Способ получения производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D495/04 A61K31/4365 

37

соли или, если в соединении общей формулы i R4 означает водород, подвергают действию алкилирующего агента, или, если RI означает водород, подвергают хлорированию или бромированиго, или, если Rj означает -водород и RI алкильный радикал с 1-3 атомами углерода, подвергают хлорированию или бромированию

и полученные целевые продукты выделяют.

1 . .

I - у

Циклизащ1ю проводят с помощью таких

кислот, как фосфорная или полифосфорная, концентрированная серная или трифторуксусная кислота, в отсутствие растворители НИИ с добавление одного или нескольких инертных растворителей, таких как метйленхлорид, хлореформ, диоксан, этилендихлорид, бензол, толуол, ксилол или хлорированные бензолы, при температурах от комнатой до температуры кавщ KI 5 сно нн -снг-сн-он Кз кавщ и н при Кл Н ---;---3 S CH N-CHg-CH-OHR S

14

пения растворителя или

смеси растворителей.

Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей с кислотами, такими как галогенводородные, серная, фосфорная кислота, амйносульфокислота, муравьиная, уксусная, пропионовая, молочная, гликолевая, глюконовая, Малеиновая, янтарная, винная, бензойная, салициловая, лимонйая, аскорбиновая, п-толуолсульфоновая или оксиэтансульфоновая кислоты.

Исходные вещества общей формулы (tl)пoлyчают согласно -следующей схеме реакции или через образованные с 2-фенш1-2-гидроксиэгиламином шиффовы освания, или через 2-тие- Г нилметиламин, который подвергают взаимодействий или с бромацетофеноном или с окисью стирола. CH2-NHRjt Бг-СНг-С 2 1ТаВЩ .||

Пример 1. 2,6-Диметил-4-(и-бромфенил)- 2,3-с -тиенопиперидин.

Раствор 50 г (0,355 моль) 2-метил-5-(метиламинометил)-гаофена, 98,7 г и-бром-ш-бромацетофенона в 500 мл зтанола при комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч с эквивалентным количеством карбоната калия. К охлажденному до 5°С раствору порциймги доВавляют 1б,9 г борана натрия и перемешивают в течение 3 ч. Для удаления избыточного борана натрия civiecb выливают на лед, зкстрагируют Мётйлёнхлоридом и растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, злюёнт - метйленхлорид. Получают 96 г (79,4%) i-мeтил-N- 2-метилтиенил-(5)-метил -2-(п-бромфенил)-2-гидроксизтиламина, т. пл. 145-147°С.

30 г (0,088 моль) полученного зтиламина при 30С перемешивают в течение 10 мин с

450 г полифосфорной кислоты, кратковременно нагревают до 90° С и медленно охлаждают. Затем смесь разлагают водой, нейтрализуют аммиаком и экстрагирзтот этиловым эфиром уксусной кислоты. Этот раствор очищают активированным углем и фильтруют. Затем растворитель отгоняют и остаток растворяют в 800 мл изопропанОла; с помощью раствора гидрохлорида в эфире выделяют гидрохлорид указанного соединения, выход 20,5 г (65%), т. пл. 258-260°С (из изопропанола).

Пример 2. 2,6-Диметил-4- (и-бромфенил) {2,3-с1-тиенопиперйдйн.

Смешивают 3,45 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-метил-4-(п-бромфенил),3-с -тиенопиперидю1а, т. пл. 282-283°С, 50 мл простого эфира, 2,8 г (0,02 моль) карбоната калия и 1,5 г (0,01 моль) метилйодида и нагревают в тече57ние 2 ч на водяной бане. Неорганические соли отфильтровьгеают, растворитель отгоняют и из остатка с помощью раствора гидрохлорида в эфире, вьщеляют гидрохлорид, который пере кристаллизовывают из изопропанола. Выход 3,25 г (91%), т. пл. 258-260°С. Пример 3. 2-Хлор-4-(A(-гидpoкcифeннл)-{2,3-с)-тиенопиперидин. 14,6 г (0,1 моль) 2-хлор-5-тиофенальдеги- ; да, 18,9 г (0,1 моль) гвдрохлорида 1-(л -гидроксифенш1)-2-аминоэтанола и 14 г карбоната калия в 200 мл бензола с 0,2 мл трйфторуксу ной кислоты нагревают при кипении в течение 4 ч с одновременной отгонкой воды. К охлажденной до 5° С реакционной смеси медленно прибавляют 4,2 г борана натрия, растворенного в 100 МП метанола. Реакционную массу еще перемешивают в течение 30 мин при . Растворитель отгоняют в вакууме, остаHTJK для разложения избыточного борана Натрия подкисляют соляной кислотой, затем ней1рализуют аммиаком, экстрагируют меттшенхло ридом и растворитель отгоняют. Полученные 29,6 г масла растворяют в 150 мл метиленхло {вща и каплями прибавляют при 0°С 120 мл концентрированной серной кислоты. Смесь пе| мешивают в течение 30 мин при 0°С, затем выливают на лед, нейтрализуют аммиаком, экстрагируют этилацетатом и растворитель отгоаяют. Выход 8,4 г (32%), т. пл. 188-189е |нз этилацетата).| Пример 4. 2,6-Диметш1«3 бром-4- (я-бром нил),3-с -тиенопипервдин. 3 г (0,008 моль) гидрохлорида 2,6 диметил-4-(л-бромфенил) - {2,3-с -тиенопнперидина и 6 8 г бромида алюминия растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты. К охлажденному до 15° С раствору по каплям медленно прибавляют 1,4 г брома и при комнатной температуре в течение нескольких jiacoB перемешивают до окончания реакции. Затем смесь разлагают ледяной водой и нейтрализуют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюснт метиленхлорид/метанол (95:5). После добавления раствора гидрохлорида в эфире получают 2,25 г (61%) гидрохлорвда указанного соединения, т. пл. 261-262° С. . Прим ер 5. 2-Хлор-4-фенил-6-метш1- 2,3 с -тиенопиперидин. И г (0,068 моль) 2-хлор-5-(метиламинометил)тиофена в 50 мл метанола с 8,2 г (0,068 моль) окиси стирола в течение 2 ч нагревают до кипения с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюент - метиленхлорид. Получают 12,1 г масла, которое нагревают в 100 мл диоксана с 6,5 г морокиси фосфораи затем с5,9 г пяти- . окиси фосфора. Избьггочную хлорокясь фосфора и растворитель удаляют в вакууме, остаток разлагают водой, нейтрализуют, экстрагируют метиленхлоридом и очищают с помощью хроматографии. Путем обработки остатка раствором гидрохлорида в эфире получают 17,9 г (83%) гидрохлорида указанного сое динения, т. пл. 223-225С (из этанола). Аналогично могут быть получены соединения общей формулы 1, приведенныев таблице.

Продолжение таблицы