Способ получения производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина Советский патент 1981 года по МПК C07D295/88 A61K31/495 A61K31/496 A61P25/18 C07D295/33 

(54)СПОСОБ ПОЛУЧ 1 - 3- (3,4,5-ТРИМЕТ 1 Изобретение относится к способу пoлyчeния новых производаых Л- O-CHg-CHCHjO-где R - водород, ацетил, ю коксибензоил, тиенилкарбонил, никотиноил, С - нафтил, пиридил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместите- is лями, выбранными из группы, содержащей окси, фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, амино, алкил , алкокси Cy,-Cjj, С -С -алкилтио, 20 Сп-С -алконоиламино, С(2 С -алканоил, C«-С -алканоилокси, бензоилокси, тиенилкарбонилокси, циклегексилкарбонилокси,или их солей. 25 -АРШШШЕ НИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КСИФЕНОКС.И)-2-ПРОПИЛЗ-4АЗРША2 - (3,4,5-тpимeтoкcифeнoкcи)-2-пpoпил -4-арилпиперазина общей формулы Новые соединения являются фармакологически эффективными и обладают, например, антиагрессивным действием, а также нейролептическими свойствами, причем антиконвульсйвное и гипнотическое действие отсутствует или проявляется в .слабой степени. Кроме того, они обладают жаропонижающим и противоотечным действием. Известно взаимодействие галогенпроизводных с аммиаком, первичными и вторичными аминами, приводящее к образованию продуктов алкилирования. Реакцию можно проводить в среде растворителя при нормальной или повы1шенной температуре 111 . 3 Цель изобретения - получение новых производных пиперазина, обладаю щих ценными фармакологическими свой ствами. Цель достигается тем, что соглас но способу соединение общей формулы подвергают взаимодействию с соедине нием общей формулы где Y и Z различны и означают или в дород, или группу -СН,-СН-СН| -На1 или -CH jj-CH-CHj, Hal - хлор, бром или иод R имет указанные значения, с последующим или выделением продук та, или восстановлением нитрогруппы до аминогруппы и/или ацилированием выделением целевого продукта- в свободном виде или в виде соли. Реакцию можно проводить в растворителе или без него при температу ре между 20 и , предпочтительн |между 50 и 150°С. В качестве раство |рителя или диспергатора применяют ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолу алифатические кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон,. хлорированные углеводороды, такие как хлороформ, четы реххлористый углерод, хлорбензол, метиленхлорид, алифатические эфиры, такие как бутиловый эфир, циклические эфиры, такие как тетрагидрофура диоксан, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; третичные амида: кислот, такие как диметилформамид, IN-метилпирролидон; алифатические спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, амиловый спирт, трет.б танол-, циклоалифатические углеводороды, такие как циклогексан и т.п. Могут также применяться смеси перечисленных растворителей с водой. Часто работают при температуре кипе ния используемого растворителя или 1диспергатора. Как правило, компонен 34 ты реакции берут в эквимолярных количествах. Однако бывает целесообразно брать в избытке (например 0,5 моль) соединение формулы III, если Z атом водорода. Реакцию можно проводить в присутствии акцепторов кислоты, например карбонатов щелочных металлов (поташ и сода), гидроокисей щелочных металлов или третичных аминов, например триэтиламина. Третичные амины тогда имеют значение, когда применяют соединения, в которых Hal - хлор, бром или йод. Если в соединении формулы II Y представляет собой атом водорода, то это соединение можно использовать в виде соли металлов, в частности в виде соли щелочных металлов (например соль натрия или калия). Особенно это имеет значение тогда, когда в другом компоненте реакции III группа Z (ОН) . При проведении реакции вместо соединения с этиленоксидной группой можно использовать соответствующий галойгидрин или смесь этих двух соединений (синтез продукта-сырца). В полученных продуктах имеющиеся амино- и/или гидроксигруппы, а также вторичную гидроксигруппу (для введения R -ацилгруппы) можно сохранить ацилированием, т.е. обработкой кислотами формулы , где R, имеет указанное значение, кроме водорода, или обработкой соответствующими реакционноспособными производными кислоты. Соответствующими производными кислоты могут быть соединения формулыгде W - хлор, бром или иод, , R-O-, R-S-, , (ОН)2 РО-0-, (RIO)Q -PO-, (RO)Q -AS-O- или R -0-СО-группа, R - алкил- или, в случае R -О- или R-S-, также фенил-, п-нитрофенил-, цианметил- или карбоксиметилгруппа, R - линейный или разветвленный алкил-, алкокси-, фенокси-, карбобензокси- или группы, перечисленные для R. В качестве ацилирующих агентов могут применяться также алифатические С п-С -кетоны. Но особенно предпочтительно применять такие ацилнрую1цие агенты, как производные кислот формулы IV, в которых W представляет собой хлор или бром. Если R и R - алкил- или

алкоксигруппы, то они преимущественно низкомолекулярные углеводороды содержащие 1-6 атомов С.

Ацилирование можно проводить в инертном растворителе или суспендирующем агенте, таком как вода, низшие алифатические спирты, низшие алифатические кетоны, диоксан, диметилформамид, бензол, толуол, при температуре между О и 200°С. При необходимости добавляют акцепторы кислот, например гидроокиси, карбонаты (карбонат калия), гидрокарбонаты, ацетаты щелочных металлов, карбонаты щелочно-земельных металлов, третичные амины (например триалкиламины, пиридин) или алкоголяты щелочных металлов (этилат натрия).

Группы, подлежащие ацилированию (гидрокси- и аминогруппы)., сначала можно перевести в соответствующие соли щелочных металлов, проводя реакцию между соответствующим соединением в инертном растворителе, таком как диоксан, диметилформамид, бензол или толуол с щелочным металлом, гидридом или амидом щелочного металла (в частности с натрием или соединением натрия) при температуре между О и , затем добавляют ацилирующий агент.

Если для ацилирования применяют свободную кислоту формулы , то ее необходимо активировать конденсирующим агентом, например дициклогексикарбодиимидом, бис-алкиламидами сернистой кислоты (например SOfN(CH)Qp N,N -карбонилдиимидазолом).

Имеющиеся в полученных соединениях ацильные группы можно обратно отщепить известными способами, например водными или спиртовыми растворами щелочей (нгшример метанольным раствором кон), или минеральными кислотами, например соляной или серной кислотой, в виде спиртовых или водно-спиртовых растворов при температуре между 20 и 100°С.

Для восстановления одной или двух нитрогрупп применяют, в частности, каталитическое гидрирование. В качестве катализаторов используют никель Ренея, благородные металлы, такие как палладий и платина, а также их соединения, с носителем и без него, например сульфат бария, сульфат кальци и т.д. Гидрирование нитрогрупп рекомендуется проводить при температуре между 20 и 80°С и давле931334

НИИ при 5-50 атм в растворителе, например в спиртах, диоксане, тетрагидрофуране и т.д. Для выделения восстановленных соединений в некоторых случаях целесообразно вначале к гидрируемой смеси добавлять осушитель, например безводный сульфат натрия или сульфат магния.

Восстановление также можно проводить водородом в момент его получе- ния, например в системах цинк/ соляная кислота, олово / соляная кислота , или с солями сероводорода в водно-спиртовой смеси при 70-120с, или

1$ с активированньм алкжинием в водном эфире при ZO-AO C, или в системе хлорид олова (И)/ соляная кислота. Соединения получают в виде рацематов. Оптически активные антиподы

20 получают или в результате применения оптически активных исходных веществ, или в результате расщепления рацематов через соли оптически активных кислот, например L-(+)-винная киспо 5 та, 0-(-)-винная кислота, (+)-0,0 -дибензоил-О-винная кислота, (-)-0,0-дибензоил-1-винная кислота, (-)-0,0 -ди-п-толуол-L-виниая кислота, (+) -О, О -ди-п-толуоил-О-винная кислота, (+)-камфара-10-сульфокислота и другие.

Соединения общей формулы I по известным методам можно перевести в соли. В качестве анионов этих солей J, применяются известные, иcпoльзye ale в фармакологии, кислотные группы. Такими кислотами могут быть: HnSO, фосфорная кислота, галогенводородные кислоты, этилендиаминтетрауксусиая

Q кислота, сульфаминовая кислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, метансульфокислота, гвайазуленсульфокислота, малеиновая, фумаровая, янтарная , винная, молочная, аскорбиновая, гликолевая, салициловая, уксусная, пропионовая, глуконовая, бензойная, лимонная, ацетамнноуксусная, оксиэтансульфокислота.

. Соли соединений можно обратно

50 перевести в свободные основания обычными методами, например обработкой раствора в органическом растворителе, как например спирты (метанол), содой или раствором едкого натра.

55

Соединения I пригодны для получения фармацевтических составов. Фар ацевтические составы или медикаменты могут содержать одно или несколько соединений, а также их смеси с другими фармацевтически эффективными веществами. Для получения фармацевтических рецептур можно применять обычные фармацевтические носит ли и вспомогательные материалы. Лекарственные препараты могут применяться энтерально, парентерально, через рот, под язык. Вьшуск лекарств можно осуществлять в виде таблеток, капсул, пилюль, драже, св чек, мазей, желе кремов, пудры, жи костей, тонких порошков или аэрозолей. В виде жидкостей применяют мас ляные или водные растворы или суспензии, э vльcии, водные и масляные растворы или суспензии дпя инъекций Исходные соединения формулы III, где Z представляет собой группу -СН(2 -СН{ОН)-СНп-На , можно получать обычным способом, например взаимоде ствием зпихлор- или эпибромгидрина с соответствующим пиперазином, кото рый- содержит R( в положении 4, в растворе спирта, предпочтительно в метаноле, при добавке примерно 5% воды при 10°С. Время реакции при данных условиях составляет 1/2 ч, Затем смесь нагревают до 30-40 С и перемешивают в течение 5ч. Отношение пиперазина к гидрину составляет от 1:1 до 1:5, предпочти тельно от 1:1 до 1:2. Содержание воды может составлять от I до 10% предпочтительно от 2 до 6%, В полученные соединения можно вводить группу R ацилированием соедин.ением при ранее указанных условиях. Теми же способами можно ввести группу R в исходное соедине ние формулы II, где Y - группа (OH)-CH,-Hal . Остальные исходные соединения известны. Пример 1. (+)(3,4,5-Триметоксифенокси)-2-оксипропил -4 -(2-метоксифенил)-пиперазин. 12 г (0,05 моль) 3,4,5-триметоксифеноксиглицидилового эфира кипятят с 9,6 г (0,05 моль) 1-(2-метоксифенил)-пиперазина в 100 мл изопропанола с обратным холодильником

сНз-0

снэ-о-/3- о-снг-cmoH)-cH2-:N ir-ii

приведенные в таблице, используя 0,05 моль 3,4,5-триметоксифеноксйгли-/ Лцидилового эфира и 0,05 моль соединения формулы III. 38 в течение 5 ч. Затем большую часть растворителя отгоняют, остаток обрабатывают избытком НС1 в изопропаноле и выпадает дигидрохлорид l-f3- (З,4,,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил -4-(2-метоксифенил)-пиперазина. Получают 18,4 г (73% от теории) бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 196-197°С. 3,4,5-Триметоксифеноксиглицидиловый эфир получают следующим образом. А, В подходящем реакционном сосуде с устройством для отвода азеотропной воды нагревают до кипения 18,4 г (0,1 моль) 3,4,5-триметоксифенола с 37 г (0,4 моль) эпихлоргидрина и в течение 30 мин прикапывают 10 г (о,I моль) 40%-ного раствора едкого натрия, причем одновременно выделяется из азеотропа вода. По окончании прибавления раствора щелочи реакционную смесь кипятят еще 1 ч, затем разбавляют примерно 100 мл толуола и отфильтровывают от выпавшего NaCl. Фильтрат отгоняют сначала при нормальном давлении, а затем при пониженном. Получают 3,4,5-триметоксифеноксиглицидиловый эфир в виде бесцветного масла с т.кип. 175180°С/1,0 мм. Выход - 19,2 г, что соответствует 80% относительно триметоксифенола. Б, Смесь из 0,05 моль 3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропилброМИДа, 0,05 моль 1-(2-метоксифенил)-пиперазина и 0,06 моль триэтиламина в 100 мл толуола кипятят в течение 5 ч. Затем отфильтровывают выпавший триэтиламмонийбромид и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве изопропанола, обрабатывают раствором НС1 в изопропйноле и осаждают эфиром в виде дигидрохлорида (±)-1-ЕЗ-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил -4-(2-метоксифенил)-пиперазина. После кристаллизации из метанола получают 10,1 г чистого соединения (40% от теории), т.пл. - 195-197с. Аналогично примеру 1А получают соединения формулы

Пример 22. (±)(3,4,5-Триметоксифенокси)-2-(никотиноилокси -пропил;j-4-(2-метоксифенил)-пиперазин.

13,0 г (0,03 моль) (±)(3,4,5-триметоксифенокси)-2-okCHпропил1-4-(2-метоксифенил)-пиперазина вместе с 3,34 г триэтиламина (0,033 моль) растворяют в 80 мл безводного бензола и смешивают в течение 30 мин с раствором 4,67 г (0,033 моль) хлорангидрида никотиновой кислоты в 50 мл безводного бензола. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре и 1 ч при 70-80 С. После охлаждения смесь многократно встряхивают с водой, с раствором NaHCOj,, промывают водой и бензольную фазу сушат над сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток растворяют в диоксане. После обработки раствором НС1 в изопропаноле и эфиром получают 13 г продукта в виде тригидрохлорида (бесцветные кристаллы), т.пл. - 187-192°С (разлагается).

П р. и м е р 23. (±)-1-{3- 3,4,5-Триметоксифенокси -2- Г(3,4,5-триметокси)-бензоилокси -пропил -4-(2-метоксифенил)-пиперазин.

(+)(3,4,5-Триметоксифенокси) -2-оксипропилЗ-4- (2-метоксифенил ) -пиперазин получают аналогично примеру 22 с 3,4,5-триметоксибенз6илхлоридом в присутствии триэтиламина. Продукт реакции выделяют в виде дигидрохлорида с т.пл. 193-195 0 (разлагается) . Выход 38%.

Пример 24. .(±),4,5-Триметоксифенокси)-2-оксипропил2-4-(2-ацетамидофенил)-пиперазин.

4 г ( + )(3,4,5-Триметоксифенокси-2-оксипропилЗ-4-(2-аминофенш1)-пиперазина (моногидрохлорид) растворяют в 200 мл диоксана и смешивают с 10 мл триэтиламина. После этого п{жкалывают 0,9 мл ацетилхлорида при перемешивании при -5°С. После 2 ч реакции при комнатной температуре раствор фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Продукт выделяют сухой хроматографией на кезельгеле (элюент эфир-этилацетат 1:1) и перекристаллизовывают из смеси эфирацетон. Выход 50%, т.пл. 128-130°С.

В Качестве побочного, менее полярного, продукта получают (±)(3,4,5-триметоксифенокси)-29313310

-ацетоксипропил -4-(2-ацетамидофенил) -пиперазин .с т.пл. 54С, выход которого может увеличиться с увеличением количества ацетилхлорида. 5 Пример 25. (+)-1-СЗ-(3,4Д-Триметоксифенокси)-2-ацетоксипропил1-4-(2-ацетоксифенил)-пиперазин,

6 г (0,0143 моль)(+)(3,4,5| -триметоксифенокси)-2-оксипропил1-44

-(2-оксифенил)-пиперазина и 2,9 г . (0,0286 моль) триэтиламинй расттеоря ют в 80 мл абсолютного метиленхлорида и при прикапывают раствор 2,24 г (0,0286 моль) ацетилхлорида

в 20 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре и отфильтровывают, выпавший триэтиламиногидрохлорид. Затем растворитель отгоняW ют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси эфир/петролейный эфир. Выход 57%, т.пл. .

Пример 26. (+)(3,4,5И -Триметоксифенокси)-2-оксипропилЗ-4-(2-аминофенил)-пиперазин.

6 г (0,0124 моль) (±)(3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил1-4-(2-нитрофенил)-пиперазина М растворяют в 300 мл метанола и гидрируют при комнатной температуре в пpиcVтcтвии 0,5 г Pd-C (10%-ный). После отделения катализатора и удаления растворителя отгонкой в ваку|. уме продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход 94%, т.пл. моногидрохлорида 181-183с.

Пример расщепления рецематов. 40 (+)(3,4,5-Триметоксифенокси)-2-оксипропил1-4-(2-метоксифенил)-пиперазина (основание соединение 1а) и (-)(3,4,5-триметоксифенокси )-2-оксипропил -4-(2-метоксифенил)-пиперазина (основание «

4S соединение 1б).

4,32 г (0,005 моль) рацемического соединения, полученного по примеру 1, растворяют при нагревании в 80 мл бутилацетата и при 80®С при

SO интенсивном перемешивании прибавля;ют 4,04 г (0,005 моль) гидрата (-)-ди-п-толуол-1-винной кислоты, причем сразу выпадает левовращающаяся диастереомерная соль. Затем гревают до и держат 10 мин, охлаждают до 80 С и отфильтровывают осадок. Соль перекристаллизовывают из смеси ацетон-диметилформамид-бен1-(3,Д-Димeтилфeнил)-пипepaзин

1-.(2,6-Димeтилфeнил)-пипepaзин

1-(4-Ацетилфенил)-пиперазин

186-188

80

X/

228-230

71 137-138 58

Продолжение таблицы