Способ получения 5-фтор-2-метил-1-/ -метилсульфинилбензилиден/инденил-3-уксусной кислоты Советский патент 1981 года по МПК C07C317/44 A61K31/10 A61K31/19 

мости от природы восстановителя. Предпочтительным восстановителем является боргидрид натрия в воде, которую предварительно доводят до щелочной реакции. Восстановитель используют в концентрации 0,25-3 мол на 1 моль инданона, предпочтительно 1,2-2 моль. Реакцию можно проводить при 0°С-85°С, предпочтительно 4082 0. Гидрирование 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты можно также проводить путем каталитического гидрирования, которое проводят с исполь зоганием подходящего катализатора гидрирования, такого как никель,иридий, рений, рутений, родий, платина или палладий, или восстановленные окислы металлов, при давлениях от атмосферного до 200 атм, предпочти- тельно, от атмосферного до 10 атм, Концентрация катализатора составляет от 0,1 до 10 вес.% от веса инданона, преимущественно, от 1 до 5%. Подходящими растворителями для этой реакции являются насыщенные углеводороды спирты, эфиры и вода или их смеси, например гексан, метанол, этиловый спирт, этилацетат и вода. Катализаторы могут быть нанесены ,на носитель типа древесного угля. 5-Фтор-2-метилинданол-3-уксусную кислоту дегидратируют в кислотных или щелочных условиях, предпочтительно, в щелочных условиях, путем нагревания 5-фтор-2-метилинд-1-ен-3 -уксусной кислоты. Можно использоват как органические, так и неорганические кислоты, предпочтительно минеральные кислоты, алкилсульфокислоты и арилсульфокислоты, акие, как п-толуолсульфокислота, соляная кислота, серная кислота и метансульфокислота. Концентрация кислоты составляет от 0,001 до 10 моль/моль инданола, предпочтительно 0,01-0,2 мол Кислотную дегидратацию можно про водить в инертном органическом раст ворителе, таком как углеводороды или галогенированные углеводороды, или их смеси. Предпочтительными растворителями являются этилбензол, толуол ксилол и бензол. Дегидратацию можно проводить такж в щелочных условиях. Подходящие основания включают алкоголяты натрия, амид натрия,алкоголяты калия, гидр окиси щелочных металлов и гидроокис щелочноземельных металлов. Основную дегидратацию проводят в инертном ор ганическом растворителе, таком, как спирты, эфиры и их смеси. Подходящи ми растворителями являются глим, ди глим, триглим, метанол, этиловый, изопропиловый спирт и третичнобутил вый спирт, а предпочтительными - эт ловый и иэопропиловый сг.ирты. Дегидратацию можно проводить при 20-150 с, предпочтительно 60-100 С. Дегидратация в кислой среде приводит к получению иид-1-ена, тогда как дегидратация в щелочной среде- - к поучению инд-2-ена. Введение бензилиденового заг ест:-,-теля в соединение инденовой кислоты осуществляют реакцией с п-метилсульфинил (или п-метилтио) бензальдегиом, в присутствии сильного основания, при температурах от О до , предпочтительно при 20-80°С, в среде астворителя. Используют такие сильные основания, как гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, или соотиетствующие алкоголяты, гидроокиси тетра-С -Сб-алкиламмония или бензилтри-С -С5 -алкиламмо1 ия, например гидроокись бензилтриметиламмония и гидриды щелочных металлов. Подходящими растворителями являются полярные растворители, такие, как диметоксиэтан, метанол, пиридин, диметилформамид и неполярные растворители,такие, как бензол, толуол, ксилол. Полученную соль бензилиденинденуксусной кислоты превращают в свободную кислоту в присутствии сильных органических кислот (п-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота) или минеральных кислот (соляной, серной). Если при конденсации применяют п-метилтиобензальдегид, то окисление метилтиогрупНы в метилсульфинильную группы проводят, например, путем окисления HgO, периодатами и гипогалогенитами щелочных и щелочноземельных металлов, или органическими надкислотами, такими, как надуксусная и моноперфталевая кислота. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя, такого, как С -Су-алкановые кислоты (уксусная кислота),галогенированные углеводороды (хлороформ, 1,2-дихлорэтан), эфиры (диоксан) С -С5--алканолы (изопропиловый спирт) или их смеси. Вышеуказанные реакции можно проводить без вьаделения продуктов в одном реакторе. Пример 1. 5-Фтор-2-метилинданол-3-уксусная кислота. К раствору 390 мг (1,8 ммоль) 5-фтор-2-м тиленданон73-уксусной кислоты в б мл изопропилового спирта добавляют 2,5 М раствор гидроокиси натрия до значения рн . К этому раствору добавляй 100 мг боргидрида (2,6 ммоль}. Раствор перемешивают при комнатной температуре 80 мин и при в течение 45 мин. Раствор выливгиот в 2М моляную кислоту и экстрагируют метилендихлоридом. Органический слой сушат и концентрируют. Пример 2. 5-Фтор-2-метилинданол-3-уксусная кислота.