,42 (триплет 2 протона, С4-Н(); 7,64 (дублет, 1 протон, Cg;H ), 7,95 (мультиплет, 1 протон, Cf-H ) и 8,05 (синглет, 1 протон, Сд-Н ) .
Элементный анализ.
Вычислено %: С 59,9; Н 5,1; N 17,3.
Найдено, % : С 59,3; Н 4,7; N 17,0.
Примеры 13-16. Используя методику, аналогичную той, что описана в примере 8, исходя из соответствующих- 2-аминобензимидазолов и метилакрилата, получают с вьрсодом 70-90% следующие соединения формулы 1: .
Пример 13. Эквимолярную смесь (1:1) 7- и 8-бутирИл-3,4 дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидаэол-2(1Н)-онов получают в виде твердог вещества с т.пл. 287-300 0 (после перекристёшлизации из диметилформамида ).
Элементный анализ.
Вычислено,%; С 65,4; Н 5,8; N 16,3.
Найдено, % : С 65,0; Н 5,9; N 16,2.
Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте) содержит 2 одинаковых триплета (Сл-Н,) в области d 4,66 и 4,70. Продукт получают кипячением 5-бутирил-2-аминобензимидазола с метилакрилатом в этаноле в течение
0 72 ч.
Пример 14. Эквимолярную смесь (1:1) 7- и 8-( -хлорбензоил)-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2 (1Н)Онов получают в виде твердого-вещества т.пл. 315-325с.
5
Вычислено,%: С 62,7; Н 3,7;
N 12,9; С1 10,9..
Найдено, % : С 62,2; Н 3,5;
N 12,4; С1 10,8.
Спектр ЯМР (в трифторуксусной
0 кислоте): cf 3,30 (триплет, 2 протона Cn-H,j); 4,60 (триплет, 2 протона Сд-Н,) ; 7,71 (синглет, 1 протон, Cg-H ); 7,86 (синглет, 1 протон, Сд-Н ).Продукт получают кипячением
5 5-( -хлорбензоил)-2-аминобензимидазола с метилакрилатом в метаноле в течение 16 ч.
Пример 15. 7,8-дихлор-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бен3имид0азол-2(1Н)-он получают в виде твердого вещества с т.пл; выше З45с.
Вычислено,%: С 46,9; Н 2,7; N 16,4.
Найдено, % ; С 46,9; Н 2,8;
5 N 16,4.
Продукт получают из 5,6-дихлор-2-аминобензимидазола и метилакрилата в этаноле при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником в течение 72 ч.
0
П р и- м е р 16. Смесь 8,9 и 6,7-диметил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов (в мольном отношении 49:1) получают в виде твердого вещества с т.пл,24052440с (после перекристаллизации из этанола).
Вычислено,%:С65,5;Н6,2; i N 19,1.
Найдено, % : С 65,5; Н 6,2;
0 N 19,0.
Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте) содержит два триплета в области сГ4,42 (, от 8,9-изомера) и 4,10 (Сд-Нй от а,7-изомера) в отноше5нии 49il соответственно. Указанный продукт получают обработкой 4,5-диметил-2-.аминобензимидазола метилакрилатом в этаноле при комнатной температуре.
Q
Необходимые исходные вещества соответствующие производные 2-аминобензимидазола общей формулы П были получены по методике, аналогичной описанной в примере 8.
Пример 17. Смесь 2,37 г 2-амино-5-бензилбензимидазола и 1,1 г метилметакрилата кипятят с обратным холодильником в 20 мл этанола в течение 72 ч, после чего прибавляют еще 0,8 г метилметакрилата и реакционную смесь кипятят еще в течение б дней. Далее смесь озслаждают до комнатной температуры и твердое вещество, выпавшее в осадок/ отделяют фильтрованием,промывают последовательно этанолом и диэтиловым эфиром. В итоге получают 1,4 г эквимолярной смеси (1:1) 7- и 8-бензоил-3,4-дигидро-З-метилпиримидо-(1,2-а} бензимидазол-2(1н)-она с т.пл. 296321 С.
Вычислено,%: С 70,8; Н 4,9; N 13,8.
Найдено, % : С 70,4; Н 4,9; N 13,6.
Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте; содержит два дублета (C,j-H) в Области сЯ 4,84 и 4,93 равной интенсивности.
П р и ме р 18. Смесь 2,4 г 2-амино-5-бензоилбензимидазола и 1,25 г этилкротоната кипятят в 20мл 1-бутанола в течение 4 дней. После охлаждения 4 еакционной смеси образующийся твердый осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола, получают 0,5 г твердого продукта, который по данным ЯМР спектроскопии представляет смесь 7- и 8г-бензоил-3,4-дигидро-4-метилпиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов состава 2:1. Упаривание маточной жидкости, оставшейся после перекристаллизации указанного продукта из метанола, приводит к получению 1,35 г эквимолярной смеси (1;1) 7- и 8-бензоил-3,4-дигидро-4-метилпиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов с т.пл. 250-2700С.
Вычислено,%: С 70,8; Н 4,9; N 13,8. ,
Найдено, % : С 71,0; Н 5,2; N 13,9.
В спектре ЯМР имеются два дублета (,ч)в области 1,24 и 1,31 равной интенсивности.
П р и м ,.19. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, и исходя из 2,8 г метилакрилата и 6,3 г 2-амино-5-этилтиобензимидазола, получают 3,1 г эквимолярной смеси (1:1) 7- и 8-этилтио-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2 (1Н)-оиов с т.пл. 185-186ОС. В спектре ЯМР продукта имеется два триплета равной интенсивности (Сл,-Нл)в области Г 4,22 и 4,23.
Исходное соединение получают следующим образом. К 75 мл сухого 2-метоксиэтанола прибавляют 2,76 г металлического натрия и получаемый раствор охлаждают до 0-5с. К этому.
раствору прибавляют в течение 5 мин при перемешивании раствор 8,72 г этантиола в 10 мд 2-метоксиэтанола, после чего реакционный раствор перемешивают, при в течение 10 минут, а затем прибавляют к нему порциями 5 при перемешиваниираствор 21,5 г 5-хлор-2-нитроацетанилида в 150 мл кипящего 2-метоксиэтанола, причем прибавление заканчивают в течение 10 мин. Через 3 ч после этого реакционную смесь охлаждают и выливают в стакан, содержащий 1 л воды. Полученную смесь тщательно перемешивают и охлаждают до . Образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. В .итоге получают 16,4 г 5-этилтио-2-нитроанилина с т.пл.7576С.
Раствор 8/2 г 5-зтилтио-2-нитро0 анилина в 100 мл этанола гидрируют в присутствии 0,8 г 10%-ного палладия на активированном угле.К реакционной смеси в атмосфере азота прибавляют 75 мл воды, и затем вводят порциями в течение 10 мин 8,7 г бромциана. После трехдневного перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме до небольшого объема. К остатку прибавляют сначала 75 мл
0 воды, а затем 10%-ный раствор карбоната натрия с тем, чтобы довести до рН 8. Образовавшийся при этом твердый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и после
5 обработки ацетоном получают 6,3 2-амино-5-этилтиобензимидазола.
Пример 20. Смесь 2,6 г 2-амино-6,8-диметилбензимидазола и 0 1,5 г метилакрилата перемешивают в 25 мл этанола при в течение 5 дней. Образующийся при этом твердый осадок отделяют фильтрованием и промывают последовательно этанолом/ 5 ацетоном и диэтиловым эфиром. В итоге получают 2,1 г смеси (9:1) 7,9и 6,8-димeтил-3,4-дигидpoпиpимидo - (1 , 2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов в виде твердого продукта с т.пл.3260 3320с.
Вычислено,%: С 67,0; н 6,0;
N 19,5. Найдено, % : С 66,7; Н 6/1;
N 19,5.
е Спектр ЯМР показывает два триплета (C/i-H,) в области (f 4,01 (7,9-изомер )и 4/32 (6,8-изомер) в соотношении. 9:1 соответственно.
П р-и м е р 21.К раствору 12,2 г 2-амино-5,б-диметоксибензимидазола 0 в 70 мл метанола прибавляют 6/1 г метилакрилата и реакционную смесь перемешивают в течение 90 ч. Кристаллический осадок отделяют фильтрованием, промывают последовательно эта5 -НОЛОМ и диэтиловым эфиром и сушат в
вакууме до постоянного веса. В итоге получают 10,3 г 7,8-диметокси-3/4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она с т.пл. 264-2б5 с. .
Вычислено,%: С 58,3; Н 5,3; N 17,0.
Найдено, % : С 58,0; Н 5,2; N 16,8.
Спектр ЯМР: (Я 2,82 (триплет, 2 протона, С,о,-Н() ; 3,72 (синглет, 3 протона, CHijO) ; 3/76 (синглет, 3 протона, СНо,О) ; 4,15 (триплет, протоны Ci,Hii); 7,00 (синглет, 1 протон,) ; 7,04 (синглет, 1 протон, С-Н).
Пример 22. Смесь,3 г 2-амино-6.3-диметилбенэимидазола и
5,3 г метилакрилата в 70 мл метанола кипятят с обратным холодильником в I течение 4 ч. Образующийся при этом кристаллический осадок отфильтровывают прямо из горячего раствора и - промывают метанолом.
В итоге получают 2,4 г смеси 7,9и 6,8-диметил-З , 4-ди1идропиримидо-. -(1,2-а)-бензимидазол-2(1и)-онов, имеющей т.пл. 325-327с и содержащей 98% 7,9-изомера. Данные по составу смеси получают с помощью ЯМР-спектроскопии продукта путем сравнения триплетов группы С/4 -HU в области 4,01 (7,9-изомер) и 4,32 (6,8-изомер).
L б л и ц а 1
) П р имечание
Примечание: А,
Примечание: В.
Реакционную смесь кипятят в течение 2 дней в атмосфере инертного газа, используя смесь этанола (10 мл) и метанола (2 мл) в качестве растворителя.
Т а б .п и И а 2
Продукт выделяют в виде эквимолярной смеси 7- и 8-бензоил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бейзимидазол-2-(1Н)-онов; ПМР-спектр продукта:, СЯ2,90 (триплет, 2 протона, ); 4,30 (триплет, 2 протона, ,); 7,4-7,8 сигнал от 8 ароматических протонов.
Продукт представляет собой эквимолярную смесь (1:1)- 7- и 8-циано-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2 (1Н) -оков, по данным ЯМР-спектроскопии (наличие двух равных синглетов при сЯ7,9.8 Сд-Н 8-CN изомер) и сЯ7,89 (Cj,-H,7-CNизомер).
