Способ получения дезинфицирующего средства Советский патент 1982 года по МПК A61K7/40 

(St) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗИНФИЦИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА

.1

Изобретение относится к санитарии и касается дезинфицирующих с.редств.

Известны в качестве дезинфицирующих средств иодоформкомплексы иода с водЬрастворимыми органическими носителями, такими как поливинилпирролидон D 1.

Однако возникает много трудностей связанных с приготовлением и с использованием этих иодофоров.)о

Новый тип иодофоров стабилен, удобен в приготовлении, иодофоры не обладают запахом и могут быть регенерированы после употребления, свойства новых иодофоров зависят не толь- ,5 ко от свойств носителя, а также от содержания йода в йодофоре. Способность носителя обратимо комплексоваться с йодом и способность соответствующего йодофора выделять йод, в ос- 20 новном, определяется спецификой носителя, его набухаемостью, типом и степенью содержания возможных заместителей, концентрацией йода при реакции комплексообразования и размерами частиц. Большинство типов носителя способно связывать до 5 или 10% йода, что является достаточным количеством для различных дезинфекционных целей.

Новые иодофоры содержат йод, который образует обратимый комплекс с носителем, нерастворимым в воде. Поэтому возможно регенерировать носитель комплексованием его со свежим йодом после того, как первоначально закомплексованный йод израсходуется. Регенерацию можно проводить аналогично приготовлению йодофора, т. е. обработкой истощенного йодофора раствором йода.

Согласно способу профильный орга-, нический носитель, который образует трехмерную решетку, соединенную посредством ковалентных связей, и который является нерастворимым в воде, но способным к набуханию в воде с образованием геля, обрабатывают йодом с образованием йодного комплекса. 39 Реакцию комплексообразования меж-: ду носителем и йодом проводят в прис.утствии жидкой реакционной среды, способствующей набуханию носителя. Предпочтительной реакционной средой является вода или водная смесь, -содержащая такие органические раствори тели, как диметилсульфоксид, формами гликоль, низшие спирты, ацетон и т.д Реакционная среда содержит большее количество агента набухания, чем это необходимо для полного набухания носителя. Реакция комплексообразования легко осуществляется при комнатной температуре (), однако реакцию можно ускорить в результате легкого нагревания (до . 11осителями, используемыми для получения йодофоров, могут быть ранее известные вещества или полученные по аналогии с получением известных гель-образующих продуктов. Носитель получают в результате полимеризационного сшивания полигидроксильного органического вещества с помощью бифункционального органического сшивающего агента, относящегося к типу I-R-Z, где I и Z представляют эпоксигруппы или атомы галогена, а R представляет собой органический остаток. В такой реакции полимеризаций каждый из функциональных групп 1 и Z реагирует с оксигруппой молекул полигидроксильного органического материала, с образованием простых эфирных связей. . Предпочтительными сшивающими агентами являются бифункциональные произ водные глицерина, такие как эпихлоргидрин , дихлоргидрин, эпибромгидрин, дибромогидрин, а также и другие бифункциональные агенты, способные к образованию простых, эфирных, наприме 1 ,2-3 , |-диэпоксибутан , диэпоксипропиловый эфир, диэпоксипропиловые эфиры этиленгликоля , пропиленгликоля, полиэтиленгликоля . Реакцию полимеризуют, проводят в подходящем растворителе, который способен растворять один или более реагентов . Реакцию предпочтительно проводить при повышенных температурах, причем подходящий интервал температур состав ляет от примерно 50 до примерно ЭО-С Реакцию можно, например, проводить ка блочную или эмульсионную полимериза цию в инертном растворителе, таком как толуол. Продукт реакции очищают по известным методикам. Набухаемость носителя и йодофора, приготовленного из него, можно контролировать изменением условий реакции и выбором исходных материалов. Набухаемость, которая является ме.рой способности носителя и соответственно йодофора захватывать вызывающий набухание агент, такой как воду, в данном описании определяется как объем геля (а мл), полученный при полном набухании 1 г сухого геля в соответствующем агенте набухания. Когда все другие условия выдерживаются постоянными, то Набухаемость носителя пропорциональна количеству растворителя и обратно пропорциональна количеству. б,ифункционального органического сшивающего агента (т. е. степени сшивки) и молекуля|эному весу полигидроксильного исходного материала . Набухаемость в воде может быть снижена замещением гидроксильных групп носителя на неио.нные группы, такие как оксиэтильные и оксипропильные группы. Набухаемость в органических растворителях, таких как этиловый спирт, в то же самое время у величквается. Набухаемость в воде йодофоров в соответствии с изобретением, соответственно и носителей использованных для их приготовления, может меняться существенно, например от примерно 2 до примерно 100 мл/г. Свойства новых йодофоров, в соотвествии с изобретением, не только зависят от свойств носителя, использованного для их приготовления, но также от содержания йода в йодофоре. Способность носителя обратимо комплексоваться с йодом и соответственно способность соответствующего йодофора выделять йод, в основном, определяется спецификой носителя, его набухаемостью, типом и степенью содержания возможных заместителей, концент- рацией йода при реакции комплексообразования и размерами частиц. Низкая Набухаемость носителя, т. е. большое число введенных эфирных связей, понижает комплексообразующую способность йода, Поскольку молекулярные цепи в этом случге в более высокой степени фиксированы. Когда применяют один и тот же носитель, то степень закомплексованности для йода может быть понижена посредством снижения набухаемости носителя и увеличения размера частиц и наоборот. Большинство типов носителей способно связывать до П1эи мерно 5 или 0% йода в расчете на вес йодофора в сухом виде, что является достаточным для большинства дезинфекционных целей. При использовании в качестве носителя соответствующего вещества, имеющего высокую необходимость и обеспечивающую высокую концентрацию йода в реакции комплексообразования, является, однако, возможным приготовить йодофоры, имеющие существенно более высокое содержание йода, например до примерно 2Q%. Хотя является возможным добавлять йод в твердом виде или в газообразном виде для проведения реакции комплексообразования между носителем, и йодом, предпочтительным является рас ворение йода в соответствующем растворителе, преимущественно этиловом спирте или смеси этилового спирта с водой. Может быть использован любой растворитель, способный растворять йод (частично или полностью) и инерт ный к носителю. После завершения реакции комплексообразования образовавшийся гель йодофора выделяют из реакционной сре ды, например, путем фильтрации в вакууме. Гель йодофора, вероятно, можн также промывать (или сушить обычным способом и, вероятно, также измельчать механическим путем и провеивать до требуемых размеров частиц. При от казе от стадии промывки или только при осторожной промывке сырого геля, йодофор будет, в дополнение к компле сносвязанному йоду, содержать также йод, который только адсорбирован на носителе или поглощен им и который легко может выделяться. Такие йодофо ры, которые также включают в свою сферу данное изобретение, преимущественно употребляются, когда требует ся высокая начальная концентрацияйода . Интересной характеристикой новых йодофоров, в соответствии с изобрете нием, является то, что они содержат ЙОД , который образует обратимый комплекс с носителем, нерастворимым в воде. Поэтому возможно регенерироват носитель комплексованием его со свежим йодом после того, как первоначально закомплексованный йод израсходуется. Регенерацию можнопроводит аналогично приготовлению йодофора, т. е. обработкой истощенного йодофора раствором йода. 9 6 Как видно из предыдущего описания, а также из нижеприведенных специфических примеров, физические и химические свойства йодофоров могут существенно изменяться в пределах сферы действия изобретения и как следствие этого возможно приспосабливать свойства йодофора к потребностям и жела-i ниям частного случая. Новые йодофоры можно также применять либо в форме сухих твердых частиц (шариков), либо в форме геля с изменяющейся вязкостью, приготовленного набуханием сухого йодофора в соответствующем агенте набухания. Новые йодофоры могут быть использованы в качестве дезинфицирующих свойств для самых разнообразных целей, косметических и медицинских, а также технических. Йодофоры в порошкообразной форме можно, например, применять для дезинфекции опылением больших поверхностей, таких как локальные и труднодоступные поверхности вообще. В силу гидрофильных свойств йодофоры способны абсорбировать воду и влагу. Вследствие этого порошкообразный йодофор приклеивается к обработанной поверхности и может сохранять свою регмицидную активность в тетечение длительного периода времени, благодаря постепенному выделению йо- да. Набухшие в воде йодофоры могут, например, быть использованы, в де зинфекции зараженной микробами воды, например в плавательных бассейнах, системах башенных охладителей, и т. п., для дезинфекции оборудования для производства, транспортировки и хранения таких товарных пищевых продуктов, как молоко, вино и пиво. Для таких технических применений объекты дезинфекции могут быть обработаны жидкостью, такой как вода, содержащая эффективное количество йодофора. После обработки носитель с возможным остаточным йодом может быть выделен пропусканием обрабатывающей жидкости через фильтр, на котором нерастворимый в воде носитель накапливается и может быть регенерирован. В альтернативном исполнении обрабатывающую жидкость пропускают через фильтр, образованный гелем йодофора, который непрерывно выделяет гермецидный йод в обрабатывающую жидкость. При использовании в качестве фильтров йодофоры, предпочтительно, имеют относительно большой размер частиц. например размер сухой частицы до примерно 1 мм и при возможности даже больше для того, чтобы снизить сопротивление потока через фильтр, йодофоры могут быть также использованы для тех же самых целей, что и носитель, использованный как исходный ма териал, т. е. для осуществления ионного обмена или гельпроникающей хроматографии, причем обрабатываемый материал в то же самое время дезинфицируется. Йодофоры, в соответствии с изобре тением, могут также иметь преимущест во при использовании в качестве анти микробиальных компонентов в химикотехнических, косметических и фармацевтических составах, таких как детс кие присыпки, присыпки для ног, дезодоранты для тела, различные типы очистительных композиций, кремы для кожи и т. п. При этом Йодофоры используют в виде порошка или в форме геля, в зависимости от типа композиЙодофоры, в соответствии с изобретением, могут также с превосходными результатами применяться для дезинфекции кожи и ран и для предотвра щения так называемых госпитальных инфекций. Поскольку Йодофоры, в соот ветствии с изобретением, явл Йются гидрофильными и поглощающими жидкост они особенно пригодны для дезинфекции труднодоступных зараженных поверхностей, таких как отверстия ран и свищи, и например, для дезинфекции влагалища. При использовании в косметических и медицинских целях Йодофоры, предпочтительно, имеют относительно малый размер частиц, от 0,01 до 0,50 мм. Поскольку оптимальный антимикробный эффект йода достигается при слег ка кислотных значениях рН, во многих случаях выгодно применять Йодофоры, замещенные на кислотные группы. Подходящими заместителями для косметических или медицинских составов служат, например, карбоксиметильные группы, которые делают йодофор слегка кислотным. Для чисто технических составов в определенных случаях преимущество может иметь применение йодофоров, которые являются сильными катионообменниками, замещенными на такие группы, как сульфоэтильные. Слабокислотные Йодофоры особенно упо требительны для обработки кожи, ран и других поверхностей щелочного характера. Конечно возможно также применять Йодофоры в комбинации с подходящим кислотным компонентом. Содержание йода и скорость выделения йода приспосабливают, конечно, к желаниям и требованиям каждого случая. В качестве общего правила относительно низкое содержание йода (например, от 100 ч./млн до 0,5) обычно являются достаточным, например, для дезинфекции кожи и раны, тогда как более высокие содержания йода, которые выделяются постоянно, как только это возможно, в течение длительного периода времени, являются предпочтительными для многих технических составов. .Новые Йодофоры могут быть использованы практически в любой ситуации, когда требуется эффективное гермицидное действие. Таким образом, для специалиста в этой области ясна возможность многих других применений, отличных от специально названных выше. Изобретение пояснено ниже на еле-/ дующих отдельных примерах, которые только иллюстрируют, но не ограничивают сферу действия изобретения. Раствором стабилизатора, о котором говорится в примерах, является толуольный раствор смеси моно- и диэфи.ров ортофосфорной кислоты(САС РЕ 510, предлагаемый САГ Corporation, США). Раствор содержит 1 i| г эфиров ортофосфорной кислоты на 1 кг толуола. Содержание йода (общее) определяется стандартным методом Шёмигера. Выделение йода определяется методом экстракции, при котором воду добавляют к определенному количеству сухого йодофора до образования 100 мл смеси, которые встряхивают в течение 2ч. После охлаждения определяют содержание йода во всплывающей жидкости, и рассчитывают количество выделившегося йода (выраженное в вес.% от общего содержания йода). В некоторых случаях данную процедуру повторяют, добавляя свежую воду (до 100 мл) для осаждения геля после каждой экстракции. В каждом примере указано количество использованного сухого йодофора, количество экстракций и процентное количество йода, выделившегося в каждой экстракции. Способ осуществляют следующим образом. Пример 1, 500 г технического декстрина растворяют в 500 мл 9 . Э 3,10 м гидроокиси натрия, содержащих 5 г борогидрида натрия, 700 мл раствора стабилизатора помещают в трехгорлую 2-литровую круглодонную колбу. Устанавливают скорость перемешивания 200 об/мин и медленно доба ляют раствор декстрина. Через 30 мин добавляют 100 мл эпихлоргидрина и реакцию продолжают в течение 5 ч при 70°С. Продукт реакции очищают следующим Образом. 8 л воды добавляют к продукту реакции при перемешивании. После осаждения нерастворимого в воде гельпродукта всплывающую жидкость ( которая содержала малое количество неосажденного продуктаj удаляют декантацией. Снова добавляют 8 л воды при перемешивании и смесь нейтрализуют 2 м НС до значения рН 6,5. Продукт подвергают осаждению; а всплывшую жидкость удаляют декантацией. Процедуру промывки повторяют три раза с одним и тем же количеством воды. Пос ле 1-й стадии промывки продукт отфильтровывают. Добавляют 1 л ацетона к сухому гелю в виде капель, который затем обрабатывают раствором k г йод в 50 мл этилового спирта (). Реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре 23°С). Гель йодофора, полученный при этом, отфильтровывают и затем сушат 15 ч при комнатной темпера туре в течение t8 ч при 40°С. Выход k8S г. Анализ: 0,33% йода и 4,9% вла ги; набухаемость: 6,6 мл/г. Пример 2. Процедуру примера 1 повторяют с использованием 400 г декстрина, kOO мл 3,10 гидроокиси натрия, 5 г борогидрида натрия, 700 мл раствора стабилизатора, 80 мл эпихлоргидрина и 25 г йода в 200 мл этилового спирта. Выход: 352 г. Анализ: 1,22% йода и 5,52% влаги; набухаемость: 6,0 мл/ Испытание на экстракцию: 3,01 г; 1-я экстракция 31% 2-я экстракция 12,3% 3-я экстракция k,}% Распределение по размерам частиц, Выше 500 It 300-500 tl 100-300 33 Менее 100 12 Пример 3. Процедуру примера 1 повторяют с применением 400 г крахмала (средний молекулярный вес 110. 44.000), 500 мл 2,4 гидроокиси натрия, 3 г борогидрида натрия, ВОО мл раствора стабилизатора, 80 мл эпихлоргидрина и 5 г йода в 50 мл этилового спирта. Выход: 393 г. Анализ: 0,46% йода и 6,6% влаги; набухаемость: 5,0 мл/г; испытание на экстракцию: 4,00 г (4 экстракция) 53%. Пример 4. Процедуру примера 1 повторяют с применением 400 г натриевого производного карбоксиметилкрахмала (имеющего степень замещения 0,25 карбоксиметильной группы на глюкозное звено), 500 мл 2,12 гидроокиси натрия, 1000 мл раствора стабилизатора. Во мл эпихлоргидрина и 10 г йода, растворенного в 100 мл этилового спирта. Выход: 401 г. Анализ: 0,55% йода и 3,72% влаги; набухаемость: 5,6 мл/г; ионообменная емкость: 1,26 мг-экв/г испытание на экстракцию: 4,01 г (1 экстракция) 41%. Перед реакцией с йодом носитель превращают в кислотную форму обработки нее. Пример 5- Процедуру примера 4 повторяют с применением 400 г карбоксиметилкрахмала, 500 мл 4,65 гидроокиси натрия, 1000 мл раствора стабилизатора, 225 г 1 ,3-Дибромогидрина и 2,5 г йода и 25 мл этилового спирта. .Выход: 408 г. Анализ;0,31% йода и 9,19% влаги; набухаемость: 5,6мл/г; ионообменная емкость; 1,23мг-экв/г; испытание на экстракцию: 4,01. г (1 экстракция) 71%. Перед реакцией с йодом носитель превращали в кислотную форму обработкой НСР. Пример 6. Процедуру примера 1 повторяют, применяя 100 г сорбита, сорбит в форме мелочи ДАВ7, ВО г раствора гидроокиси натрия (500 вес.%), 150 мл раствора стабилизатора, 75 мл эпихлорогидрина и 5 г йода в 50 мл этанола. Выход: 33 г. Анализ: 0,46% йода и 5,32% влаги; набухаемость: 11,4 мл/г; испытание на экстракцию: 2,01 г (1 экстракция) 28%. Пример 7. Процедуоу примера 1 повторяют, применяя 100 г сахарозы, 24 мл 8,1 н гидроокиси натрия, 200 мл раствора стабилизатора, 75 мл эпихлоргидрина и 4 г йода в 50 мл этилового спирта. Выход: 75 г. Анализ: 0,63% йода и 9,20% влаги; иабухаеМость: 8,0 мл/г испытание на экстракцию: 3,0 г (1 экстракция) k6%. Пример 8. Процедуру примера 1 повторяли, применяя k,6 г поливинилового спирта со средним молекуляр ным весом 7200 (PoSivioZ W 20/20, фирмы Wacker Chemie, ФРГ), 270 мл 0,5 и гидроокиси натрия, 300 мл раст вора стабилизатора, 12,5 г 1,2; 3, -диэпоксибутана и 5 г йода в 50 мл этилового спирта, Выход: 22 г. Анализ: 0,25% йода и 3,90 влаги; набухаемость: 10,6 мл/г; испытание на экстракцию: 2,37 г (1 экстракция) 1б. Пример 9- 750 г технического геля декстрана (Sephadex G-25, Pharmacia Tine Chemicals Uppsala, Швеция), имеющего размеры частиц 100 300 и набухаемость 2,47 г/г, подвергались набуханию в 5750 мл воды при перемешивании. Раствор 62, йода в 500 мл этилового спирта добавляют к набухшему гелю. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при . Полученный гель йодофора отфильтровывают и промывают- бОО мл воды, а затем , при комнатной температуре в течение 15 ч и затем в течение Ц8 ч при АО°С. Выход: 755 г.Анализ 2,39 йода и 10,03 влаги; набухаемость 5,0 мл/г; испытание на экстракцию: 5,01 г (1 экстракция) 15,31. Пример 10. Процедуру примера 9 повторяют, применяя 225 г С-25, 1075 мл воды; 600 мл ацетона и 5 г йода в 50 мл этилового спирта. Выход: 222 г. Анализ: 0,20% йода и ,(4% влаги; набухаемость: 5,2 мл/ Пример 11. 100 г технического геля декстрана (Sephadex G-15.0 Phaniiacia Tine (hemicals JnncaJa, Швеция) , имеющего размеры частиц lO120 и набухаемость 15 г/г, подвергают набуханию в 1500 мл воды и 500 мл ацетона. Раствор 8,35 г йода в 100 мл этилового спирта добавляют к набухшему гелю. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают и затем сушат при комнатной температ ре в течение 15 ч и затем при АОС в течение А8 ч. Выход: 102 г . Анализ: 0,53% йода и 8,88о влаги; набухаемость: мл/г испытание на экстракцию: 1,01 г (1 экстракция) . 9 112 Пример 12. 100 г технического геля декстрана, замещенного на диэтиламиноэтильные группы (ДЕАЕ-Sephadex А-25 Pharmacia Tine Chemicals Jnncala, Швеция), имеющего размер частиц 0-120/ч,и анионообменную емкость 3,5 мг-экв/г, подвергают набуханию в 600 мл воды и 200 мл ацетона, 7 г йода в 100 мл этилового спирта добавляют к набухшему гелю при перемешивании. Перемешивание продолжают в течение 60 мин при 35С. Гель 11одофора, полученный при этом, отфильтровывают и сушат при комнатной температуре в течение 12 ч и затем при ЦО Св течение 48 ч. Выход: 105 г. Ан.ализ: 6,12% йода и 10,90% влаги; ионообменная емкость 3,1 мэкв/г; набухаемость: 6,6 мл/г; испытание на экстракцию: 2,00 г йодофора . выделение 1,9% 1-я экстракция: йода выделение 2,0 2-я экстракция: йода выделение 2,0% 3-я экстракция: йода А-я экстракция: выделение 1,4% йода выделение 1,41 5-я экстракция: йода 6-я экстракция: выделение 1 ,5% йода выделение 1,4% 7-я экстракция: йода. 3. 100 г техничесПримеркого карбоксиметилзамещенного геля декстрана (CM-Sephadex G-25, Pharmacia Tine Chemicals Jnncala, Швеция), имеющего размеры частиц 40-120/ и ионообменную емкость 4,6 мг-экв/г подвергают набуханию в 600 мл воды и 200 мл ацетона. Раствор 10 г йода в 100 мл этилового спирта добавляют к набухшему гелю при перемешивании. Перемешивание продолжают в течение 60 мин при комнатной температуре в течение 16 ч и затем при - в течение 4В чВыход: ЗВ г. Анализ: 0,25 г йода и 9,58% влаги: катионообменная 4,1 мэкв/г; набухаемость: 7,5 мл/г; испытание на экстракцию: 3,01 г (1 экстракция) 5б%. Пример 14. Дезинфицирующий . крем для кожи и ран приготавливают смешанием следующих компонентов, г: 3 г йодофора, в соответствии с примером 2, набухшего в 28 г воды (размер сухой частицы менее 100)31 Парафин10 Ланолин ,10 Вазелин2k Силиконовое масло 2 Спирты ланолина1 Цетиловый спирт1 Окись цинка2k Вязкуюсуспензию, пригодную дл дезинфекции отверстий ран и свище приготовляют следующим образом. 5 г йодофора, приготовленного соответствии с примером 2 (отсеянног до размеров частиц менее 100/), подвергают набуханию в 25 мл физиологического раствора хлористого натрия. Полученную суспензию вводят, преимущественно подкожным впрыскиванием. Пример 15- Йодофор, приготовленный в cooтвeтctвии с примером 10 (размер части 100-300, применяю (клинически) для дезинфекции открытых ран. Порошок йодофора вносят в раны посредством разбрызгивания солевого раствора. Заживление ран улуч шено без каких-либо наблюдаемых нежелательных побочных эффектов. 1 Формула изобретения Способ получения дезинфицирующего средства на основе йода путем комплексования его с водонерастворимыми органическими носителями, о т л ичающийся тем, что, с целью повышения стабильности и реакционной способности, в качестве водоиерастворимого органического носителя используют вещество, полученное сшцванием полигидроксильного органического соединения, выбранного из группы крахмала, декстрана, целлюлозы, поливинилового спирта, сахарозы и сорбита бифункциональным органическим сшивающим агентом типа J-R-Z, где J и Z - эпоксигруппы или атомы галогена; Р - органический остаток, у которого не достает диссоциирующих, групп, и подвергают указанный носитель реакции комплексования с йодом в присутствии воды при температуре 23-kQ°C. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Франции № 2128082, кл. А 61 L 13/00, опублик. 1972.