2,6-ДИМЕТИЛ-3,5-БИС-( 1′ -АДАМАНТИЛОКСИКАРБОНИЛ)-ПИРИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ РАДИОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D213/79 A61K31/44 

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)- пиридину, обладающему радиозащитной активностью.

Известно, что радиозащитным действием обладают некоторые витамины, диамитовая грязь, новокаин, ангиотрофин, линол, кератопластический крем, гидрокортизон, а также мексамин.

Однако такие препараты недостаточно эффективны.

Известно также, что радиозащитным эффектом обладает диметилсульфоксид (ДМСО). Однако его применение ограничивается нестабильностью и возможным усилением лучевой реакции, из-за чего он не рекомендован к применению в остром периоде радиодерматитов. Недостатком ДМСО также является его высокая местная токсичность, способность транспортировать другие лекарственные средства.

Наиболее близкий химический аналог предложенного соединения 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонилпиридин радиозащитными свойствами не обладает.

Цель изобретения расширение арсенала средств воздействия на живой организм и выявление в ряду незамещенных пиридина вещества с лучшей радиозащитной активностью.

Поставленная цель достигается новым 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикар-бонил)-пиридином формулы
обладающим радиозащитной активностью.

Указанный эфир получают окислением 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикар- бонил)-1,4-дигидропиридина хлоранилом, нитритом натрия или другим окислителем в органическом растворителе: этаноле, диоксане, метаноле, ацетоне, уксусной кислоте).

Исходный 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин является доступным соединением, получаемым из адамантилового эфира ацетоуксусной кислоты.

П р и м е р 1. Смесь 4,0 г (0,0086 моль) 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикар- бонил)-1,4-дигидропиридина и 2,1 г (0,0086 моль) хлоранила в 40 мл бензола кипятят в течение 2 мин. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают выпавший оса- док тетрахлоргидрохинона. Фильтрат промывают три раза 10 мл 5%-ного раствора гидроокиси натрия, водой до нейтральной реакции и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 2,8 г (69%) 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)-пиридина, т. пл. 169,0-170,5^оС (из этанола).

Найдено, C 75,2; H 8,1.

Вычислено, C 75,1; Н 8,0.

Спектр ПМР в CCl₄ δ: 1,70 [c. 12H, δ -Н адамантана] 2,21 (с. 18Н, β -Н и γ -Н адамантана); 2,67 (с.6H 2,6-СН₃); 8,39 м.д. (с. 1Н, 4-Н).

ИК-спектр в дихлорэтане ν _С=0 1718 см^-1.

П р и м е р 2. К суспензии 2,0 г (0,0043 моль) 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)-1,4-дигидропиридина в 10 мл уксусной кислоты при слабом нагревании постепенно добавляют 0,6 г (0,0087 моль) нитрита натрия. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют аммиаком. 2,6-Диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)-пиридин выделяют экстракцией бензолом. Выход 1,5 г (75%).

Определение радиозащитной активности 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)-пиридина производилось на беспородных белых крысах в возрасте 4 месяцев весом 160-180 г в условиях местного облучения на рентгеновском излучателе "РЕИС-Д" при силе тока 60 мкрА и напряжении аноде 26 кВ. Доза облучения 3000 р. Облучению подвергались участки кожи подошв крыс размером 25 мм² на каждой лапе. Результаты приведены в табл. 1 и 2.

Соединение I в виде 5%-ной вазелиновой эмульсии наносилось на кожу подошв задних конечностей крыс за 30 мин до облучения. Для сравнительной оценки использовали известный радиопротектор мексамин, а также чистую мазевую основу.

Оценка степени радиозащитного действия проводилась на основании визуальных наблюдений за клиническим течением радиационного дерматита. Показания снимались ежедневно в течение месяца до полного клинического заживления радиационных поражений и оценивались по условной шкале. Затем однозначные показатели суммировались по каждому животному, статистически обрабатывались и оценивались с помощью критерия Стъюдента. Таким образом, тяжесть радиодерматита оценивалась по следующим тестам: длительность латентного периода, длительность периодов легкой и тяжелой эритемы, длительность периодов сухой и влажной десквамации.

Исследования показали, что 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)- пиридин обладает высокой радиозащитной эффективностью при местном накожном применении, ослабляя и предотвращая клиническое проявление радиационного дерматита, развитие эритемы, влажной десквамации и превосходит в этом отношении мексамин.

Так, при облучении в дозе 3000 р соединение 1 в виде 5%-ной суспензии в вазелине уменьшает длительность сильной эритемы на 60% а влажной десквамации на 55%
Цитоморфологические исследования кожи в световом микроскопе показали, что применение препарата способствует повышению регенераторной способности эпидермиса.

2,6-Диметил-3,5-бис-(1′-адамантилоксикарбонил)-пиридин формулы

обладающий радиозащитной активностью.