Способ получения 2,4-дизамещенных морфолинов или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D265/30 

ходимость использовать магнийоргани ческнй реагент, что приводит к поха ро- и взрывоопасности процесса. Кро ме того, используемый в качестве ис ходного вещества иниЛовый эфир не является товарным продуктом и его, свою очередь, необходимо получать в несколько стадий, если исходить из доступного сырья. Наиболее близким по технической сущности и дбстигаемому эффекту является способ получения 2,4-дизамешенных морфолинов, охватываемых формулой (Г), где R имеет все указанные значения, а Rn - водород или хлор или метокеигруппа, или их солей, заключающийся в том, что эта ноламиноацетофенон формулы HO-CHf-Ct -N-CHf-CO R. где имеет указанные значения и Rjj имеет указанные для R значе ния, кроме атома брола, в виде свободного основания или его соли, подвергают циклизации при наг регвании в присутствии муравьиной ки лоты или соединения, разлагающегося при нагревании в реакционтлх услови с образованием муравьиной кислоты, такого как формамид или диметилформамид и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Процесс можно вести в среде раст ворителя или без него, с применение избытка муравьиной кислоты 2. Недостатком известного способа является то, что используемые исход ные этаноламиноаце-тофеноны формулы (Го) не являются широко доступными продуктами, а их можно получить двухстадийным синтезом путем брсмир вания соответствующего ацетофенона и затем взаимодействием образующего eL-бромацетофенона с соответствующим аминоэтаНОЛОМ по схеме KiNHCHiCHfO - Щ- Щ- N - CHj-CQ Кроме того промежуточно образующиеся А-бромацетофеноны являются лакриматорами, а используемый для бромирования бром является ядовитым, и вызывающим ожоги веществом. Цель изобретения - упрощение процесса, а также расширение ассортимента целевых продуктов. Эта цель достигается способом получения 2,4-дизамещенных морфолинов формулы (1) или их солей, который заключается в том, что ацилоиновый эфир формулы V CH -O-LH, ; где RI имеет указанные значения, подвергают взаимодействию c N-монозамещенным аминоэтанодом формулы R -NH-CHi -CHij-OH (1ГГ) где R имеет вышеуказанные значения, при нагревании в среде муравьиной кислоты и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Исходные ацилоиновые эфиры фор 1улы (II) можно получить в одну стадию из соответствующих ацетофенонов с тетрацетатом свинца с выходом 80%. Таким образом предлагаемый способ позволяет упростить процесс, использовать в качестве исходных продуктов более доступные продукты, получаемое в меньшее число стадий/и является универсальным для получения 2,4-дизамещенных морфолинов, которые ранее синтезировали различными методами, а не получали единым способом. ИсГходные продукты ацилоииовый эфир формулы (1Г) и этаноламин формулы (Itl), а также муравьиную кислоту используют в мольном соотношении 0,5:1:1 соответственно. Выход целевых продуктов составляет 41-81%, считая на исходное соединение формулы (II). Соединения формулы (Г) могут быть получены в виде оснований или солей. Все 2,4-дизамещенные морфолиныоснования представляют собой бесцвет.ные зкидкости с т.кип. 100-150С/215 мм рт.ст., которые трудно смешиваются с водой и легко с различными органическими растворителями, образуют с минеральными и органическими кислотами устойчивые соли, представляющие собой кристаллические вещества, растворимые в воде. ; Структура полученных соединений и их солей подтверждена элементный анализом и данными ИК и ЯМР-спектров, приведенными в таблице. Пример 1. Получение 2-(4-бромфенил)-4-метилморфолина. К 13,5 г (0,18 моль) 2-метиламин этанола, предварительно нейтрализованного 8,30 г (0,18 моль) 98%-ной муравьиной кислоты, прибавляют 23,1 (0,09 моль) 4-бром-оо-ацетоксиацетофенона. Смесь нагревают до полного прекращения выделения углекислого газа (180-19р°С, 20 ч), затем охлаж дают до комнатной температуры и выл вают в воду (300-400 мл), содержащую 27 мл 25%-ной соляной кислоты. Кислый раствор экстрагируют бензоло для удаления неосновных продуктов, а остаток подщелачивают раствором едкого натра до рН 11-12. Выделившееся основание экстрагируют эфиром эфирный экстракт сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют, а ос таток перегоняют в вакууме. Получают 11,3 г (49%) 2-(4-брс 1фенил)-4-метилморфолина, т.кип.136137 С/Б мм рт.ст. Гидрохлорид 2-(4-бромфенил)-4-метилморфолина, т.пл. 215,5-217С (эта НОЛ). Оксалат 2-(4-бромфенил)-4-метилморфолина, т.пл. 154-155°С (этанол) Найдено, .%: С 44,66; Н 4,78; N 3,80, Вг 23,45. (,ВгЫ05 . Вычислено,%: С 45,10; Н 4,66; N 4,05, Вг 23,08. ИК-спектр основания (в вазелиновом масле) , л) , см-: 825 (1,4-диэамещенное бензольное кольцо), 1115 (С-О-С), 1495 и 1600 (). ЯМР-Н спектр, СС24., внешний ста дарт ТМС, 80 Гц, 21«С, с/, м.д. : 7,25 (4Н) (ароматические протоны); 4,38 (1Н) (-0-СН-) ; 3,70 (2Н) м. (-0-CH(i-) ; 2,65 (2Н) т. (-N-CHrj-) , 2,22 (ЗН) с. (-N-CHj); 1,88 (2Н) М. (-N-СНц-). ЯМР-13 С спектр, cf, м.д. : С, С(, 64,77; Сз 58,02, €5 53,31. Спектр с неполным подавлением сп нового взаимодействия: . i. С,-Д; С, Cj и . В аналогичных условиях получают , остальные 2,4-дизамещенные морфолины общей формулы (I), приведенные в таблице. Формула изобретения Способ получения 2,4-дизаме1ценных морфолиНов формулы I где R - низший алкил или б Нзил; Rft - водород, хлор или бром, или метоксигруппа, ; или их солей, с применением муравьиной кислоты в качестве реакционной среды и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что, с. целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в среде муравьиной кислоты подвергают взаимодействию ацилоиновый эфир формулы 11 с-снго-с-сн, где Ri имеет указанные значения, с N-монозамещеннь аминоэтанолом формулы in R -«H-CH,1-CH где R имеет указанные значения, при нагревании. Источники инфо1 ации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент США № 3637680, кл. 260-247, опублик. 1972. 2.Патент Великобритании 862198, кл. 2(3)B4D, опублик. 1961 (прототип).