Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п-метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей Советский патент 1982 года по МПК C07C313/04 A61K31/10 C07C303/00 

Цель изобретения - повышение выхода иелевого продукта. Постаапенная цель достигаеся тем, что согласно способу получения З-ф бр-2-метил-1-(п -метилсулы)инилбензил«иден)-инден 3-уксусной кислоты или ее солей, заключающемся в том, что 5- -фтор 2--метилинданон подвергают взаимодействию с реактивом Виттига, содержащим п -метилтиобензильную или п --метилсульфинилбензильную группы, и полученный при этом 5-фтор-2-метил-1„( г - R бензилиден)индан, где R метилтио- или метилсульфинил, изомеризуют в 5-фтор-2-метил-1-( п - R -бензИл)инден, где R имеет выщеутсазанные значения, который конденсируют с глиоксиловой кислотой, ее солью или эфиром, и.- образовавшуюся 5-фтор-2-метил-1-( п - R -бензил )инденилиден-3-уксусную кислоту, если R - метилсульфинил, изом ризуют или, если R - метилтиогруппа, в любой последовательности окисляют или изомеризуют. I Реакция конденсации между 5-фтор-2-метил-1-( п -метилтио - или метилсульфинилбензил)инденом и глиоксиловой кислотой протекает в присутствии сильного основания, например шелрчных и щелочноземельных гидрооксиях ( N аОН, КОН), особенно в присутствии галоидной соли че вертичного аммощя в качестве катализатора (например, -алкилбензиламмоний галоген1щ -алкиламмоний галогенид; 0,1-1,О ммоль галогенида на гидроокись), щелочной или щелочноземельный C-j.g -алкоксид ( N aCCHi , , К-трег-бутоксид), тетра- С -алкиламмоний гидроксид или бен- зилтри С g--алкиламмоний гидроксиды (бензилтриметиламмоний гидроксид) {Тритон в). Предпочтительно применять в качестве сильного основания гидроокись три алкилбензиламмония или. тетраалкиламмо™ ния. Реакция может протекать без раство рителя, нежелательно применять такой растворитель, который можно ввести в ре ционную смесь или применять в сочетании с сильным основанием. М.ожно использоват С. - алканолы (метанол, бутанол), аром тические растворители, например- бензол, пиридин или толуол или диоксан, ацетонит рил, диметилформамид, триглим, диметил- сульфоксид, воду или смеси воды и органических растворителей. Фактически можно испол1лЗовать любой растворитель, в ко тором достаточно растворяются инден и глиоксило1.ля кислота. Предпочтител.ным растворителем является С.-алканол, особенно метанол. Молярное соотношение основания к глиоксиловой кислоте может быть по меньшей мере немного более одного моля к одному, предпочтительно примерно 1,1-4,0 моль основания к глиоксиловой кислоте и особенно l,2j 2,5. Молярное соотношение глиоксило зой кислоты и индена не является критической величиной и может условно составлять примерно 1-3,0 моль к 1 и предпочтит льно 1,5 : 1,0 моль индена. Альтернативно можно использовать щелочные или щелочноземельные соли, ариловый или ал- киловый эфир, особенно C-j -алкил, вмес:то глиоксиловой свободной кислоты или любой кислой соли сильного основания Б качестве исходного вещества. При таких условиях количество сильного основания, применяющегося в реакции с солью глиоксиловой кислоты или эфиром, не должно превышать каталитического количества, хотя может быть применено вышеуказанное соотношение. Порядок добавления реагентов не является критическим, но желательно добавлять.соединение глиоксит ловой кислоты к реакционной смеси индена и основания. Предпочтительно проводить реакцию в течение от 15 мин до 5 ч в частности 1/2-3 ч. Реакция может протекать при 0°С-150°С, предпочтительно при 10°С-80°С и особенно при 35°С--60°С. После завершения реакции конденсации проводят изомеризацию полученной 5-фтор-2-метил-1-( р -метилтио)- или (метил- сульфин ил бензил )инденилиден-3-уксусной кислоты в виде ее кислой аддитивной сопи или эфира и без выделения. Это особенно важно, если требуется провести изомеризацию при основных условиях, т. е. реакционная смесь от предыдущей стадии уже является основной и обычная дальнейщая реакция приведет -к изомеризации продукта. Можно применять также другие сильньГе основания для изомеризации, используемые в предыдущей стадии. Однако лательно проводить изомеризацию с применением кислоты и предпочтительно выделять реакционный продукт. Можно применять различные органические и/или неорганичебкие кислоты , например, алкилсульзфоновые (метан- сульфоневая), арилсульфоновые (толуолсульфоновая), кислы ионообменные смолы (например, Довекс 50), ариякарбоновые (р-нитробензойная кислота), алифатические (алканойные кислоты, например, уксусная, пропионовая, трихлоруксусная и

трифторутссусная), минеральные кислоты (фосфорная, соляная, бромистоводородная и серная), но предпочтительны минеральные кислоты или смеси минеральных и органических кислот, предпочтительно

С.-алкановые кислоты (например соляная и уксусная кислоты, бромистоводородная и пропионовая кислоты). Соотношение кислоты и инденилидена не является критическим и поэтому можно при менять подходящие каталитические количества кислоты.

Предпочтительно однако использовать 0,1-5О моль кислоты к инденилидену и особенно 1,0:20. Реакция может проте- с или без рзастворителя, а если растворители применяются, то они используются, как указано выше, для реакции глиоксиловой кислоты, т. е, инертные, а также галоидзамещенные углеводороды, например, алифатические галиды (этилендихлорид) или галобензолы. Предпочтительно, чтобы реакция проходила с использованием кислоты или галоидзамещенноро углеводорода в качестве растворителя. Если в качестве растворителя применяется слабая кислота, то лучше также применять сильные кислоты (арилсульфоновые или минеральные кислоты). Например, можно использовать незамещенные ал- кановые кислоты (уксусную) в качестве растворителя, арилсульфоновые (толуол- сульфоновые кислоты) и особенно минеральные кислоты (соляную). При применении в качестве растворителя галоидзамеш;енных углеводородов предпочтительно использовать в качестве катализаторов минеральные кислоты и особенно безводны минеральные кислоты, например, хлористы водород. Время и температура реакции не являются критическими параметрами, но чем выше температура, тем меньше время реакции для ее полного завершения, следовательно, реакция может протекать при температуре примерно 0°-150-С и предпочтительно при 5О° .

При использовании р -метилтиосоединения в качестве исходного вешества окисление метилтиогруппы в метилсульфинил- группу может произойти на любой фазе реакционного процесса, например, сразу послеГреакции с глиоксиловой кислотой или после изомеризации, но предпочтительно после последней. Окисление может иметь место при использовании перйодата или гипогалита, предпочтительно щелочных или щелочноземельных металлов, или органических надкислот, например, надуксусной и мононадфталевой

кислот. Однако прецпонтительш.гм агенто окисления является . .Реакция предпотительно протекает в присутствии растворителя. Для этого можно использовать C.j -алкановые кислоты (уксусная), глоидзамещенные углеводороды (хлоро форм), эфиры (диоксан), Cj, -алкано- лы (изопропанол) или их смеси.

М.олярное соотношение окислителя и индана составляет 5:10, но предпочтительно.8 : 1,5, Предпочтительно, чтобы время реакции составляло 1-18 ч и особенно 2-6 ч при и особенно при 25-5б°С.

Если желательно использовать эфир глиоксиловой кислоты,конечное соединение свободной кислоты получают в процессе изомеризации, особенно при наличии некоторого количества воды, когда изомеризация протекает при повышенных температурах. Соответственно можно использовать алифатические, ароматические или гетероциклические эфиры.

В реакции Виттига, например, триф€ - нилфосфин или замешенный трифенилфос- фин обрабатывают соответствующим бен- зилгалогенидом ( р - метилтио- или р-ч етилсульфинилбензилгалогенид) в расплаве или в присутствии подходящих растворителей с образованием соли фосфония. Можно использовать различные растворитли: бензол, нитробензол, ксилол, эфир, ацетонитрил или. диметилформамвд, нитро- метан) муравьиную кислотцу, уксусную кислоту и этилацетат. Получение соли фосфония происходит при интервалах темпегза тур от.О до 2ОО°С, в частности от 25 до 75°С. Молярная концентрация трифе- нилфосфина к бензилгалогениду может изменяться от 2 к 1 моль и предпочтительно 1,2:1 моль. Соль фосфония необходимо отделять и затем превращать в реагент Виттига при использовании орга- неметаллических соединений или алкоголятов. В первом случае фениллитий или П -бутиллитий является обычным акцептором протонов и эфир или тетрагидрофу- ран используют в качестве растворителя. Во втором случае можно в качестве акцептора протонов использовать алкоксид ше- лочного металла и соответствующие спирты, в качестве растворителя.

Реагент Виттига обычно не отделяют и реакцию проводят в том же реакционном сосуде. Реакция оснований с солью фосфина обычно происходит при эквимо- лярном соотношении, хотя можно применить избыток основания, что является более целаесообразным. Реакция может протекать при температуре от 0°С до точки кипения растворителя и предпочтительно при 25-5О°С. После добавления основания добавляют инданон, примерно Б эквимолярном количестве с реагентом Виттига, хотя не исключается возможность использовать большее или меньшее количество. Реакция протекает при темпе ратуре от до точки кипения раствори теля, но предпочтительной является 25SO C до полного завершения реакции. Промежуточный инден затем можно отделять стандартными способами. В случаях когда вначале отделяют реагент Виттига, реакция с инданом может легко протекат в различных инертных растворителях. Мо но использовать такие растворители, как эфир, бензол, ;этилацетат, гексан или петролейный эфир. . , Пример 1. 5-фто1)-2-метил-1-( р-метилтиобензил)инден. A.5-фтор-2-метил-1-( р -метилтиобен зилиден)индан. 169 мг (1,5 мм) калий трет буто- ксида растворяют в 2 мл ДМСО и обрабатывают 651 мг {1,5 мм) р -метилтиобензилтрифенилфосфонийхлорида, растворенного в 1 мл ДМСО. К этому раствору добавляют 270 мг (1,65 мм) 5- -4)тор-2-метил-1-инданона в 2 мл ДМСО Раствор нагревают при 75 С в течение 15,5 ч. Добавляют бензол: и воду,- затем слой бензола 5 раз промывают водой. Слой бензола сушат N и выпаривают досуха в вакууме. Выход составляет 915,6 мг. Вещество элюируют через 8 г силикагеля бензолом с удалением трифенилфосфиноксида. Элюат весит 372 мг после удаления растворителя. Последний подвергают рехроматографии на 15 г силикагеля с применением гексана и отделяют 95,9 мг 5-фтор-2-метил-1-( р -метилтиобензилиаен)инцана,т.пл.67-70 С B.5-фтор-2-метил-1-( р -метилтио- бензил)инден.. 5О мг полученного соединения смеши- 1ают с 1 мл уксусной кислоты, содержащей 100 мг серной кислоты, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при коь иатной температуре. Затем смесь разбавляют вопой и экстрагируют эфиром Экстракт эфира концентрируют в вакууме с получением нужного вешества. Также при использовании р -метилсулъфинилбензилтрифенилфосфонийхлоридаполучают соответствующее вещество р -метилсульфинилбензилиндена. Пример 2. 5-4|ТОр-2-мет1ш-1 - ( р -метилсу.ш-финилбензшОинпен. 9 96,8 500 мг (1,755 мм) 5-фтор-2-метил-1-( р -метилтиобензил)-индена растворяют в 5 мл хлороформа. К этому раствору добавляют 30%-ную перекись водорода (эквивалентно 2,645 мм). Реакционную смесь -оставляют на 1 ч при комнатной температуре с последующим добавлением 5 мм ледяной, уксусной кислоты. Через 1 ч реакционную смесь разбавляют 25 мл смеси бензол:эфир 1:1 и экстрагируют 6 25 мл 3%-ным водным хлоридом натрия. Затем раствор сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением масла. При перекристаллизации из пропанола получают 5-фтор-2-метил-1-( р -метилсульфинилбензил) инден. Пример 3. 5-фтор-2-метил-1-( р - метилтиобензил)инденилиден-3-уксусная кислота. К 41,8 г (147 ммоль) 5-фтор-2-метил-1-( р -метилтиобензил) добавляют 150 мл раствора Тритона В в метаноле (53,2 г, сухое основание 317,7 ммоль) и в атмосфере азота смесь нагревают o 35°С. 14,63 г глиоксиловой кислоты 1(198 ммоль) добавляют и смесь,нагре-; тую до 50-55°С, оставляют в течение 1 ч при 50°С. Затем ее разбавляют 250 мл воды и подкисляют разбавленной серной кислотой. Продукт с выходом 9О% перекристаллизовывают с получением чистого продукта, т. пл. 185-188°С. Если гидроокись натрия и тетраметиламмонийхлорид или тетраметиламмонийгидроксид используют вместо Тритона В. в вышеуказанном примере, получают ин- денилиден-3-уксусную кислоту. Также, если 5-фтор-2-метил-1-( р - метилсульфинилбензил)инден используют вместо соответствуюшего соединения в выщеу7;азанном примере, получают 5-фтор-2-метил-1- ( р -метилсульфинилбензил) инденилиден-3-уксусную кислоту. Пример 4. 5 тор-2-метил-1- ( р -метилтиобеНзилиден) инден-3-уксус- ная кислота. Суспензию из 34,2 г 5-фтор-2-метил-1-( р -метилтиобензил)инденилиден-3-уксусной кислоты (из примера 3) в 342 мл ледяной уксусной кислоты и 137 мл концентрированной НСЕ перемешивают в атмосфере азота при в течение 10 ч. Смесь охлаждают 2-3 ч при комнатнрй температуре и вьщерживают еще 3 ч при 2О-25С. Затем фильтруют, промывают смесью уксусная кислота : вода 7О:30 (около 100 мл), затем промывают водой для удаления избытка кислоты. Получают 93% продукта, т. пл. 18О-183°С. Также, если 5-фтор-2-метил-1- ( р -метилсульфенилбензил)инденилиден-3- -уксусную кислоту применяют в вь шеука занном примере вместо соответствующег метилтиосоединения, получают 5-фтор-2-мегил-1-( р-метилсульфинилбензилицен) инден-3-уксусную кислоту. Реакцию мож но провестив апротонном растворителе, например, 1,2-дихлорэтане при избыточном давлении 1ОО атм газа НСВ при бО-ЮО С. Пример 5. 5-фтор-2-метил-1-( р -метилсульфинилбензилиден)инден-3-уксусная кислота. 17 г (5.0 ммоль) полученного вещества перемешивают в 94 мл хлороформа и 4О мл уксусной кислоты в атмосфере азота, температуру доводят до 30°С, добавляют 5,3 мл 9,6 н. водного раствора (51 ммоль) в течение 1 мин. Тем пературу доводят до 35°С и выдерживают при этой температуре 6 ч. Затем добавляют 125 мл воды и слой СНСВт| кон центрируют до небольшого объема в ваку уме. Остаток кристаллизуют из 75 мл этанола и охлаждают до 0-5°С. После выдержки при 0-5°С продукт фильтруют и промывают 15 мл холодного (05°С) этанола и сушат в-вакууме при . Выхоц16,3г(929), г.пл. 183-185°С. Также, если перйодат натрия или гипрхлорит калия применяют вместо перекиси водорода в вышеуказанном примере, получают целевой продукт. Пример 6. 5-фтор-2-метил-1-( р -метилтиобензилиден)инден-3-уксусная кислота. Суспензию из 34 г 5-фтор-2 метил-1 -( р -метилтиобензил)инденилиден-3-уксусной кислоты в 150 мл этилендихло- рвда нагревают до 70°С в эмалированном автоклаве. Вводят безводный сероуглерод до повышения давления до 6 атм Смесь перемешивают при этих условиях в течение 1Оч и аагем отводят газ. Про- .дукт охлажпают по О-5°С, через час фильтруют и промывают свежим этилендихлоридом. Выход продукта 8О%. Пример 7. Добавляют 147 моль (41,8 г) 5-фтор-2-метил-1-(пари-метил тиобензил)индена к 75 мл метанольного раствора Тритона В (26,6 г; 158,8ммол и нагревают полученную смесь в атмосфере азота до 35° С. Добавляют 17,1 метилового эфира глиоксалевой кислоты (194 ммоль) и нагревают полученную смесь до 5О-55 -С в течение 1 ч. Разбавляют смесь в 25О мл воды и окисляют с помош.ью разбавленной серной КИСЛОТЫ. Растирают полученный каучукообразный продукт с гексаном, получают метиловый эфир 5-фтор-2-метил-1-(п -метилтиобензил) инденилиден-3-уксусной кислоты), т. пл. 62,5-64 С. Суспендируют 34,2 г метилового эфира 5-фтор-2-метил-1-(г -метилтиобензил) инденил1щен-3-утссусной кислоты в 342 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают полученную смесь в 137 мл концентрированной соляной кислоты в атмосфере азота при 90 °С в течение 10 ч. Медленно охлаждают реакционнуюсмесь до комнатной температуры (2-3 ч) и выдерживают реакционную смесь при 2025С еше в течение 3 ч. Фильтруют полученную 5-фто1 -2-метил-1-(п -метилтиобензилиден)инден-3-уксусную кислоту и промывают смесью уксусной кислоты и воды в соотношении 70 : ЗО (примерно 100 мл), затем промывают водой для удаления избытка кислоты; полученный продукт имеет т. пл. 18О-183°С. Перемешивают 17 г (5О ммоль) 5-4|тор-2-метил-1-(пара -метилтиобензилиден)инден-3-уксусной кислоты, 94 мл хлороформа и 40 мл уксусной кислоты в атмосфере азота при 30°С. К этой смеси добавляют 5,4 мл 9,6 н. (51 ммоль) в течение 1 мин. Нагревают реакционную смесь до 35° С в течение 6 ч. Добавляют 127 мл воды, отделяют хлороформный слой и концентрируют в вакууме. Кристаллизуют остаток- из 75 мл этанола. Охлаждают полученный продукт до 0-5 С и фильтруют, т. пл. 183-185°С., Формула изобретения Способ получения 5-фтор-2-метил-1-, -( п -метилсульфинилбензилиден)инден-3-уксусной кислоты или ее солей, вклюаюший превращение 5-фтор-2-метилинанона в 5-фто1 -2-метил-1-( п -метилиобензил )инден, последуюшую его коненсацию с карбоновой кислотой или ее производным в присутствии основания и стадию окисления, отличаю- щи и с я гем, что, с целью повы ения выхода целевого продукта, 5-фтор-(1 2-метилинданрн подвергают взаимодейтвию с реактивом Виттига, -содержаишм П -мегилтиобензильную и п-метилсульфинил- ензильную группы, и полученный при том 5-фтор-2-метил-1-(п - R-бензилиден) ндан, где R - метилтио или метилсупь- инил, изрмеризуют в 5-фтор-2-метил-1- (п - R -бензил)инден, где R имеет вьшеказанное значение, который конденсирут с глиоксиловой кислотой, ее солью ли эфиром, и образовавшуюся 5-фтор-2-

1197109612

-метил-1-(п - Я -бенаил)иниенилиден-3-.Источники информации,

-уксусную кислоту, если R - етилсуль-принятые во внимание при экспертизе

финил, изомериэуют или, если Р - 1етил-1. Патент США Mb 3732292,

тиогруппа, в любой последовательностикл. С О7 С 147/ОО, опублик. 1973

окисляют или изомериауют.5 (прототип).